Oorzaken en pathogenese van nierschade met Wegener-granulomatose

De exacte oorzaak van Wegener-granulomatose is niet vastgesteld. Suggereren een verband tussen de ontwikkeling van infectie en ziekte van Wegener, indirecte bevestiging van het feit frequente start en verergering in de winter-lente periode, vooral na respiratoire infecties die worden geassocieerd met hit antigen (eventueel een virale of bacteriële oorsprong) via de luchtwegen. Er is ook een hogere frequentie van exacerbaties van de ziekte bij dragers van Staphylococcus aureus.

In de pathogenese van Wegener-granulomatose zijn antineutrofiele cytoplasmische antilichamen (ANCA-Anti-Neu-trophil cytoplasmatische antilichamen) de afgelopen jaren een sleutelrol toebedeeld. In 1985, FJ Van der Woude et al. Toonde voor het eerst aan dat ANCA met hoge frequentie werd gedetecteerd bij patiënten met granulomatose van Wegener en stelde hun diagnostische betekenis voor in deze vorm van systemische vasculitis. Later werden ANCA gedetecteerd in andere vormen van vasculitis van kleine bloedvaten (microscopische polyangiitis en het syndroom van Cherdja Strauss), en deze groep van ziekten werd ANCA-geassocieerde vasculitis genoemd. Naast de genoemde ziekten, omvat deze groep ook extracapillaire glomerulonefritis met semilunium, die verloopt zonder extra-renale manifestaties, die nu wordt beschouwd als een lokale vasculitis van niervaten. Hun onderscheidende kenmerk is de afwezigheid of schaarste van immuunafzettingen in de vaatwand, wat leidde tot het verschijnen van de term "laag-immune vasculitis".

ANCA - heterogene populatie van antilichamen die reageren met de inhoud van de primaire granules van neutrofielen en monocyten lysosomen: proteinase-3, myeloperoxidase en andere enzymen zelden (lactoferrine, cathepsine B, elastase). Er zijn twee varianten van ANCA differentiable basis van het type luminescentie met indirecte immunofluorescentie ethanol vast neutrofielen: cytoplasmatische (c-ANCA) en perinucleaire (p-ANCA).

Cytoplasmische ANCA is primair gericht tegen proteinase-3 en is vaker aanwezig bij patiënten met Wegener-granulomatose, hoewel ze niet als specifiek voor deze ziekte worden beschouwd. Perinucleaire ANCA in 90% van de gevallen zijn gericht tegen myeloperoxidase zij hoofdzakelijk identificeren microscopische polyangiitis, hoewel zij kunnen worden bepaald en granulomatose van Wegener.

Frequentie van detectie van verschillende soorten ANCA bij nierschade bij patiënten met Wegener-granulomatose en microscopische polyangiitis.

Resultaat van onderzoek	Wegener-granulomatose,%	Microscopische polyangiitis,%
Positieve c-ANCA (ANCA tot Proteinase-3)	65-70	35-45
Positieve p-ANCA (ANCA tot myeloperoxidase)	15-25	45-55
Negatieve ANCA	10-20	10-20

Tot op heden is er bewijsmateriaal verzameld dat de ANCA niet alleen dient als een serologische marker voor Wegener-granulomatose en microscopische polyangiitis, maar ook een belangrijke pathogenetische rol speelt.

• Er is vastgesteld dat ANCA neutrofielen activeert, hun hechting aan het vasculaire endotheel induceert, degranulatie met de afgifte van proteolytische enzymen, de vorming van zeer actieve metabolieten van zuurstof, wat leidt tot schade aan de vaatwand.
• Het vermogen van de ANCA om versnelling van apoptose van neutrofielen te induceren is aangetoond, wat, in combinatie met de defectieve klaring van deze cellen door fagocyten, kan leiden tot de progressie van necrotische veranderingen in de vaatwand.
• Er wordt gesuggereerd dat ANCA interageert met zijn targets (proteinase-3 en myeloperoxidase) op het oppervlak van het endotheel, wat ook bijdraagt aan de schade. Deze interactie kan leiden tot translocatie van ANCA-antigeen na afgifte van cytokinen uit geactiveerde neutrofielen op het membraan van endotheelcellen of proteinase-3-synthese door endotheliale cellen na stimulering door proinflammatoire cytokines. De laatste twee mechanismen nagenoeg leiden tot de vorming in situ in de vaatwand immuuncomplexen uit ANCA antigenen en die op het eerste gezicht, in strijd met het begrip "maloimmunnom" karakter van het proces. Het is waarschijnlijk dat het niveau van deze immuuncomplexen zo klein is dat ze niet kunnen worden bepaald door standaard immunohistochemische methoden, maar het is voldoende om de vaatwand te beschadigen. Op dit moment is het bewijsmateriaal dat deze veronderstelling ondersteunt, verkregen.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Pathomorfologie van Wegener-granulomatose

Voor Wegener-granulomatose is een wijdverspreide necrotiserende panvasculitis van de bloedvaten van het microcirculatiebed en slagaders van het spiertype kenmerkend. In de acute fase van het proces worden segmentale fibrinoïde necrose van de vaatwand en de infiltratie ervan door neutrofielen onthuld. Vaak is er een fenomeen van karyorexis. Met de vermindering van acute ontsteking worden neutrofielen vervangen door mononucleaire cellen, necrose-fibrose. Een karakteristiek kenmerk van Wegener-granulomatose is de vorming van necrotiserende granulomen, voornamelijk in organen die communiceren met de externe omgeving - in de bovenste luchtwegen en de longen. Celsamenstelling van granulomen polymorf: in vers granuloom gedomineerd door neutrofielen, lymfocyten, epithelioid histiocyten, reuzencellen, lijkt Pirogov Langhans-cellen in rijpende - fibroblasten. Verse granulomen in de longen hebben de neiging samen te vloeien en te verdwijnen.

Nierschade is het derde belangrijke teken van Wegener-granulomatose, opgemerkt bij 80-90% van de patiënten. In het debuut van de ziekte zijn de symptomen van nierpathologie aanwezig bij minder dan 20% van de patiënten. Karakter renale proces met ANCA-geassocieerde vasculitis, wordt bepaald door hun pathomorfologische kenmerken: necrotische ontsteking van de kleine bloedvaten in de nieren ontwikkeling manifesteert zich necrotiserende glomerulonefritis.

In de acute fase van de ziekte is de grootte van de nieren normaal of enigszins vergroot, hun oppervlak heeft vaak kleine bloedingen; parenchym, bleek, oedemateus. Bij autopsie wordt in ongeveer 20% van de gevallen papillaire necrose opgemerkt, die niet klinisch werd gediagnosticeerd.

• De acute fase van Wegener-granulomatose wordt gekenmerkt door een patroon van focale segmentale necrotiserende glomerulonefritis met semilunaire zenuwen. In de meest ernstige gevallen worden laesies van bijna alle glomeruli genoteerd, waarbij in de regel segmentale necrose wordt gedetecteerd, die individuele capillaire lussen omvat, hoewel totale necrose van de glomerulaire capillairen mogelijk is. Het aantal glomeruli met semilunar varieert afhankelijk van de ernst van het proces van 10 tot 100%. Door de aard van de opstelling in de glomerulus kan het semilunium segmentvormig zijn, waarbij het minder dan 50% van de omtrek van de capsule beslaat, of cirkelvormig. Bij 15-50% van de patiënten met Wegener-granulomatose met nierschade, volgens verschillende auteurs, worden granulomateuze semilums met talrijke epithelioïde en reuzencellen aangetroffen in biopsiemonsters. Bij sommige patiënten worden granulomateuze semilunas gecombineerd met gewone cellulaire cellen. In het chronische stadium van het pathologische proces wordt segmentale of diffuse glomerulosclerose opgemerkt, vezelachtig semilunium. In verband met de snelle evolutie van morfologische veranderingen, kunnen de verschijnselen van glomerulosclerose samengaan met actieve glomerulitis.
• Tubulo-interstitiële veranderingen in Wegener-granulomatose bij een klein aantal patiënten kunnen worden weergegeven door typische interstitiële granulomen. Bij autopsie studie ongeveer 20% van de gevallen blijkt vasculitis oplopend vasa recta naar de ontwikkeling van papilnecrose, dat is bijna onmogelijk om vaker dan wordt gediagnosticeerd te detecteren door middel van percutane punctie nefrobiopsii en die, blijkbaar, te ontwikkelen. Het chronische stadium van het proces wordt gekenmerkt door kanaalatrofie en interstitiële fibrose. Immunohistochemische studie tonen geen immunoglobuline afzettingen in bloedvaten en nieren glomeruli, wat een karakteristiek kenmerk maloimmunnyh vasculitis en glomerulonefritis in verband met de aanwezigheid van ANCA (type III volgens de indeling R. Glassock, 1997).