Ziekte van Wilson-Conovalov - Pathogenese

De ziekte van Wilson-Konovalov wordt veroorzaakt door een genetisch defect in de synthese van ceruloplasmine (koperoxidase) in de lever, een enzym dat verwant is aan α2-globulinen. Het belang van ceruloplasmine is dat het koper in een gebonden toestand in het bloed houdt. Het lichaam krijgt ongeveer 2-3 mg koper per dag binnen via de voeding; ongeveer de helft hiervan wordt opgenomen in de darmen, komt in het bloed terecht, bindt zich aan ceruloplasmine, wordt naar weefsels getransporteerd en wordt opgenomen in specifieke apo-enzymen.

Koper is betrokken bij hematopoëse en botvorming. Een kleine hoeveelheid koper wordt in geïoniseerde vorm in het bloed aangetroffen en via de urine uitgescheiden.

Wanneer de ceruloplasminesynthese verstoord is, stijgt de bloedspiegel van koper dat niet aan ceruloplasmine gebonden is, en begint het zich af te zetten in organen en weefsels - de lever, nieren, hersenen, alvleesklier, enz. Dit wordt bevorderd door een verhoogde koperopname in de darmen, wat ook bij deze ziekte wordt waargenomen. De ophoping van koper onderdrukt de activiteit van sulfhydrylgroepen van oxidatieve enzymen, verstoort de weefselademhaling en glycolyse en heeft een toxisch effect op de hersenen.

Moleculaire genetische mechanismen

De ziekte wordt autosomaal recessief overgeërfd. De prevalentie is ongeveer 1:30.000 en de frequentie van dragerschap van het defecte gen is 1:90. Het gen voor de ziekte van Wilson bevindt zich op de lange arm van chromosoom 13; het is gekloond en bestudeerd. Het gen codeert voor kopertransporterende ATPase, die 6 koperatomen bindt. De locatie in de cel en de exacte functie van deze drager zijn onduidelijk. Het zou betrokken kunnen zijn bij de uitscheiding van koper met gal of bij de overdracht ervan naar ceruloplasmine. Momenteel zijn er meer dan 25 verschillende genmutaties geïdentificeerd bij de ziekte van Wilson. De meeste hiervan leiden tot veranderingen in het functionele domein van ATPase in plaats van in de koperbindende regio's. Bij veel patiënten kan de mutatie niet worden geïdentificeerd. Er wordt aangenomen dat bij mutaties die leiden tot een schending van het functionele domein, de ziekte zich op jongere leeftijd manifesteert. Bij de meeste patiënten zijn de mutaties op elk chromosoom verschillend, waardoor het moeilijk is om een verband te leggen tussen fenotype en genotype. De diversiteit aan mutaties maakt het ongepast om ze bij individuele patiënten te bestuderen om een diagnose te stellen.

Haplotypeanalyse, een studie van de allelen van microsatellietmarkers die zich in de buurt van het defecte gen op chromosoom 13 bevinden, speelde een belangrijke rol bij het vaststellen van de locus van dit gen. Zelfs na het klonen van het defecte gen heeft deze analyse echter nog steeds zijn betekenis behouden en wordt gebruikt om de ziekte van Wilson bij de broers en zussen van de patiënt uit te sluiten of om hun homo- of heterozygotie voor het defecte gen of de norm vast te stellen.

Dit is belangrijk omdat heterozygote dragers de ziekte niet ontwikkelen. Er is een verband tussen het haplotype en sommige mutaties, wat kan helpen bij het identificeren van nieuwe mutaties.

LEC-ratten (Long-Evans Cinnamon) vormen een natuurlijk model voor de studie van de ziekte van Wilson. Ze vertonen een significante koperaccumulatie in de lever, lage serumceruloplasminespiegels en acute en later chronische hepatitis gedurende de eerste levensmaanden. Deze veranderingen kunnen worden voorkomen met penicillamine. Het genetische defect bij deze inteeltratten is gebaseerd op een deletie van het kopertransporterende ATPase-gen, dat homoloog is aan het gen voor de ziekte van Wilson.

Verminderde koperuitscheiding met gal bij de ziekte van Wilson, evenals in dierexperimenten, leidt tot de ophoping van toxische hoeveelheden koper in de lever en andere weefsels. Lipideperoxidatie leidt tot mitochondriale schade, die kan worden verminderd door experimenten met vitamine E.

Normaal gesproken hebben pasgeborenen aanzienlijk verhoogde koperwaarden in de lever en verlaagde ceruloplasminewaarden in het serum. Bij pasgeboren cavia's worden de koperwaarden in weefsel en plasma-koperbindende proteïnen al snel vergelijkbaar met die bij volwassenen. Het is onduidelijk of dit proces verband houdt met veranderingen in de activiteit van het gen voor de ziekte van Wilson.

Pathomorfologie

Lever

De mate van veranderingen in het leverweefsel kan variëren: van periportale fibrose tot submassieve necrose en ernstige grootnodulaire cirrose.

Histologisch onderzoek toont ballonvorming en degeneratie van levercellen met meerdere kernen, glycogeenaccumulatie en glycogeenvacuolisatie in de kernen van hepatocyten. Vetinfiltratie van hepatocyten is kenmerkend. Kupffercellen zijn meestal vergroot. Bij sommige patiënten zijn deze veranderingen bijzonder uitgesproken; er worden mallorylichaampjes aangetroffen, wat lijkt op het morfologische beeld van acute alcoholische hepatitis. Bij sommige patiënten worden leververanderingen waargenomen die kenmerkend zijn voor chronische hepatitis. Histologische veranderingen in de lever bij de ziekte van Wilson zijn niet diagnostisch, maar de detectie van bovengenoemde veranderingen bij jonge patiënten met levercirrose doet vermoeden dat het om deze ziekte gaat.

De methode voor het detecteren van koper door middel van rubeaanzuur- of rhodaminekleuring is onbetrouwbaar omdat koper ongelijkmatig verdeeld is en niet aanwezig is in regeneratieve lymfeklieren. Koperaccumulatie vindt meestal plaats in periportale hepatocyten en gaat gepaard met het verschijnen van atypische lipofuscine-afzettingen.

Elektronenmicroscopie

Zelfs bij asymptomatische gevallen worden autofagische vacuolen en grote, veranderde mitochondriën gedetecteerd. Vetinfiltratie kan gepaard gaan met mitochondriale schade. Infiltratie van de intercellulaire ruimte met collageenvezels, evenals lichte en donkere levercellen, is zichtbaar.

Schade aan andere organen

In de nieren worden vettige en hydropische veranderingen waargenomen, evenals koperafzetting in de proximale tubuli contortus.

De Kayser-Fleischer- ring ontstaat door de afzetting van koperhoudend pigment in het membraan van Descemet langs de periferie van het achterste oppervlak van het hoornvlies.