Ziekte van Huntington

De ziekte van Huntington is een autosomaal dominante neurodegeneratieve aandoening die wordt gekenmerkt door progressieve cognitieve achteruitgang, onwillekeurige bewegingen en verminderde motorische coördinatie vanaf de middelbare leeftijd. De diagnose wordt bevestigd door genetisch onderzoek. De behandeling is voornamelijk symptomatisch. Genetisch onderzoek kan worden aanbevolen voor bloedverwanten. George Huntington beschreef de aandoening voor het eerst in 1872, na bestudering van een familiegeval onder inwoners van Long Island.

De prevalentie van de ziekte van Huntington is ongeveer 10 gevallen per 100.000 inwoners, en gezien de late aanvang ervan, hebben ongeveer 30 mensen op de 100.000 een risico van 50% om de ziekte in hun leven te ontwikkelen. Hoewel de ziekte zich het vaakst manifesteert tussen de leeftijd van 35 en 40 jaar, is de leeftijdsspreiding van aanvang vrij breed, met het vroegst begin op 3-jarige leeftijd en het uiterlijk op 90-jarige leeftijd. Hoewel oorspronkelijk werd gedacht dat de ziekte 100% penetrantie had, wordt nu aangenomen dat dit niet altijd het geval is. Bij personen die het gen voor de ziekte van hun vader erven, manifesteert de ziekte zich gemiddeld 3 jaar eerder dan bij degenen die het pathologische gen van hun moeder erven. Bij ongeveer 80% van de patiënten die het pathologische gen van hun vader erven, manifesteert de ziekte zich vóór de leeftijd van 20. Het fenomeen van eerdere manifestatie van een genetisch defect bij nakomelingen wordt anticipatie genoemd.

[ 1 ]

Wat veroorzaakt de ziekte van Huntington?

De ziekte van Huntington kent geen geslachtsvoorkeur. Er is sprake van atrofie van de nucleus caudatus, waarbij kleine neuronen degenereren en de niveaus van neurotransmitters - gamma-aminoboterzuur (GABA) en substantie P - dalen.

Een mutant gen met een verhoogd aantal ("expansie") CAG-sequenties (cysteïne-alanine-glycine) in het DNA, die coderen voor het aminozuur glutamine, is verantwoordelijk voor de ontwikkeling van de ziekte van Huntington. Het product van dit gen, het grote eiwit huntingtine, bevat een overmatige hoeveelheid polyglutamineresiduen, wat via een onbekend mechanisme tot de ziekte leidt. Hoe meer CAG-herhalingen, hoe eerder de ziekte zich manifesteert en hoe ernstiger het beloop. Van generatie op generatie kan het aantal herhalingen toenemen, wat na verloop van tijd leidt tot een verergering van het familiefenotype.

Ondanks aanzienlijke belangstelling voor de genetische en biochemische veranderingen bij de ziekte van Parkinson, bleef de zoektocht naar een gen voor de ziekte tot eind jaren zeventig zonder succes. Nancy Wexler en Allan Tobin organiseerden toen een workshop, gesponsord door de Hereditary Disease Foundation, om een strategie te bespreken voor het vinden van een gen voor de ziekte van Huntington. David Housman, David Botstein en Ray White, die de bijeenkomst bijwoonden, suggereerden dat recent ontwikkelde recombinant-DNA-technieken zouden kunnen helpen dit doel te bereiken. Een belangrijke taak in het project was het vinden van een grote familie met vele generaties van de ziekte van Huntington om DNA-monsters te verkrijgen. In 1979 werd een gezamenlijk project van wetenschappers uit Venezuela en de Verenigde Staten gelanceerd om een grote familie met de ziekte van Huntington te onderzoeken die aan de oevers van het Maracheibo-meer (Venezuela) woonde. In 1983 werd het gen voor de ziekte van Huntington gelokaliseerd aan het uiteinde van de korte arm van chromosoom 4 (Gusella et al., 1983), en tien jaar later werd onthuld dat de mutatie van dit gen bestaat uit een toename van het aantal herhalingen van de cytosine-adenine-guanine (CAG)-trinucleotide (Huntington's Disease Collaborative Research Group, 1993). De door deze wetenschappelijke groep ontwikkelde methodologie wordt momenteel beschouwd als standaard voor positioneel klonen van nieuwe genen.

Terwijl het wildtype gen een reeks van 10-28 CAG-herhalingen heeft, heeft de gemuteerde vorm van het gen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt een toegenomen reeks van 39 tot meer dan 100 CAG-herhalingen. De ontdekking van de uitbreiding van trinucleotide-herhalingen heeft veel van de klinische kenmerken van de ziekte helpen verklaren. In het bijzonder werd een omgekeerde correlatie gevonden tussen de leeftijd waarop de ziekte zich manifesteert en de lengte van het gebied met herhaalde trinucleotiden. De verwachting van vaderlijke overerving kan worden verklaard door het feit dat een toename van het aantal herhalingen vaak voorkomt bij mannen tijdens de spermatogenese. Analyse van nieuwe mutaties heeft aangetoond dat ze meestal optreden wanneer een van de ouders, meestal de vader, een CAG-herhalingsaantal hoger dan 28 had; in dat geval nam het aantal van deze herhalingen toe in de volgende generatie. Het is nu vastgesteld dat als het aantal herhalingen niet meer dan 28 bedraagt, de ziekte stabiel van generatie op generatie wordt overgedragen. Als het aantal herhalingen tussen de 29 en 35 ligt, treden er geen symptomen van de ziekte van Huntington op, maar bij overdracht op nakomelingen kan de lengte van dit gebied toenemen. Als het aantal herhalingen tussen de 36 en 39 ligt, kan de ziekte zich in sommige gevallen (maar niet altijd) klinisch manifesteren (incomplete penetrantie) en is bij overdracht op nakomelingen een toename van het aantal trinucleotide-herhalingen mogelijk. Als het aantal herhalingen hoger is dan 40, treedt de ziekte in bijna alle gevallen op en is bij overdracht op nakomelingen verdere uitbreiding van het aantal herhalingen mogelijk. De redenen voor de toename van het aantal herhalingen blijven onbekend.

Pathomorfologie van de ziekte van Huntington

De ziekte van Huntington wordt gekenmerkt door neuronaal verlies, voornamelijk in de nucleus caudatus en het putamen, en in zekere mate ook in de cortex en andere hersenstructuren. Het totale hersengewicht bij de ziekte van Huntington neemt niet alleen af door een afname van het aantal neuronen, maar ook door het verlies van witte stof. In de hersenschors worden cellen in laag V en VI het meest aangetast. De ernst van micro- en macroscopische degeneratieve veranderingen (gecorrigeerd voor de leeftijd bij overlijden) correleert met het aantal CAG-herhalingen. Gedetailleerde pathologische analyse van veranderingen in enkele honderden gevallen van de ziekte van Huntington heeft aangetoond dat degeneratie van het striatum begint in het dorsomediale deel van de nucleus caudatus en het dorsolaterale deel van het putamen, en zich vervolgens ventraal verspreidt. Verschillende groepen neuronen in de nucleus caudatus en het putamen worden in verschillende mate aangetast. Interneuronen in het striatum blijven relatief intact, maar sommige projectieneuronen worden selectief aangetast. Bij de juveniele vorm van de ziekte van Huntington zijn de pathomorfologische veranderingen in het striatum duidelijker en wijdverspreider, waarbij ook de hersenschors, de kleine hersenen, de thalamus en de globus pallidus zijn betrokken.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Neurochemische veranderingen bij de ziekte van Huntington

GABA. Neurochemische studies van de hersenen bij patiënten met de ziekte van Huntington toonden een significante afname van de GABA-concentratie in het striatum. Vervolgstudies bevestigden dat de ziekte van Huntington gepaard gaat met een afname van het aantal GABA-erge neuronen en toonden aan dat de GABA-concentratie niet alleen in het striatum afneemt, maar ook in de projectiezones ervan: de externe en interne segmenten van de globus pallidus en de substantia nigra. In de hersenen bij de ziekte van Huntington werden ook veranderingen in GABA-receptoren gedetecteerd met behulp van receptorbindingsstudies en in-situhybridisatie van mRNA. Het aantal GABA-receptoren was matig verminderd in de nucleus caudatus en het putamen, maar toegenomen in het reticulaire deel van de substantia nigra en het externe segment van de globus pallidus, wat waarschijnlijk te wijten is aan denervatieovergevoeligheid.

Acetylcholine. Acetylcholine wordt gebruikt als neurotransmitter door grote, niet-stekelige interneuronen in het striatum. Vroege postmortale studies bij patiënten met de ziekte van Huntington lieten een verminderde cholineacetyltransferase (ChAT)-activiteit in het striatum zien, wat wijst op een verlies van cholinerge neuronen. Vergeleken met de significante afname van GABA-erge neuronen, blijven cholinerge interneuronen echter relatief gespaard. Daarom zijn de dichtheid van acetylcholinesterase-positieve neuronen en de ChAT-activiteit in het striatum relatief hoog vergeleken met leeftijdsgenoten.

Substantie P. Substantie P is aanwezig in veel middelgrote stekelige neuronen van het striatum, die voornamelijk projecteren naar het interne segment van de globus pallidus en de substantia nigra en doorgaans ook dynorfine en GABA bevatten. De concentraties van substantie P in het striatum en het pars reticularis van de substantia nigra zijn verlaagd bij de ziekte van Huntington. In het terminale stadium van de ziekte hebben immunohistochemische studies een significante afname van het aantal neuronen met substantie P aangetoond. In eerdere stadia blijven neuronen met substantie P die projecteren naar het interne segment van de globus pallidus relatief gespaard, vergeleken met neuronen die projecteren naar het pars reticularis van de substantia nigra.

Opioïde peptiden. Enkefaline bevindt zich in de GABA-erge neuronen van de indirecte route, die naar het externe segment van de globus pallidus projecteren en D2-receptoren dragen. Immunohistochemische studies hebben aangetoond dat enkefaline-bevattende neuronen die naar het externe segment van de globus pallidus projecteren, vroeg in de ziekte van Huntington verloren gaan. Deze cellen sterven blijkbaar eerder af dan substantie P-bevattende cellen die naar het interne segment van de globus pallidus projecteren.

Catecholamines. Neuronen die biogene aminen (dopamine, serotonine) bevatten en naar het striatum projecteren, bevinden zich in het compacte deel van de substantia nigra, het ventrale tegmentum en de raphekernen. Hoewel noradrenerge projecties naar het menselijke striatum minimaal zijn, zijn de serotonine- en dopamineniveaus (per gram weefsel) in het striatum verhoogd, wat wijst op het behoud van deze afferente projecties ondanks het aanzienlijke verlies van de eigen neuronen van het striatum. Dopaminerge neuronen van de substantia nigra blijven intact bij zowel de klassieke als de juveniele vorm van de ziekte van Huntington.

Somatostatine/neuropeptide Y en stikstofoxidesynthetase. Meting van de somatostatine- en neuropeptide Y-spiegels in het striatum bij de ziekte van Huntington toonde een 4-5-voudige toename in vergelijking met normaal weefsel. Immunohistochemische studies toonden absolute conservering van striatale interneuronen met neuropeptide Y, somatostatine en stikstofoxidesynthetase. Deze neuronen zijn dus resistent tegen het pathologische proces.

Exciterende aminozuren. Er is gesuggereerd dat selectieve celdood bij de ziekte van Huntington het gevolg is van een door glutamaat geïnduceerd neurotoxisch effect. De niveaus van glutamaat en chinolinezuur (een endogeen neurotoxine dat een bijproduct is van het serotoninemetabolisme en een agonist van glutamaatreceptoren) in het striatum bij de ziekte van Huntington zijn licht gewijzigd, maar een recente studie met behulp van MR-spectroscopie toonde een verhoogde glutamaatspiegel in vivo. De spiegel van het gliale enzym dat verantwoordelijk is voor de synthese van chinolinezuur in het striatum bij de ziekte van Huntington is ongeveer vijf keer hoger dan normaal, terwijl de activiteit van het enzym dat zorgt voor de afbraak van chinolinezuur bij de ziekte van Huntington slechts met 20-50% is toegenomen. De synthese van chinolinezuur kan dus verhoogd zijn bij de ziekte van Huntington.

Studies naar exciterende aminozuur (EAA)-receptoren bij de ziekte van Huntington hebben een significante afname van het aantal NMDA-, AMPA-, kaïnaat- en metabotrope glutamaatreceptoren in het striatum aangetoond, evenals van AMPA- en kaïnaatreceptoren in de hersenschors. In de late fase van de ziekte van Huntington waren NMDA-receptoren vrijwel afwezig, terwijl in de preklinische en vroege fase een significante afname van het aantal van deze receptoren werd waargenomen.

Selectieve gevoeligheid. Bij de ziekte van Huntington gaan bepaalde typen striatale cellen selectief verloren. De middelgrote stekelige neuronen, die projecteren naar het externe segment van de globus pallidus en GABA en enkefaline bevatten, sterven al vroeg in de ziekte af, evenals de neuronen die GABA en substantie P bevatten en projecteren naar het reticulaire deel van de substantia nigra. Het verlies van neuronen die GABA en enkefaline bevatten en projecteren naar het externe segment van de globus pallidus, ontremt deze structuur, wat op zijn beurt leidt tot actieve remming van de nucleus subthalamicus. De verminderde activiteit van de nucleus subthalamicus kan blijkbaar de choreiforme bewegingen verklaren die optreden bij de ziekte van Huntington. Het is al lang bekend dat focale laesies van de nucleus subthalamicus chorea kunnen veroorzaken. Verlies van GABA- en substantie P-neuronen die projecteren naar de substantia nigra pars reticularis is waarschijnlijk verantwoordelijk voor de oculomotorische stoornissen die bij de ziekte van Huntington worden gezien. Deze route remt normaal gesproken de neuronen in de substantia nigra pars reticularis die naar de colliculus superior projecteren, die op hun beurt saccades reguleren. Bij de juveniele ziekte van Huntington zijn de bovengenoemde routes ernstiger aangetast en gaan bovendien de striatale projecties naar het interne segment van de globus pallidus vroegtijdig verloren.

Het eiwit huntingtine, gecodeerd door het gen waarvan de mutatie de ziekte van Huntington veroorzaakt, wordt aangetroffen in verschillende structuren van de hersenen en andere weefsels. Huntingtine wordt normaal gesproken voornamelijk aangetroffen in het cytoplasma van neuronen. Het eiwit wordt in de meeste neuronen in de hersenen aangetroffen, maar recente gegevens tonen aan dat het gehalte ervan hoger is in matrixneuronen dan in striosomale neuronen, en hoger in projectieneuronen dan in interneuronen. De selectieve gevoeligheid van neuronen correleert dus met hun huntingtinegehalte, dat normaal gesproken aanwezig is in bepaalde neuronale populaties.

Net als in de hersenen van patiënten met de ziekte van Huntington vormt huntingtine bij muizen die transgeen zijn voor het N-terminale fragment van het gen voor de ziekte van Huntington met een groter aantal herhalingen, dichte aggregaten in de kernen van neuronen. Deze intranucleaire insluitsels vormen zich in striatale projectieneuronen (maar niet in interneuronen). Bij transgene muizen vormen de insluitsels zich enkele weken vóór het begin van de symptomen. Deze gegevens suggereren dat huntingtine-eiwit met een verhoogd aantal glutamineresiduen, waarvan de insluitsels coderen voor trinucleotide-herhalingen, of een fragment daarvan, zich ophoopt in de kern en daardoor de controle over cellulaire functies kan verstoren.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Symptomen van de ziekte van Huntington

De leeftijd waarop de eerste symptomen bij patiënten met de ziekte van Huntington zich manifesteren, is moeilijk nauwkeurig te bepalen, omdat de ziekte zich geleidelijk manifesteert. Veranderingen in persoonlijkheid en gedrag, en milde coördinatiestoornissen, kunnen vele jaren vóór de manifestatie van meer duidelijke symptomen optreden. Tegen de tijd dat de diagnose is gesteld, hebben de meeste patiënten last van choreatische bewegingen, verminderde coördinatie van fijne bewegingen en een trage aanmaak van vrijwillige saccades. Naarmate de ziekte vordert, wordt het vermogen om activiteiten te organiseren verminderd, neemt het geheugen af, wordt het spreken moeilijk, nemen oculomotorische stoornissen en verminderde uitvoering van gecoördineerde bewegingen toe. Hoewel er in het vroege stadium van de ziekte geen veranderingen in spieren en houding optreden, kunnen zich in de loop van de ziekte dystonische houdingen ontwikkelen, die na verloop van tijd een dominant symptoom kunnen worden. In een later stadium wordt de spraak onduidelijk, wordt het slikken aanzienlijk bemoeilijkt en wordt lopen onmogelijk. De ziekte van Huntington ontwikkelt zich meestal gedurende 15-20 jaar. In het terminale stadium is de patiënt hulpeloos en heeft hij constante zorg nodig. De fatale afloop houdt niet rechtstreeks verband met de primaire ziekte, maar met de complicaties ervan, bijvoorbeeld longontsteking.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Dementie bij de ziekte van Huntington

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

ICD-10-code

P02.2. Dementie bij de ziekte van Huntington (G10). 

Dementie ontwikkelt zich als een van de manifestaties van een systemisch degeneratief-atrofisch proces met voornamelijk schade aan het striatale systeem van de hersenen en andere subcoecale kernen. Het wordt autosomaal dominant overgeërfd.

In de regel manifesteert de ziekte zich in het derde of vierde decennium met choreoforme hyperkinesie (vooral in het gezicht, de armen, de schouders, het looppatroon), persoonlijkheidsveranderingen (prikkelbare, hysterische en schizoïde persoonlijkheidsafwijkingen), psychotische stoornissen (speciale depressie met somberheid, somberheid, dysforie; paranoïde stemming).

Van bijzonder belang voor de diagnostiek is de combinatie van choreoforme hyperkinesie, dementie en erfelijke belasting. Specifiek voor deze dementie geldt:

• langzame progressie (gemiddeld 10-15 jaar): dissociatie tussen het resterende vermogen om voor zichzelf te zorgen en duidelijke intellectuele incompetentie in situaties die productief mentaal werk vereisen (conceptueel denken, nieuwe dingen leren);
• uitgesproken onregelmatigheid van de mentale prestaties, die gebaseerd is op grove stoornissen van de aandacht en de onbestendigheid van de houding van de patiënt (‘schokkerige’ gedachten, vergelijkbaar met hyperkinesie);
• atypische kenmerken van duidelijke schendingen van de hogere corticale functies;
• omgekeerd verband tussen de toename van dementie en de ernst van psychotische stoornissen.

Rekening houdend met het hoge percentage psychotische (paranoïde wanen van jaloezie, vervolging) en dysfore stoornissen in het klinische beeld van de ziekte, wordt de behandeling uitgevoerd met verschillende neuroleptica die dopaminerge receptoren blokkeren (fenothiazine en butyrofenon derivaten) of het dopaminegehalte in de weefsels verlagen (reserpine).

Haloperidol (2-20 mg/dag), tiapride (100-600 mg/dag) gedurende maximaal drie maanden, thioridazine (tot 100 mg/dag), reserpine (0,25-2 mg/dag) en het anticonvulsivum clonazepam (1,5-6 mg/dag) worden gebruikt. Deze medicijnen helpen hyperkinesie te verminderen, affectieve spanning te verminderen en persoonlijkheidsstoornissen te compenseren.

Bij klinische behandeling van psychische stoornissen wordt rekening gehouden met het onderliggende syndroom, de leeftijd en de algemene toestand van de patiënt. Bij poliklinische behandeling zijn de behandelprincipes hetzelfde (continue onderhoudstherapie van bewegingsstoornissen, periodieke medicatiewisseling). Bij poliklinische behandeling worden lagere doses neuroleptica gebruikt.

Revalidatiemaatregelen voor lichte en matige dementie omvatten ergotherapie, psychotherapie en cognitieve training. Het is noodzakelijk om samen te werken met familieleden en psychologische ondersteuning te bieden aan de mensen die voor de patiënt zorgen. De belangrijkste methode voor ziektepreventie is medische en genetische counseling van de naaste familieleden van de patiënt, met een verwijzing voor DNA-analyse bij de beslissing over het krijgen van kinderen.

De prognose is over het algemeen ongunstig. De ziekte verloopt langzaam progressief en leidt meestal na 10-15 jaar tot de dood.

[ 18 ]

Diagnose van de ziekte van Huntington

De diagnose is gebaseerd op typische symptomen, familiegeschiedenis en genetisch onderzoek. Door atrofie van de kop van de nucleus caudatus laten MRI en CG vergroting van de hersenventrikels zien in het late stadium van de ziekte.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Behandeling van de ziekte van Huntington

De behandeling van de ziekte van Huntington is symptomatisch. Chorea en agitatie kunnen gedeeltelijk worden onderdrukt met neuroleptica (bijv. chloorpromazine 25-300 mg oraal driemaal daags, haloperidol 5-45 mg oraal tweemaal daags) of reserpine 0,1 mg oraal eenmaal daags. De dosering wordt verhoogd tot de maximaal getolereerde dosis (vóór het optreden van bijwerkingen, zoals slaperigheid en parkinsonisme; bij reserpine is dit hypotensie). Het doel van empirische therapie is het verminderen van de glutamaterge transmissie via N-methyl-O-aspartaatreceptoren en het handhaven van de energieproductie in de mitochondriën. Behandeling gericht op het verhogen van GABA in de hersenen is niet effectief.

Genetische tests en counseling zijn belangrijk omdat symptomen van de ziekte zich pas na de vruchtbare jaren openbaren. Mensen met een positieve familiegeschiedenis en mensen die zich willen laten testen, worden doorverwezen naar gespecialiseerde centra, rekening houdend met alle ethische en psychologische implicaties.

Symptomatische behandeling van de ziekte van Huntington

Er is geen effectieve behandeling die de progressie van de ziekte van Huntington kan stoppen. Er zijn verschillende onderzoeken met verschillende geneesmiddelen uitgevoerd, maar er is geen significant effect bereikt. Neuroleptica en andere dopaminereceptorantagonisten worden veel gebruikt om psychische stoornissen en onwillekeurige bewegingen bij patiënten met de ziekte van Huntington te corrigeren. Onwillekeurige bewegingen weerspiegelen een disbalans tussen het dopaminerge en GABA-erge systeem. Daarom worden neuroleptica gebruikt om overmatige dopaminerge activiteit te verminderen. Deze geneesmiddelen kunnen echter zelf aanzienlijke cognitieve en extrapiramidale bijwerkingen veroorzaken. Bovendien is hun effectiviteit, behalve in gevallen waarin de patiënt psychose of agitatie ontwikkelt, niet bewezen. Neuroleptica veroorzaken of verergeren vaak dysfagie of andere bewegingsstoornissen. Nieuwere generatie neuroleptica, zoals risperidon, clozapine en olanzapine, kunnen bijzonder nuttig zijn bij de behandeling van de ziekte van Huntington, omdat ze minder extrapiramidale bijwerkingen veroorzaken, maar paranoïde symptomen of verhoogde prikkelbaarheid kunnen verminderen.

Tetrabenazine en reserpine verminderen ook de activiteit van het dopaminerge systeem en kunnen de ernst van onwillekeurige bewegingen in de vroege stadia van de ziekte verminderen. Deze medicijnen kunnen echter depressie veroorzaken. Omdat de ziekte zelf vaak depressie veroorzaakt, beperkt deze bijwerking het gebruik van reserpine en tetrabenazine aanzienlijk. In de late stadia van de ziekte sterven cellen met dopaminereceptoren af, waardoor de effectiviteit van dopaminereceptorantagonisten afneemt of verloren gaat.

Neuroleptica, antidepressiva en anxiolytica worden gebruikt voor de behandeling van psychose, depressie en prikkelbaarheid bij patiënten met de ziekte van Huntington, maar ze mogen alleen worden voorgeschreven zolang de patiënt deze symptomen daadwerkelijk heeft. Medicijnen die in een bepaald stadium van de ziekte kunnen helpen, kunnen ineffectief of zelfs schadelijk worden naarmate de ziekte vordert.

GABA-receptoragonisten zijn getest bij patiënten met de ziekte van Huntington, omdat bij de ziekte van Huntington een significante daling van de GABA-spiegels in het striatum is aangetoond, evenals overgevoeligheid van GABA-receptoren in de projectiegebieden. Benzodiazepinen zijn effectief gebleken bij gevallen waarin onwillekeurige bewegingen en cognitieve stoornissen worden verergerd door stress en angst. Lage doses van deze geneesmiddelen dienen te worden voorgeschreven om ongewenste sedatieve effecten te voorkomen. Bij de meeste patiënten met de ziekte van Huntington leidt geen van deze geneesmiddelen tot een significante verbetering van de kwaliteit van leven.

Bij de vroeg beginnende ziekte van Huntington met parkinsonsymptomen kunnen dopaminerge middelen worden geprobeerd, maar de effectiviteit hiervan is beperkt. Bovendien kan levodopa bij deze patiënten myoclonus veroorzaken of verergeren. Baclofen kan tegelijkertijd de stijfheid verminderen bij sommige patiënten met de ziekte van Huntington.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Preventieve (neuroprotectieve) behandeling van de ziekte van Huntington

Hoewel het genetische defect bij de ziekte van Huntington bekend is, blijft de manier waarop het leidt tot selectieve neuronale degeneratie onduidelijk. De hypothese is dat preventieve therapieën gericht op het verminderen van oxidatieve stress en excitotoxiciteit de ziekteprogressie mogelijk kunnen vertragen of stoppen. De situatie is mogelijk vergelijkbaar met hepatolenticulaire degeneratie, waarbij het genetische defect jarenlang onbekend bleef, maar preventieve therapieën gericht op het secundaire effect, koperaccumulatie, werden "genezen". In dit verband heeft de hypothese dat de ziekte van Huntington geassocieerd is met een stoornis in het energiemetabolisme en celdood als gevolg van excitotoxiciteit bijzondere aandacht getrokken. De ziekte zelf kan celdood veroorzaken door intranucleaire aggregatie van N-terminale fragmenten van huntingtine, wat cellulaire en metabolische functies verstoort. Dit proces kan sommige groepen neuronen sterker treffen dan andere vanwege hun hogere gevoeligheid voor excitotoxische schade. In dit geval zal preventieve therapie met exciterende aminozuurreceptorantagonisten of middelen die schade door vrije radicalen voorkomen, het begin en de progressie van de ziekte kunnen voorkomen of vertragen. In laboratoriummodellen van amyotrofische laterale sclerose is aangetoond dat antioxidanten en receptorantagonisten (RAA's) de progressie van de ziekte kunnen vertragen. Soortgelijke benaderingen kunnen effectief zijn bij de ziekte van Huntington. Klinische studies met glutamaatreceptorantagonisten en middelen die de functie van complex II van de mitochondriale elektronentransportketen verbeteren, zijn momenteel gaande.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]