Primaire immunodeficiëntie

Primaire immunodeficiëntie - aangeboren aandoeningen van het immuniteitssysteem die gepaard gaan met genetische defecten van een of meer componenten van het immuniteitssysteem, namelijk cellulaire en humorale immuniteit, fagocytose, complementsysteem. De primaire immunodeficiëntie-toestanden (IDS) zijn slechts gevallen van aanhoudende verstoring van de eindeffectorfunctie van de beschadigde schakel, gekenmerkt door stabiliteit en reproduceerbare laboratoriumkarakteristieken.

Wat is primaire immunodeficiëntie?

Het klinische beeld van primaire immuundeficiënties wordt gekenmerkt door herhaalde en chronische infectieziekten, in sommige vormen neemt de frequentie van allergie, auto-immuunziekten en de ontwikkeling van sommige kwaadaardige tumoren toe. Soms kan de primaire immunodeficiëntie lang asymptomatisch zijn.

Epidemiologie

Genetische defecten van het immuunsysteem zijn zeldzaam, volgens de meest voorkomende schattingen, ongeveer 1 per 10.000 geboorten. De prevalentie van verschillende vormen van PIDS is echter niet hetzelfde. Vertegenwoordigingen over de frequentie van verschillende vormen van PIDD kunnen worden verkregen door kennis te maken met de vele registers van primaire immunodeficiënties, die in verschillende landen en zelfs regio's worden uitgevoerd. De meest voorkomende humorale primaire immunodeficiëntie, die geassocieerd is met zowel de eenvoud van de diagnose als de betere overleving van dergelijke patiënten. Daarentegen overlijden in de groep van ernstige gecombineerde immuundeficiëntie de meeste patiënten in de eerste maanden van hun leven, vaak zonder een levenslange diagnose. Primaire immunodeficiëntie met andere belangrijke defecten vaak heldere vneimmunnye klinische en laboratorium markers die diagnose te vergemakkelijken, gecombineerd immuundeficiëntie bij ataxia-telangiectasia, Wiskott-Aldrich syndroom, chronische mucocutane candidiasis.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Oorzaken primaire immunodeficiëntie

Momenteel zijn meer dan 140 precieze moleculair-genetische defecten die leiden tot persistente immuundisfuncties ontcijferd. Defectieve genen zijn in kaart gebracht, geassocieerde abnormale producten en aangetaste cellen van verschillende vormen van primaire immunodeficiëntie zijn vastgesteld.

In verband met de beperkte beschikbaarheid van moleculair genetische diagnose van primaire immunodeficiëntie, overheerst een fenotypische benadering in de dagelijkse klinische praktijk, gebaseerd op externe immunologische en klinische parameters van verschillende vormen van IDS.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]

Symptomen primaire immunodeficiëntie

Ondanks de uitgesproken heterogeniteit van zowel klinische als immunologische manifestaties, is het mogelijk om gemeenschappelijke kenmerken die kenmerkend zijn voor alle vormen van primaire immunodeficiëntie eruit te halen.

Primaire immunodeficiëntie heeft een basiskenmerk - onvoldoende gevoeligheid voor infecties, terwijl andere manifestaties van immunodeficiëntie; De verhoogde frequentie van allergieën en auto-immuun manifestaties, evenals de neiging tot neoplasie, zijn relatief klein en extreem ongelijk.

Allergische lesies nodig zijn voor Wiskott-Aldrich syndroom en hyper-IgE-syndroom en leren met selectieve deficiëntie (atopische dermatitis, astma) - voorkomen bij 40% van de normale stromingspatroon. Gemiddeld treden allergische manifestaties op bij 17% van de patiënten. Zeer belangrijk voor het begrijpen van allergische reacties observatie dat allergische laesies in veel van de meest ernstige vormen van primaire immuundeficiëntie (ID) afwezig samen met het verlies van het vermogen om IgE te produceren en ontwikkelen van vertraagde overgevoeligheidsreacties pseudoallergy (parallergicheskie) reactie (toksikodermiya, exantheem in drug en voedselintolerantie ) zijn mogelijk voor alle vormen van IN, inclusief de diepste.

Auto-immuun laesies verschijnen bij 6% van de patiënten, wat veel vaker voorkomt dan bij een normale kindpopulatie, maar hun frequentie is erg ongelijk. Reumatoïde artritis, syndroom sklerodermopodobny, hemolytische anemie, autoimmune endocrinopathieën optreden met verhoogde frequentie in bepaalde immuundeficiënties zoals chronische mucocutane candidiasis, Hypogammaglobulinemie, selectieve IgA deficiëntie. Psevdoautoimmunnye laesie (reactieve artritis, infectueuze cytopenie, virale hepatitis) kan in elke vorm van primaire immunodeficiëntie.

Hetzelfde geldt voor kwaadaardige ziekten, die zich bij verhoogde frequentie alleen voordoen bij sommige vormen van primaire immunodeficiëntie. Bijna alle gevallen van maligne neoplasie zijn verantwoordelijk voor ataxia-telangiectasie, Wiskott-Aldrich-syndroom en algemene variabele immuundeficiëntie.

De infecties die gepaard gaan met primaire immunodeficiëntie hebben een aantal onderscheidende kenmerken. Ze worden gekenmerkt door:

• chronisch of recidiverend beloop, neiging tot vooruitgang;
• polytopisch (meerdere laesies van verschillende organen en weefsels);
• polyethiologisch (vatbaarheid voor vele pathogenen tegelijkertijd);
• onvolledigheid van zuivering van het organisme door pathogenen of onvolledig behandelingseffect (gebrek aan normale cycliciteit van gezondheid-ziektegezondheid).

Vormen

Fenotypische classificatie van primaire immunodeficiëntie:

• syndromen van insufficiëntie van antilichamen (humorale primaire immunodeficiëntie):
• voornamelijk cellulaire (lymfoïde) defecten van immuniteit;
• syndromen van ernstige gecombineerde immuundeficiëntie (SCID),
• defecten van fagocytose;
• tekort-complement;
• primaire immunodeficiëntie (PIDC) geassocieerd met andere ernstige defecten (andere duidelijk afgebakend door PIDC).

[14],

Diagnostics primaire immunodeficiëntie

Primaire immunodeficiëntie heeft een kenmerkende reeks klinische en anamnestische tekens, die iemand in staat stellen om een of andere vorm van primaire immuundeficiëntie te vermoeden.

De heersende primaire immunodeficiëntie van T-cellen

• Vroeg begin, met een achterstand in de fysieke ontwikkeling.
• Candidiasis van de mond.
• Huiduitslag, dun haar.
• Langdurige diarree.
• Opportunistische infecties: Pneurnocystis carinii, CMV infectie met Epstein-Barr virus (lymfoproliferatieve syndroom), post-vaccinatie systemische BCG-infectie, uitgedrukt candidiasis.
• Graft-versus-host-reacties (GVHD).
• Botafwijkingen: tekort aan adenosinedeaminase, dwerggroei door korte ledematen.
• Hepatosplenomegalie (zalf syndroom)
• Maligne neoplasmata

Huidige primaire immunodeficiëntie van B-cellen

• Het begin van de ziekte na het verdwijnen uit de circulatie van maternale antilichamen.
• Herhaalde luchtweginfecties: veroorzaakt door grampositieve of gramnegatieve bacteriën, mycoplasma; otitis media, mastoïditis, chronische sinusitis, bronchopneumonie en lobaire longontsteking, bronchiëctasie, pulmonaire infiltraten, granulomen (algemeen variabele immunodeficiëntie); longontsteking veroorzaakt door Pneumocystis carinii (X-gekoppeld hyper-IgM-syndroom).
• Aandoeningen van het spijsverteringsstelsel: malabsorptie syndromen, ziekten veroorzaakt door Giardia Cryptosporidium (X-gebonden hyper-IgM-syndroom), Campylobacter; cholangitis (X-gebonden hyper-IgM-syndroom splenomegalie (CVID, X-gebonden hyper-IgM-syndroom); lymfoïde nodulaire hyperplasie, ileitis, colitis (CVID).
• Musculoskeletale letsels: artritis (bacteriën, mycoplasma, noninfectious) of dermatomyositis fasciitis veroorzaakt door enterovirus (X-gebonden agammaglobulinemie).
• CNS-letsels: moningoencephalitis veroorzaakt door enterovirussen.
• Andere tekenen: lymfadenopathie die de buik, thoracale lymfeklieren (OVIN) aantast; neutropenie.

Defecten van fagocytose

• Vroeg begin van de ziekte.
• Ziekten veroorzaakt door gram-positieve en gram-negatieve bacteriën, katalase-positieve organismen (chronische granulomateuze ziekte).
• Staphylococcus, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkhoideria cepacia, Nocardia.
• Laesies van de huid (seborrheic dermatitis, impetigo) ontsteking van losse vezels zonder pus (defect van adhesie van leukocyten).
• Later, de prolaps van de navelstreng (defect van adhesie van leukocyten).
• Lymfeklieren (purulente lymfadenitis) (hyper-IgE-sitzcr)
• Ziekten van het ademhalingssysteem: pneumonie, abcessen, pneumatologie (hyper-IgE-syndroom).
• Schade aan de mondholte (parodontitis, zweren, abcessen)
• Ziekten van het maagdarmkanaal: de ziekte van Crohn, obstructie van het deel van de maag in de maag, leverabces.
• Botlaesies: osteomyelitis.
• Ziekten van de urinewegen: obstructie van de blaas.

Defecten van complement

• Het begin van de ziekte op elke leeftijd.
• Verhoogde gevoeligheid voor infecties door gebrek aan C1q, C1r / C1s, C4, C2, C3 (streptokokken, neisseriële infectieziekten); C5-C9 (neisseriële infectieziekten), factor D (herhaalde infectieziekten); factor B, factor I, properdine (neisseriële infectieziekten).
• Reumatoïde aandoeningen (meestal met een tekort aan vroege componenten.
• Systemische lupus erythematosus, discoïde lupus erythematosus, dermatomyositis, scleroderma, vasculitis, membranoproliferatieve glomerulonefritis gerelateerd nadeel C1q, C1r / C1s, C4, C2; C6 en C7 (zelden) (systemische lupus erythematosus); C3, factor F (glomerulonefritis).
• Tekort aan C1-esteraseremmer (angio-oedeem, systemische lupus erythematosus).

Laboratoriumonderzoek

Laboratoriumdiagnostiek van primaire immunodeficiëntie vereist het gecombineerde gebruik van algemeen gebruikte methoden voor het beoordelen van immuniteit, evenals complexe dure onderzoeken, die gewoonlijk alleen beschikbaar zijn voor gespecialiseerde medische onderzoekscentra.

In de vroege jaren 80 van de vorige eeuw, heeft L.V. Kovalchuk en A.N. Cheredeev selecteerde screeningtests voor het beoordelen van het immuunsysteem en stelde voor om tests van niveau 1 te doen. Deze omvatten:

• klinische bloedtest:
• studie van de serumconcentratie van immunoglobulinen M, G, A; een test voor HIV-infectie (later toegevoegd vanwege de ontwikkeling van de HIV-pandemie).

Overemphasized rol bepaling van de serumconcentratie van IgM, IgG, IgA (totaal) bij de diagnose van een aandoening zoals primaire immunodeficiëntie. Samen vormen deze studies tot 70% wanneer ze leidden voor de diagnose. Op hetzelfde moment, relatief lage informatie-inhoud bepalen van subklassen IgG. Volledig verlies van afzonderlijke subklassen bijna niet voorkomen, maar een relatieve daling van hun aandeel gevonden op een verscheidenheid van klinische aandoeningen, waaronder ver van het symptoom van immunodeficiënte toestanden. Dieper schatting B-cel immuniteit kan bepalen antilichaamrespons op het vaccin (difterie-tetanus of pneumokokkenvaccin) het bepalen van IgG in vitro synthese in kweken van perifere lymfocyten na stimulering met mitogenen en de aanwezigheid van anti-CD40 en lymfokinen vereist de studie van de proliferatieve respons in vitro B-cel op anti-CD40 en interleukine-4.

Het nu uitgebreide programma van immuniteitsbeoordeling omvat een cytofluorometrische bepaling van CD-antigenen van perifere bloedlymfocyten bij patiënten met primaire immunodeficiëntie:

• T-cellen (CD3)
• T-helper (CD4)
• T-killers (CD8)
• NK-cellen (CD16 / CD56)
• B-lymfocyten (CD 19,20);
• T-celgeheugen (CD45RO).

[15], [16], [17]

Behandeling primaire immunodeficiëntie

Primaire immunodeficiëntie wordt het vaakst waargenomen bij kinderen, meestal al in de vroege kinderjaren. Sommige vormen van primaire immunodeficiëntie (bijv., Selectieve IgA nedostatichnost) een aanzienlijk deel van de patiënten wordt goed gecompenseerd, zodat ze voor het eerst bij volwassenen als achtergrond klinische verschijnselen kan worden gedetecteerd, en in de vorm van een willekeurige bevindingen. Helaas, primaire immunodeficiëntie extreem gevaarlijk slecht op de behandeling en dus een belangrijke, en in sommige nosologies grootste deel van deze patiënten niet overleven naar volwassenheid en blijft vooral bekend kinderartsen (ernstige gecombineerde immuundeficiëntie, ataxie-telangiectasia, Wiskott-Aldrich syndroom, hyper-IgE-syndroom, enz.). Toch is de vooruitgang die is geboekt in de behandeling en in sommige gevallen andere individuele factoren leiden tot het feit dat een toenemend aantal patiënten, zelfs met ernstige primaire immuundeficiëntie overleven naar volwassenheid.

Primaire immunodeficiëntie wordt behandeld tegen de achtergrond van het gebruik van isolatiemethoden (dissociatie) van patiënten met infectiebronnen. De noodzakelijke mate van dissociatie varieert van het abacteriële (gnotobiologische) blok tot de algemene modusafdeling, afhankelijk van de vorm van primaire immunodeficiëntie. Tijdens de correctie immuunsysteem defect en niet-acute infectieuze manifestaties in de meeste vormen van primaire immunodeficiëntie strenge beperkende maatregelen nodig zijn: moeten de kinderen naar school gaan en deel te nemen aan peer-games, waaronder sport. Tegelijkertijd is het erg belangrijk om hen niet-rokers voor te lichten en hen niet te onderwerpen aan passief roken, laat staan aan het gebruik van drugs. Het is uiterst belangrijk voor huid- en slijmhuidtoilet, brede toepassing van fysische methoden voor het onderdrukken van infectie.

Primaire immunodeficiëntie patiënten met alle vormen van ernstig tekort van de totale antilichamen en ernstige cellulaire immuundeficiëntie kan niet vaccineren met levende vaccins tegen polio, mazelen, bof, rubella, waterpokken, tuberculose vanwege het risico van de ontwikkeling van het vaccin infecties. Paralytische poliomyelitis chronische encefalitis, vertraagde afgifte van poliovirus beschreven vele malen voor willekeurige aanwijzing levende vaccins dergelijke patiënten. In de thuisomgeving van dergelijke patiënten is het ook noodzakelijk om alleen geïnactiveerd poliovaccin te gebruiken. Observaties van HIV-geïnfecteerde kinderen hebben aangetoond dat bij een CD4-cel van meer dan 200 in μL, het gebruik van levende vaccins veilig is. Niettemin zijn kinderen met primaire immunodeficiëntie niet in staat tot een antilichaamreactie, dus pogingen om ze te vaccineren zijn niet effectief. Het gebruik van levende vaccins veilig tekort in selectieve IgA, mucocutane candidiasis bij patiënten met primaire immuundeficiëntie intacte cel immuniteit tegen andere antigenen, indien gebreken fagocytose (met uitzondering van BCG-vaccin) en aan te vullen. Patiënten met voldoende antilichaamrespons (bijvoorbeeld IgG subklassendeficiëntie, ataxia-telangiectasia) kunnen geïnactiveerde vaccin worden toegediend.

De algemene beginselen van antimicrobiële therapie bij patiënten met een primaire immunodeficiëntie zijn: Vroege toediening van breed-spectrum antibiotica of sulfonamiden in combinatie met de dreiging van een infectie; vroege verandering van het medicijn met zijn ineffectiviteit, maar langdurig (tot 3-4 weken of meer) toediening met een positief effect van een bepaald medicijn; brede parenterale, intraveneuze en intramusculaire toediening van geneesmiddelen; en tegelijkertijd schimmelwerende volgens aanwijzingen, antimycobacterieel, antivirale en antiprotozoale middellange periode antimicrobiële therapie voor patiënten met primaire immunodeficiëntie in afhankelijk van de klinische manifestaties en verdraagbaarheid van langdurige behandeling kan een leven; periodiek of anti-recurrent of episodisch. Antivirale therapie wordt met succes gebruikt in vele immunodeficiënties. Wanneer de griep wordt gebruikt, amantadine, remantadine of neuraminidaseremmers, zanamivir en oseltamivir. Wanneer episoden van ernstige ziekten Herpes simplex, varicella zoster voorschrijven acyclovir, terwijl de para-influenza en respiratoir syncytieel virus infectie - ribavirine. Voor de behandeling van een ernstige infectie-episode met molluscum contagiosum kan lokale toediening van cidofovir worden gebruikt. Preventief voorschrijven van antibiotica wordt aanbevolen vóór tandheelkundige en chirurgische ingrepen. Profylactische antibiotica op lange termijn in immunodeficiëntiesyndromen met de snelle ontwikkeling van infectieuze complicaties bij complementdeficiënties in splenectomized patiënten met Wiskott-Aldrich syndroom, ernstige fagocytische defecten, alsmede bij patiënten met antistofdeficiëntie de ontwikkeling infectie, hoewel immunoglobuline vervangingstherapie. De meest voorgeschreven amoxicilline of dicloxacilline 0,5 en 1,0 g per dag: een ander vrij efficiënt regeling op basis van de ontvangst van azithromycine in een dagelijkse dosis van 5 mg / kg, maar niet meer dan 250 mg, wordt gegeven in één stap, de eerste drie opeenvolgende dagen om de 2 week. Aanbevolen profylaxe van Pneumocystis pneumonia (pathogeen Pneumocystis carinii of jiraveci) Wanneer de langdurige primaire of secundaire T-cel immunodeficiënties, als het niveau van CD4-lymfocyten daalt onder 200 cellen / ml in kinderen jonger dan 5 jaar oud, ten minste 500 cellen / ml 2-5 jaar, minder dan 750 cellen / μl van 1 jaar tot 2 jaar en minder dan 1500 cellen / mm voor kinderen jonger dan 1 jaar. Profylaxe wordt uitgevoerd trimetoprimsulfometaksozolom een snelheid van 160 mg / m2 lichaamsoppervlak van trimethoprim en 750 mg / m2 en voor sulfometaksozolu dag. De dagelijkse dosis is verdeeld in 2 doses en de eerste drie dagen van elke week.

Correctie van immuundeficiëntie (immunocorrectie) kan alleen worden bereikt door speciale behandelingsmethoden te gebruiken. Methoden voor immunocorrectie kunnen worden onderverdeeld in 3 groepen:

1. Immunorekonstruktsiya - dat wil zeggen, het herstel van de immuniteit, in de regel transplantatie van levende polypotente hematopoietische stamcellen
2. Substitutietherapie - de vervanging van de ontbrekende immuniteitsfactoren.
3. Immuunmodulerende therapie is een effect op de immuunstatus van een organisme dat wordt verstoord door regulatiemechanismen met behulp van immunomodulatoren van geneesmiddelen die de immuniteit en de gehele of de afzonderlijke componenten ervan kunnen stimuleren of remmen.

Methoden voor immunorefectie zijn voornamelijk gebaseerd op beenmergtransplantatie of stamcellen afgeleid van navelstrengbloed.

Het doel van beenmergtransplantatie bij patiënten met primaire immunodeficiëntie is om de ontvanger te voorzien van normale hematopoietische cellen die het genetische defect van het immuunsysteem kunnen corrigeren.

Sinds de eerste beenmergtransplantatie bij patiënten met primaire immuundeficiëntie in de wereld, in 1968 waren er meer dan 800 dergelijke transplantaties alleen SCID patiënten overleefden ongeveer 80% van de ontvangers van HLA-identieke beenmerg nefraktsinirovannogo en 55% van de ontvangers haploidentical beenmerg ontdaan van T-cellen. Naast SCID ontvangen beenmergtransplantatie 45 patiënten met het syndroom Omeina 75% van de patiënten die HLA identieke beenmerg donor-SIB's en 41% van de patiënten die HLA identieke beenmerg overleefd. Overleefde ook 40 van de 56 patiënten die TCM X-gekoppeld hyper-IgM-syndroom ontvingen (tekort aan CD40-ligand).

De meest voorkomende variant van substitutietherapie voor patiënten met primaire immunodeficiëntie is het gebruik van allogene immunoglobuline. Aanvankelijk werden immunoglobulinen aangemaakt voor intramusculaire injectie en de laatste jaren is het gebruik van immunoglobulinen voor intraveneuze toediening dominant geworden. Deze preparaten niet ballast eiwitten, hoge concentratie bevatten, waardoor het noodzakelijke niveau van IgG in een patiënt snel en gemakkelijk te bereiken relatief pijnloos, veilig in hemorragische syndroom, hebben een normale halfwaardetijd van IgG, zelden leiden tot bijwerkingen. Een belangrijk nadeel is de hoge kosten en complexe technologie van de bereiding van deze geneesmiddelen. In het buitenland werden methoden voor langzame hypodermische infusies van 10-16% van het immunoglobuline, oorspronkelijk ontwikkeld voor intramusculaire injectie, op grote schaal gebruikt; soortgelijke preparaten mogen geen merziolaat bevatten. Primaire immunodeficiëntie, waarbij immunoglobulinetherapie is geïndiceerd, wordt hieronder aangegeven.

Primaire immunodeficiënties, waarbij therapie met immunoglobulines geïndiceerd is

• Antistof-deficiëntiesyndromen
• X-gebonden en autosomaal recessieve atamaglobulinemie.
• OVIN, waaronder een tekort aan ICOS, Baff-receptoren, CD19, TACI.
• Hyper IgM-syndroom (X-gebonden en autosomale recessieve vormen).
• Voorbijgaande zuigelingen-hypogammaglobulinemie.
• Deficiëntie van IgG-subklassen met of zonder IgA-deficiëntie.
• Deficiëntie van antilichamen bij normale niveaus van immunoglobulinen
• Gecombineerde primaire immunodeficiëntie