Echte polycytemie: oorzaken, symptomen, diagnose, behandeling

Polycytemie vera (primaire polycytemie) is idiopathische chronische myeloproliferatieve ziekte gekenmerkt door verhoogd aantal rode bloedcellen (polycytemie), verhoging van hematocriet en bloedviscositeit, wat kan leiden tot de ontwikkeling van trombose. Met deze ziekte kan hepatosplenomegalie zich ontwikkelen. Om de diagnose vast te stellen, is het noodzakelijk om het aantal rode bloedcellen te bepalen en andere oorzaken van erytrocytose uit te sluiten. De behandeling bestaat uit periodieke bloeding, in sommige gevallen met myelosuppressiva.

Epidemiologie

Echte polycytemie (PI) komt vaker voor dan andere myeloproliferatieve ziekten; de incidentie is 5 gevallen per 1000 000 mensen, mannen lopen vaker ziek (de verhouding is ongeveer 1,4: 1). De gemiddelde leeftijd van de patiënten op het moment van de diagnose is 60 jaar (van 15 tot 90 jaar, bij kinderen is deze ziekte zeldzaam); op het moment van aanvang van de ziekte 5% van de patiënten jonger dan 40 jaar.

[1], [2]

Oorzaken echte polycytemie

Type	Reden
Primair	Echte polycytemie
Secundair	Verminderde oxygenatie van weefsels: longziekte, blootstelling aan grote hoogte (hoogte), intracardiale afscheiding, hypoventilatiesyndromen, hemoglobinopathieën, karboksigemoglobinemiya rokers. Afwijkende productie van erytropoëtine: tumoren, cysten
Relatief (vals of Gaysbek-syndroom)	Hemoconcentratie: diuretica, brandwonden, diarree, stress

[3], [4], [5]

Pathogenese

Echte polycytemie wordt gekenmerkt door een verhoogde proliferatie van alle cellijnen, waaronder spruiten van erytrocyten, leukocyten en bloedplaatjes. Geïsoleerde toename van erytrocytenproliferatie wordt aangeduid met de term "primaire erythrocytose". Bij echte polycythaemie vindt een verbeterde vorming van erytrocyten onafhankelijk van erytropoëtine (EPO) plaats. Extramedullaire hematopoëse wordt waargenomen in de milt-, lever- en andere plaatsen met mogelijk hematopoëse. De levenscyclus van perifere bloedcellen is verkort. In de late stadia van de ziekte neemt bij ongeveer 25% van de patiënten de levensduur van erytrocyten af en vindt onvoldoende hematopoëse plaats. Anemie, trombocytopenie en myelofibrose kunnen zich ontwikkelen; de voorlopers van erytrocyten en leukocyten kunnen de systemische circulatie binnengaan. Afhankelijk van de lopende behandeling varieert de frequentie van transformatie van de ziekte in acute leukemie van 1,5 tot 10%.

Bij echte polycytemie neemt het volume toe en neemt de viscositeit van het bloed toe, wat een predispositie voor trombose creëert. Omdat de functie van bloedplaatjes verminderd is, is het risico op bloedingen toegenomen. Er is een sterke intensivering van het metabolisme. Het verminderen van de levenscyclus van cellen leidt tot hyperurikemie.

[6], [7],

Symptomen echte polycytemie

Echte polycytemie komt vaak asymptomatisch voor. Soms gaat het verhoogde volume en de viscositeit van het bloed gepaard met zwakte, hoofdpijn, duizeligheid, visusstoornissen, vermoeidheid en kortademigheid. Frequente jeuk, vooral na een warme douche / bad. Er kan hyperemie van het gezicht zijn, volheid van de aderen van het netvlies. Onderste ledematen kunnen hyperemisch zijn, warm aanvoelen en pijnlijk zijn, soms wordt ischemie van de vingers (erytromalgalg) waargenomen. Kenmerkend voor de toename van de lever, daarnaast vertoont 75% van de patiënten ook splenomegalie, wat zeer uitgesproken kan zijn.

Trombose kan in verschillende vaten, waardoor de mogelijke beroerte, TIA, diepe veneuze trombose, myocardiaal infarct, occlusie van retinale arterie of ader, miltinfarct of Budd-Chiari-syndroom.

Bloeden (meestal in het spijsverteringskanaal) komt voor bij 10-20% van de patiënten.

Complicaties en gevolgen

Complicaties van hyperurikemie (bijvoorbeeld jicht, nierstenen), als regel, worden waargenomen in latere stadia van de echte polycytemie. Hypermetabolisme kan de oorzaak zijn van de ontwikkeling van subfebrile en gewichtsverlies.

[8], [9], [10], [11], [12]

Diagnostics echte polycytemie

SP moeten worden uitgesloten bij patiënten met typische symptomen (vooral in de aanwezigheid van Budd-Chiari syndroom), maar de eerste vermoeden van deze ziekte komt het meest voor bij het opsporen van afwijkingen in de algemene analyse van bloed (bijvoorbeeld wanneer Ht> 54% bij mannen en> 49% bij vrouwen ). Het aantal neutrofielen en bloedplaatjes kan worden verhoogd en de morfologische structuur van deze cellen kan worden verstoord. Aangezien SP panmieloz, diagnose twijfel bij proliferatie van perifere bloed 3 kiemen in combinatie met de afwezigheid van splenomegalie veroorzaakt secundaire erythrocytose. Alle vermelde wijzigingen zijn echter niet altijd aanwezig. In aanwezigheid van myelofibrose is de ontwikkeling van bloedarmoede en trombocytopenie, evenals massale splenomegalie mogelijk. In perifeer bloed progenitor totaal witte bloedcellen en de rode bloedcellen, is er een uitgesproken anisocytose en poikilocytose er microcytes, elliptotsity en druppelvormige cellen. Meestal wordt een beenmergonderzoek uitgevoerd, waarbij panmyelose, vergrote en geaggregeerde megakaryocyten en (soms) reticuline vezels worden gedetecteerd. Bij cytogenetische analyse van het beenmerg wordt soms een abnormale kloon gevonden die kenmerkend is voor het myeloproliferatieve syndroom.

Aangezien Ht vertegenwoordigt de fractie van rode cellen per volume eenheid volbloed, verhoogde Ht kan ook worden veroorzaakt door een afname in plasmavolume (relatieve of onwaar erythrocytose, die ook wordt aangeduid als stresssyndroom polycytemie of Gaysbeka). Als een van de eerste tests om de echte polycytemie door verhoogde hematocriet door hypovolemie te onderscheiden, werd voorgesteld om het aantal rode bloedcellen te bepalen. Merk op dat in polycytemie vera plasmavolume kan ook worden verhoogd, met name in aanwezigheid van splenomegalie, waardoor Ht lozhnonormalnym, ondanks de aanwezigheid van erythrocytose. Dus, voor de diagnose van echte erythrocytose, is een toename in erytrocytenmassa noodzakelijk. Het bepalen van de rode bloedcellen met behulp erytrocyten gelabeld met radioactief chroom ( ⁵¹ Cr), erythrocyten massa van meer dan 36 ml / kg bij mannen (28,3 ± snelheid van 2,8 ml / kg) en groter dan 32 ml / kg bij vrouwen (norm 25, 4 + 2,6 ml / kg) wordt als pathologisch beschouwd. Helaas voeren veel laboratoria geen bloedvolumestudies uit.

[13], [14], [15]

Diagnostische criteria van echte polycytemie

Erythrocytose, afwezigheid van secundaire polycytemie en kenmerkende veranderingen in het beenmerg (panmyelosis, verhoogde megakaryocyten met aggregaten) S- combinatie met een van de volgende factoren:

• Splenomegalie.
• Het niveau van plasma-erytropoëtine <4 mU / ml.
• Het aantal bloedplaatjes is> 400.000 / μl.
• Positieve endogene kolonies.
• Het niveau van neutrofielen> 10 000 / μL bij afwezigheid van infectie.
• Klonale cytogenetische afwijkingen in het beenmerg

Het is noodzakelijk om na te denken over de oorzaken van erythrocytose (die er best veel zijn). De meest voorkomende secundaire erythrocytose gevolg van hypoxie (concentratie NbO ₂ in het arteriële bloed <92%), polycytemie rokers, vanwege verhoogde carboxyhemoglobine en tumor produceren erytropoëtine en eritropoetinpodobnye stof. Het is noodzakelijk om de zuurstofverzadiging van arterieel bloed, serum en EPO P (O2 partiële druk waarbij hemoglobineverzadiging 50%) te bepalen. Onderzoek F hemoglobine affiniteit voor O2 vast en sluit de aanwezigheid van verhoogde affiniteit van Hb (erfelijke aandoening) als de oorzaak van erythrocytose. U kunt ook gebruik maken van een alternatieve diagnostische benadering - op zoek naar de oorzaken van erythrocytose aan de RBC bepalen: Ht met meer dan 53% bij mannen of meer dan 46% van de vrouwen in de afwezigheid van de redenen voor het voortgezet erythrocytose polycythaemia waarschijnlijkheid meer dan 99%; Er bestaat echter op dit moment geen consensus over de rechtvaardiging van deze aanpak.

Het niveau van EPO van het serum bij patiënten met echte polycytemie is gewoonlijk verminderd of normaal, met erythrocytose als gevolg van hypoxie - verhoogd, met tumor-geassocieerde erythrocytose - normaal of verhoogd. Patiënten met verhoogde niveaus van EPO of microhematurie moeten met CT worden onderzocht om te zoeken naar renale pathologie of andere tumoren die EPO afscheiden, wat leidt tot de ontwikkeling van secundaire erythrocytose. In tegenstelling tot het beenmerg van gezonde mensen, kan de beenmergkweek van patiënten met echte polycytemie kolonies van rode bloedcellen vormen zonder de toevoeging van EPO (dwz positieve endogene kolonies).

Hoewel de echte polycytemie verschillende afwijkingen in andere laboratoriumtesten kan hebben, zijn de meeste niet noodzakelijk: het niveau van vitamine B12- en B12-bindingscapaciteit wordt vaak verhoogd, maar deze analyses zijn economisch gezien niet goed genoeg. De beenmergpunctie meestal ook niet noodzakelijk: in de werking ervan zijn algemeen gedefinieerd hyperplasie bloed kiemen, clusters megakaryocyten, gereduceerd ijzer opgeslagen (het beste geëvalueerd beenmergaspiraat) en een hoog gehalte aan reticuline. Hyperuricemie en hyperuricosurie komen voor bij meer dan 30% van de patiënten. Onlangs zijn nieuwe diagnostische tests voorgesteld: de bepaling van verhoogde expressie van het PRV-1-gen in leukocyten en verminderde expressie van C-Mpl (een receptor voor trombopoietine) op megakaryocyten en bloedplaatjes.

[16], [17]

Behandeling echte polycytemie

Omdat echte polycytemie de enige vorm van erythrocytose is waarbij myelosuppressieve therapie kan worden aangetoond, is het erg belangrijk om een juiste diagnose te stellen. De therapie moet op een geïndividualiseerde manier worden uitgevoerd, rekening houdend met de leeftijd, geslacht, algemene toestand van de patiënt, klinische manifestaties van de ziekte en hematologische parameters.

Phlebotomy. Flebotomie vermindert het risico op trombose, verbetert de symptomen en kan de enige behandelmethode zijn. Bloeding is een therapie bij uitstek bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd en bij patiënten jonger dan 40 jaar, omdat het geen mutageen effect heeft. Meestal is de indicatie voor aderlaten hoger dan 45% bij mannen en meer dan 42% bij vrouwen. Aan het begin van de behandeling wordt 300-500 ml bloed om de andere dag toegediend. Een kleiner volume ex-exusies (200-300 ml tweemaal per week) wordt geproduceerd bij oudere patiënten, evenals bij patiënten die gelijktijdig cardiale en cerebrovasculaire pathologieën hebben. Nadat de hematocriet onder de drempel was verlaagd, moet deze één keer per maand worden bepaald en op dit niveau worden gehouden door extra bloedverlies (indien nodig). Voordat de geplande chirurgische interventie het aantal rode bloedcellen met aderlatingen zou verminderen. Indien nodig kan het intravasculaire volume worden ondersteund door infusies van een kristal van oide of colloïdale oplossingen.

Aspirine (in een dosis van 81-100 mg oraal eenmaal daags) vermindert de incidentie van trombotische complicaties. Patiënten die alleen aderlaten of aderlatingen hebben in combinatie met myelosuppressieve therapie, moeten aspirine nemen als er geen contra-indicaties zijn.

Myelosuppressieve therapie. Myelosuppressieve therapie kan worden geïndiceerd voor patiënten met bloedplaatjes van meer dan 1 / l, met een gevoel van ongemak als gevolg van de toename van het viscerale organen, de aanwezigheid van trombose, hoewel minder dan 45% Ht, hypermetabolisme symptomen of ongecontroleerde jeuk, alsook patiënten ouder dan 60 jaar en patiënten met cardiopulmonaire vaatziekten die geen aderlaten tolereren.

Radioactieve fosfor ( ³² P) is in 80-90% van de gevallen effectief. De duur van de remissie is van 6 maanden tot meerdere jaren. P wordt goed verdragen en met een stabiel beloop van de ziekte kan het aantal bezoeken aan de kliniek worden verminderd. P-therapie is echter geassocieerd met een verhoogde incidentie van leukemie-transformatie en met de ontwikkeling van leukemie na behandeling met fosfor is het vaak resistent tegen inductiechemotherapie. P-therapie vereist dus een zorgvuldige selectie van patiënten (bijv. Alleen bij patiënten met een hoge kans op overlijden als gevolg van andere aandoeningen binnen 5 jaar).

Hydroxyurea, een remmer van het enzym ribonucleoside-difosfaatreductase, wordt al lange tijd gebruikt voor myelosuppressie en het leukogene potentieel ervan blijft onderzocht worden. Ht vermindert minder dan 45% door te bloeden, waarna patiënten eenmaal daags hydroxyurea krijgen in een dosering van 20-30 mg / kg oraal. Patiënten ondergaan wekelijkse monitoring met een algemene bloedtest. Wanneer de stabiele toestand wordt bereikt, wordt het interval tussen de controle-bloedtesten verlengd tot 2 weken, daarna tot 4 weken. Met een daling van het aantal witte bloedcellen van minder dan 4000 / μL of minder dan 100.000 / μL, wordt het hydroxyurea gesuspendeerd en wordt het genormaliseerd in een 50% verlaagde dosis. Patiënten met een slechte beheersing van de ziekte die regelmatig flebotomie of patiënten met trombocytose (aantal bloedplaatjes> 600,000 / ul) dosering kan worden verhoogd tot 5 mg / kg per maand. Acute toxiciteit is zeldzaam, soms kan er uitslag zijn, symptomen van gastro-intestinale schade, koorts, nagelveranderingen en huidulceratie, waarvoor stopzetting van hydroxyurea nodig kan zijn.

Interferon a2b werd gebruikt in gevallen waarin hydroxyurea geen controle kon bereiken over het niveau van de bloedcellen of wanneer het medicijn slecht werd verdragen. De gebruikelijke startdosering is 3 maal per week 3 eenheden subcutaan.

Anagrelide is een nieuwe drug die meer specifiek effect uitoefent op megakaryocytaire proliferatie in vergelijking met andere medicijnen, en wordt gebruikt om het aantal bloedplaatjes te verminderen bij patiënten met myeloproliferatieve ziekten. De veiligheid van dit medicijn bij langdurig gebruik wordt momenteel bestudeerd, maar volgens beschikbare gegevens draagt het niet bij tot de overgang van de ziekte naar acute leukemie. Bij gebruik van het medicijn is de ontwikkeling van vasodilatatie met hoofdpijn, hartkloppingen en vochtretentie mogelijk. De geïdentificeerde bijwerkingen van geneesmiddelen beginnen met een aanvangsdosis van 0,5 mg tweemaal daags innemen minimaliseren, dan wekelijkse dosering verhoogd tot 0,5 mg bloedplaatjes verminderen tellen minder dan 450.000 / ml of totdat de dosering niet 5 mg tweemaal per dag. De gemiddelde dosis van het medicijn is 2 mg / dag.

De meeste alkylerende geneesmiddelen en in mindere mate radioactieve fosfor (eerder gebruikt voor myelosuppressie) hebben een leukemoïdeffect en het gebruik ervan moet worden vermeden.

Behandeling van complicaties van echte polycytemie

Als hyperurikemie gepaard gaat met symptomen of als de patiënt gelijktijdig een myelosuppressieve therapie krijgt, moet allopurinol eenmaal per dag 300 mg oraal worden ingenomen. Jeuk kan worden verlicht na het nemen van antihistaminica, maar dit gebeurt niet altijd; De meest effectieve behandeling voor deze complicatie is vaak myelosuppressieve therapie. Jeuk verlichten ook driemaal daags, cyproheptadine 4 mg oraal 3-4 maal daags, tsime-tidin 300 mg oraal 4 maal per dag, paroxetine 20-40 mg oraal eenmaal daags worden gebruikt binnen colestyramine 4 g. Na het bad moet de huid voorzichtig worden afgeveegd. Aspirine verlicht de symptomen van erytromelalgie. Geplande chirurgische ingrepen voor echte polycytemie mogen alleen worden uitgevoerd na een daling van de Ht <42% en een trombocytenaantal van minder dan 600 000 / μL.

Prognose

Zonder behandeling sterft 50% van de patiënten met symptomen van de ziekte binnen 18 maanden na de diagnose. Tijdens de behandeling is de mediane overleving meer dan 10 jaar en kunnen jonge patiënten enkele decennia overleven. De meest voorkomende doodsoorzaak van patiënten is trombose, na de frequentie van de doodsoorzaak - complicaties van myeloïde metaplasie en de overgang van de ziekte naar leukemie.

[18],