De ziekte van Parkinson: oorzaken en pathogenese

Oorzaken van de ziekte van Parkinson

De ontwikkeling van parkinsonisme kan ook worden geassocieerd met blootstelling aan bepaalde toxines, zoals mangaan, koolmonoxide en MTPF.

Mangaan . Parkinson-syndroom bij proefdieren en mijnwerkers kan optreden onder de invloed van een hoge concentratie mangaan. De pathomorfologische basis van mangaanparkinsonisme is het verlies van de neuronen van de bleke bol en de zwarte substantie, waarschijnlijk als gevolg van de directe toxische werking van het metaal.

Koolmonoxide (koolmonoxide). Parkinsonisme kan worden veroorzaakt door blootstelling aan een hoge concentratie koolmonoxide. Deze variant van toxisch parkinsonisme reageert meestal niet op preparaten met levodopa, waardoor het mogelijk is om het te onderscheiden van de ziekte van Parkinson. In het hart van het syndroom ligt de dood van de striatum-neuronen en de bleke bol.

MPTF. Verschillende drugsverslaafden die intraveneus intraveneus meperidine injecteerden met een mengsel van MPTF ontwikkelde het Parkinson-syndroom. Later werd het gereproduceerd in proefdieren door de introductie van één MPTP. Aangenomen wordt dat MPTP door MAO type B wordt getransformeerd in een actieve metaboliet, MPF +, die zich ophoopt in de dopaminergische uiteinden met behulp van een dopamine-transportsysteem met hoge affiniteit. In dopaminerge neuronen wordt MPF + opgeslagen, geassocieerd met neuromelanine. Langzaam loslatend remt het het complex van de I-mitochondria van de elektronentransportketen, wat bijdraagt tot de overmatige vorming van vrije radicalen, toxisch voor neuronen. Hoewel MPF + in staat is om complex I in andere cellen te remmen, komen ze sneller vrij dan dopaminerge neuronen.

PET bij verschillende asymptomatische personen die MPTF injecteerden, onthulde een afname van het aantal dopaminerge eindgroepen. Verschillende van deze personen ontwikkelden vervolgens de symptomen van Parkinson. Dit bevestigt opnieuw de aanname dat het leeftijdsgebonden verlies van neuronen kan bijdragen aan de ontwikkeling van de ziekte.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Pathogenese van de ziekte van Parkinson

De pathomorfologische basis van de ziekte van Parkinson is een afname van het aantal dopamine producerende neuronen van een zwarte substantie en, in mindere mate, een ventrale band. Voordat deze neuronen sterven, worden daarin eosinofiele cytoplasmatische insluitsels, Levi-lichamen genaamd, gevormd. Het verlies van meer dan 80% van de gepigmenteerde dopaminerge neuronen van de substantia nigra tot een significante vermindering van het aantal dopaminerge presynaptische terminals en bijgevolg zones heropname van dopamine en verlagen tyrosine hydroxylase activiteit en dopamine vermindering van de schaal. In mindere mate ontnomen dopaminerge innervatie van de nucleus caudatus, de nucleus accumbens, frontale cortex, die voornamelijk wordt verkregen uit innervatie ventrale tegmentale. Het niveau van dopamine metabolieten zoals gomovanilnaya digidroksifenilatsetat zuur of tot een mindere mate dan het niveau van dopamine, welke de versterking van de schakeling toename van de werking van dopamine en dopaminerge resterende uitgangen aangeeft. Postmortem-onderzoeken hebben aangetoond dat het aantal dopamine D1- en D2-receptoren in onbehandelde patiënten met de ziekte van Parkinson is verhoogd. Patiënten onderworpen aan behandeling, zoals veranderingen niet gedetecteerd met één van de verlengde geneesmiddel-stimulatie van deze receptoren, hetzij door secundaire veranderingen postsynaptische striatale neuronen.

Door lagere dopamine afgifte verminderd B2 receptor gemedieerde remming van het striatum, wat leidt tot omweg giperakgivnosti. Tegelijkertijd verzwakte D1-receptor-gemedieerde stimulatie van het striatum, hetgeen leidt tot verlaagde activiteit van de directe weg. Volgens dit model, bij patiënten met de ziekte van Parkinson hebben moeite met het uitvoeren van taken in verband met de uitvoering van opeenvolgende bewegingen, - de directe weg vanwege de vermindering functie en een overmatig remmen gerelateerde bewegingen, die tot oligokinezii en bradykinesie, - als gevolg van de verhoogde activiteit van de omweg.

Met de ziekte van Parkinson neemt het aantal noradrenerge neuronen in de blauwe vlek af, en dan de noradrenerge eindes in de voorste delen van de hersenen. Dieren met experimenteel parkinsonisme toonden een verhoogde circulatie van acetylcholine in de hersenen, maar deze veranderingen werden niet bevestigd in de studie van patiënten met Parkinsonisme. Bij patiënten met de ziekte van Parkinson verminderen antagonisten van muscarinische cholinerge receptoren (cholinolytica) de ernst van de symptomen, vooral tremor.

In onbehandelde laboratoriumdieren met experimenteel parkinsonisme was er een afname van het aantal GABA-receptoren in het buitenste segment van de bleke bol en de toename in het binnenste segment van de bleke bol en de zwarte substantie. Deze gegevens komen overeen met de veronderstellingen van indirecte pathway-hyperactiviteit en de hypoactiviteit van de directe route bij de ziekte van Parkinson. GABA-receptoragonisten kunnen een gunstig effect hebben op de ziekte van Parkinson, waardoor de stress die wordt veroorzaakt door de toename van de symptomen verzwakt. Een studie van de hersenen bij patiënten met de ziekte van Parkinson wees op een afname van de concentratie van serotonine, maar er is geen sluitend bewijs voor een afname van het aantal neuronen in de kernen van de hechtdraad. Bij patiënten met de ziekte van Parkinson, die lijden aan depressie, zijn serotonerge markers in de cerebrospinale vloeistof lager in serotonergische markers dan in patiënten zonder depressie. Daarom worden antidepressiva die het serotonerge systeem beïnvloeden vaak gebruikt voor de behandeling van affectieve stoornissen bij de ziekte van Parkinson.

Een hoge concentratie van enkefaline en dinorfine werd gevonden in het striatum. De eerste is voornamelijk geconcentreerd in de GABA-ergische projectie-neuronen van de indirecte route, de tweede - in de GABA-ergische neuronen van de directe route. Hoewel de globus pallidus en de substantia nigra onthulde hoge concentratie opioidnyhi cannabinoïde-receptoren, bijna geen studies de effectiviteit van opioïden en cannabinoïden in parkinsonisme.

Hoewel glutamaat, stof P, neurotensine, somatostatine, cholecystokinine ook betrokken kan zijn bij de pathogenese van de ziekte van Parkinson, zijn er momenteel geen middelen die selectief deze systemen beïnvloeden. Vanuit theoretisch oogpunt kan de remming van glugamatergische transmissie in de corticostriale of subthalamopallidar-route effectief zijn bij de ziekte van Parkinson. Op dit moment zijn echter klinische studies aan de gang om deze hypothese te testen.

Selectieve gevoeligheid. De dood van dopaminerge neuronen bij de ziekte van Parkinson kan in verband worden gebracht met verschillende factoren. Allereerst met de leeftijdsafhankelijke afname van het aantal dopaminerge cellen. Zowel postmortem pathomorfologische onderzoeken als positronemissietomografiegegevens laten zien dat een natuurlijke afname van dopaminerge neuronen en hun uiteinden optreedt bij een persoon met ouderdom. Dit fenomeen, in combinatie met de effecten van genetische en externe factoren, kan de toename in de incidentie van de ziekte van Parkinson met de leeftijd verklaren. Het is mogelijk dat sommige mensen sinds de geboorte een lager aantal dopaminerge neuronen hebben. Dienovereenkomstig kan worden aangenomen dat zelfs als een resultaat van normale veroudering, het aantal neuronen onder de drempelwaarde zal dalen, hetgeen de ontwikkeling van symptomen veroorzaakt. Anderen hebben genetische factoren die de leeftijdsgerelateerde sterfte van neuronen versnellen. Hij merkte op dat patiënten die in zijn jonge jaren, ervaren de effecten van sommige toxines of infectieuze middelen die het aantal dopaminerge neuronen met de leeftijd te verlagen kunnen de symptomen toenemen, waarschijnlijk als gevolg van een "indrukwekkende" leeftijd van de dood van neuronen proces.

Slechts in een klein aantal patiënten met de ziekte van Parkinson is het familietype van de ziekte, terwijl het genetische defect kan worden overgeërfd door een autosomaal dominant type of met het mitochondriale genoom van de moeder. In verschillende families met een autosomaal dominant type erfelijkheid van parkinsonisme, werd een mutatie in het alfa-sinucleinegen gedetecteerd. Vervolgens werd gevonden dat alfa-sinucleïne de hoofdcomponent is van de lichamen van Levy. In dit verband wordt gesuggereerd dat de accumulatie en pathologische aggregatie van alfa-synucleïne een sleutelfactor kan zijn die leidt tot celdood door stimulering van de mechanismen van geprogrammeerde zelfmoord door cellen (apoptose). Waardoor de accumulatie van alfa-synucleïne worden geassocieerd met genetisch bepaalde veranderingen in de structuur verandert posttranslationele pathologische conformatie zijn of stoornis systemen functioneren om ophoping van eiwitten in de cel en zorgen voor hun metabolische afbraak te voorkomen. Bij veel van de patiënten met de ziekte van Parkinson wordt gediagnosticeerd met mitochondriale dysfunctie, die een verhoogde vorming van vrije radicalen kan bevorderen, wat een bijproduct is van een inefficiënt energiemetabolisme. In een zwarte substantie wordt gewoonlijk een hoge concentratie aan antioxidanten ("reinigingsmiddelen" van vrije radicalen), zoals glutathione en catalase, gevonden, maar bij de ziekte van Parkinson wordt hun gehalte aan de hersenen aanzienlijk verminderd. Het is mogelijk dat de onbalans in de vorming en neutralisatie van vrije radicalen een belangrijke rol speelt in de pathogenese van deze ziekte.

Exogene factoren. De grieppandemie die uitbrak na de Eerste Wereldoorlog ging gepaard met zeldzame gevallen van Enconomo encefalitis. Deze patiënten ontwikkelden een acuut Parkinsonsyndroom, dat vaak gepaard ging met bijkomende manifestaties, zoals oculogische crises. Bij andere patiënten ontwikkelden zich soortgelijke manifestaties maanden of jaren na de acute fase van de ziekte. In de pathomorfologische studie van de hersenen bij patiënten met postencephalitisch parkinsonisme, werden neurofibrillaire glomeruli gedetecteerd in de zwarte substantie, en niet het Levy-lichaam, kenmerkend voor de ziekte van Parkinson. Er wordt aangenomen dat de veroorzaker van de ziekte een virus was dat in de neuronen van de zwarte substantie kon doordringen en tot hun vernietiging kon leiden, waardoor het Parkinson-syndroom onmiddellijk of vertraagd werd veroorzaakt. Dit virus was de oorzaak van een aanzienlijk aantal gevallen van parkinsonisme sinds de jaren 1930. Later werden gevallen van parkinsonisme, veroorzaakt door encefalitis van een andere etiologie, beschreven.