Ziekte van Wilson-Konovalov: pathogenese

Bij de ziekte van Wilson-Konovalov is er een genetisch defect in de synthese van ceruloplasmine (koper-oxidase) in de lever, gerelateerd aan a2-globulines. De betekenis van ceruloplasmine ligt in het feit dat het koper in het bloed in een gebonden staat houdt. Bij voedsel krijgt het lichaam ongeveer 2-3 mg koper per dag in de darm, ongeveer de helft van deze hoeveelheid wordt geabsorbeerd, komt het bloed binnen, bindt aan ceruloplasmine, wordt afgegeven aan de weefsels en wordt opgenomen in specifieke apoenzymen.

Koper is betrokken bij hematopoiese, botvorming. Een kleine hoeveelheid koper zit in geïoniseerde vorm in het bloed en wordt uitgescheiden in de urine.

Wanneer tackle synthese ceruloplasmine verhoogt bloed koper, non-ceruloplasmine, en begint in de organen en weefsels worden afgezet -. Lever, nieren, hersenen, pancreas, etc. Dit draagt bij tot een toename in de opname van koper in de darm, die ook wordt waargenomen bij deze ziekte . Ophoping van koper verhindert oxidatie van de sulfhydrylgroepen enzymen geeft weefselademhaling glycolyse en een toxisch effect op de hersenen.

Moleculair genetische mechanismen

De ziekte wordt overgeërfd door een autosomaal recessief type. De prevalentie is ongeveer 1:30 000 en de frequentie van het transport van het defecte gen is 1:90. Het Wilson-ziektegen bevindt zich op de lange arm van chromosoom 13, het wordt gekloond en bestudeerd. Het gen codeert voor een koperoverdraagbaar ATPase, waaraan 6 koperatomen binden. De locatie in de cel en de exacte functie van deze vector zijn onduidelijk. Misschien is hij betrokken bij de uitscheiding van koper met gal of bij de overdracht ervan naar ceruloplasmine. Momenteel zijn, met de ziekte van Wilson, meer dan 25 verschillende mutaties van het gen geïdentificeerd. De meeste van hen leiden tot veranderingen in het functionele domein van ATPase in plaats van in gebieden die koper verbinden. Bij veel patiënten kan de mutatie niet worden vastgesteld. Er is een aanname dat met mutaties die leiden tot een functioneel domein, de ziekte zich op een vroegere leeftijd manifesteert. Bij de meeste patiënten zijn de mutaties op elk chromosoom verschillend, waardoor het moeilijk is om een overeenkomst te vinden tussen het fenotype en het genotype. De verscheidenheid aan mutaties maakt hun studie bij afzonderlijke patiënten met het doel een diagnose onpraktisch te maken.

Haplotype-analyse, die de studie is van allelen van microsatellietmarkers die zich nabij het defecte gen op chromosoom 13 bevinden, speelde een belangrijke rol bij het vaststellen van de locus van dit gen. Echter, na het klonen van het defecte gen, deze analyse heeft zijn waarde niet verloren en wordt gebruikt om de ziekte van Wilson te sluiten in broers en zussen van de patiënt of de vestiging van hun homo- of heterozygoot voor het defecte gen of voorschriften.

Dit is belangrijk omdat de ziekte zich niet ontwikkelt in heterozygote dragers. Er is een koppeling tussen het haplotype en sommige mutaties, die kunnen helpen bij het identificeren van nieuwe mutaties.

LEC-lijnratten (Long-Evans Cinnamon) zijn een natuurlijk model voor het bestuderen van de ziekte van Wilson. Ze hebben tijdens de eerste paar maanden van het leven een aanzienlijke ophoping van koper in de lever, een laag gehalte aan ceruloplasmine in het serum en de ontwikkeling van acute en, later, chronische hepatitis. Deze veranderingen kunnen worden voorkomen door toediening van penicillamine. Het genetische defect in deze inteelt ratten is gebaseerd op de deletie van het ATPase van het koperoverdracht gen, dat homoloog is aan het Wilson-ziektegen.

Het verminderen van de uitscheiding van koper met gal bij de ziekte van Wilson, evenals bij een experiment met dieren, leidt tot de accumulatie van toxische hoeveelheden koper in de lever en in andere weefsels. Als gevolg van lipideperoxidatie treedt schade aan mitochondriën op, die in het experiment kan worden verminderd met behulp van vitamine E.

Normaal verhoogden pasgeborenen het kopergehalte in de lever significant en verminderden het niveau van ceruloplasmine in het serum. Bij pasgeboren cavia's wordt het kopergehalte in de weefsels en het gehalte aan koperbindend eiwit in het plasma snel hetzelfde als bij volwassen individuen. Het blijft onduidelijk of dit proces geassocieerd is met een verandering in de activiteit van het Wilson-ziektegen.

Pathomorphology

De lever

De mate van veranderingen in leverweefsel kan verschillen: van periportale fibrose tot submissieve necrose en ernstige grofnodulaire cirrose.

Histologisch onderzoek onthult ballondystrofie en polynucleaire levercellen, glycogeenaccumulaties en glycogeenvacuolatie van hepatocytenkernen. Kenmerkende vette infiltratie van hepatocyten. Kuffffer-cellen zijn meestal vergroot in omvang. Bij sommige patiënten zijn deze veranderingen bijzonder uitgesproken; het Mallory-kalf wordt onthuld, dat lijkt op het morfologische beeld van acute alcoholische hepatitis. Sommige patiënten ervaren veranderingen in de lever die kenmerkend zijn voor chronische hepatitis. Histologische veranderingen in de lever met de ziekte van Wilson zijn niet diagnostisch, maar de detectie van de hierboven beschreven veranderingen bij jonge patiënten met cirrose van de lever kan van deze ziekte worden verdacht.

De methode voor het detecteren van koper door kleuring met rubaïnezuur of rhodamine is onbetrouwbaar, omdat koper ongelijk verdeeld is en er geen regeneratie op de locaties plaatsvindt. Accumulatie van koper treedt meestal op in periportale hepatocyten en gaat gepaard met het optreden van atypische afzettingen van lipofuscine.

Elektronenmicroscopie

Zelfs in het asymptomatische verloop van de ziekte worden autofagische vacuolen en grote veranderde mitochondriën onthuld. Fat infiltratie kan worden geassocieerd met schade aan de mitochondriën. Je kunt de infiltratie van de intercellulaire ruimte met collageenvezels zien, evenals lichte en donkere cellen van de lever.

De nederlaag van andere orgels

In de nieren worden vettige en hydropische veranderingen gedetecteerd, koperafzetting in de proximale ingewikkelde tubuli.

De Kaiser-Fleischer- ring wordt gevormd door een koperbevattend pigment af te zetten in de afdakschaal rond de omtrek van het achterste oppervlak van het hoornvlies.