Dementie bij de ziekte van Alzheimer: behandeling

Er zijn momenteel goedgekeurd door de FDA het gebruik van milde en matige Alzheimer vier acetylcholinesteraseremmers - tacrine, donepezil, rivastigmine en galanthamine, met ernstige dementie - NMDA-antagonist memantine subtype van glutamaatreceptoren.

[1], [2], [3]

Takraw

Tacrine (9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine) was de eerste cholinesteraseremmer die werd goedgekeurd voor gebruik bij de ziekte van Alzheimer. Het is een centraal werkende niet-concurrerende omkeerbare remmer van acetylcholinesterase. Hoewel het medicijn in 1945 werd gesynthetiseerd, werd het vermogen om acetylcholinesterase te remmen pas in 1953 gedetecteerd. Tacrine vertraagt de toename van de symptomen bij sommige patiënten met de ziekte van Alzheimer, maar enkele maanden van titratie zijn vereist om een therapeutische dosis te bereiken. Het gebruik van tacrine bij de ziekte van Alzheimer wordt beperkt door de noodzaak tot vier keer per dag en frequente controle van het geneesmiddel niveaus en het risico van hepatotoxische effecten en bijwerkingen van het maagdarmkanaal te ontvangen.

Farmacokinetiek

Tacrine wordt goed geabsorbeerd in de darm, maar de biobeschikbaarheid kan met 30-40% worden verminderd wanneer het met voedsel wordt ingenomen. De concentratie van het geneesmiddel in het plasma bereikt een piek 1-2 uur na inname. Constante concentratie wordt bereikt 24-36 uur na het begin van de reguliere inname. Het distributievolume van tacrine is 300 l / kg en de half-eliminatieperiode is van 2 tot 3 uur. Het medicijn wordt gemetaboliseerd in de lever door de CYP1A2 HCYP2D6 iso-enzymen. Het ondergaat hydroxylatie en conjugatie met de vorming van 1-hydroxy-tacrine. Aangezien slechts een zeer kleine hoeveelheid tacrine wordt uitgescheiden door de nieren, is correctie van de dosis niet vereist bij patiënten met een verminderde nierfunctie.

Farmacodynamiek

Op basis van de farmacologische werking van tacrine kan worden aangenomen dat het therapeutische effect ervan wordt geassocieerd met een verhoging van de concentratie acetylcholine in de hersenen. De verhouding tussen de concentratie van tacrine in het plasma en de intern ingenomen dosis is niet-lineair. De concentratie van tacrine in het plasma bij vrouwen is twee keer zo hoog als die van mannen, mogelijk als gevolg van de lagere activiteit van CYP1A2. Aangezien de componenten van tabaksrook CYP1A2 induceren, hebben rokers een serum tacrine-gehalte dat een derde lager is dan dat van niet-rokers. Tacrine's goedkeuring is onafhankelijk van de leeftijd.

Klinische proeven

De aandacht wordt gevestigd op de aanzienlijke variabiliteit in de methodologische correctheid van verschillende klinische studies ter evaluatie van de effectiviteit van tacrine bij de ziekte van Alzheimer. De eerste onderzoeken gaven dus veelbelovende resultaten, maar ze werden niet gecontroleerd. De resultaten van latere onderzoeken in de jaren tachtig waren dubbelzinnig, wat werd verklaard door methodologische misrekeningen, waaronder het gebruik van ontoereikende doses of onvoldoende behandelingsduur. En pas na twee goed geplande onderzoeken van 12 en 30 weken die de werkzaamheid van tacrine aantonen, werd het medicijn goedgekeurd voor gebruik.

Problemen verbonden aan het gebruik van het medicijn

Om een therapeutisch effect te verkrijgen, moet de dagelijkse dosis tacrine ten minste 80 mg zijn en in de regel meer dan 120 mg. In dit geval moet de minimale titratietermijn die vereist is om een dosis van 120 mg / dag te bereiken, minimaal 12 weken zijn. Als er bijwerkingen zijn van het maagdarmkanaal of een toename van de activiteit van transaminasen, kan de titratieperiode worden verlengd. De inname van tacrine moet worden stopgezet als de activiteit van de levertransaminasen het bovenste niveau van de norm met een factor 5 overschrijdt. De toediening van het geneesmiddel kan echter worden hervat na de normalisatie van het transaminase-niveau, omdat in dit geval een dosis die een basislijn overschrijdt, in een aanzienlijk aantal kan worden bereikt, op voorwaarde dat de titratie langzamer is. Tijdens de klinische onderzoeken waren er geen dodelijke uitkomsten die werden veroorzaakt door hepatitis. Tacrine moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij supraventriculaire aandoeningen van het hartritme en maagzweren, omdat het geneesmiddel parasympathische activiteit versterkt.

Bijwerkingen

Meestal veroorzaakt tacrine bijwerkingen van het maag-darmkanaal. Deze omvatten dyspepsie, misselijkheid, braken, diarree, anorexia, buikpijn. Bij het nemen van het medicijn, is het noodzakelijk om regelmatig de activiteit van transaminasen te controleren voor de tijdige detectie van leverpathologie, maar het blijft vaak asymptomatisch. Hoewel de frequentie van veel bijwerkingen bij patiënten die tacrine gebruikten vergelijkbaar was met hun frequentie in de met placebo behandelde controlegroep, was de uitgang uit het onderzoek veel vaker voor bij de groep die het testgeneesmiddel ontving.

Geneesmiddelinteracties

In de combinatie van tacrine met theofylline of cimetidine zijn de serumconcentraties van beide geneesmiddelen verhoogd, omdat ze worden gemetaboliseerd door het enzym CYP1A2. Tacrine remt de activiteit van butylcholinesterase, een enzym dat de afbraak van succinylcholine garandeert, wat het effect van spierverslappers kan verlengen.

[4]

Groeperen

Takrin kan alleen worden voorgeschreven na een zorgvuldig lichamelijk onderzoek en de bepaling van de activiteit van hepatische transaminasen. De behandeling begint met een dosis van 10 mg 4 keer per dag, daarna wordt het elke 6 weken verhoogd met 10 mg om een dosis van 40 mg 4 maal per dag te bereiken. Titratie kan worden beperkt door bijwerkingen van het maag-darmkanaal, verhoogde transaminasewaarden of andere bijwerkingen. De tolerantie van het medicijn kan worden verbeterd als het met voedsel wordt ingenomen, maar de biologische beschikbaarheid wordt met 30-40% verminderd. Met een verhoging van het niveau van transaminasen wordt een andere dosisverhoging niet uitgevoerd en soms is een dosisvermindering vereist. Als de inname van tacrine langer dan 4 weken wordt gestaakt, wordt de behandeling hervat met een dosis van 10 mg 4 maal daags.

Monitoring van de lever en herplaatsing

Als de patiënt verdraagt de receptie tacrine, zonder een significante toename in de lever transaminase niveaus (het niveau van de alanine aminotransferase (ALT) niet de bovengrens van normaal in meer dan 2 maal groter zijn dan) wordt aanbevolen om de ALT bepalen 1 om de 2 weken gedurende 16 weken, dan 1 keer per maand gedurende 2 maanden, en vervolgens - een keer per 3 maanden. Als het ALT-niveau 2-3 keer de bovengrens van de norm overschrijdt, wordt aanbevolen om deze studie wekelijks uit te voeren. Als ALT-waarden boven de bovengrens van normaal 3-5 keer, is het noodzakelijk om de dosering van tacrine verlagen tot 40 mg dagelijks en wekelijks om de activiteit van enzymen te controleren. Wanneer het ALT-niveau wordt genormaliseerd, kan de dosistitratie worden hervat en de transaminaseactiviteit eenmaal per twee weken worden bepaald. Als ALT-waarden hoger dan de bovengrens van normaal in 5 keer, moet u stoppen met het geneesmiddel en blijven controleren op het ontstaan van mogelijke tekenen van toxische hepatitis. Met de ontwikkeling van geelzucht (totaal bilirubine kunnen dus in het algemeen groter dan 3 mg / dl) of overgevoelig symptomen (bijvoorbeeld koorts) moet de behandeling tacrine werd volledig beëindigd zonder verdere regeneratie. In de studies van hepatotoxiciteit van tacrine effect in 88% van de patiënten in staat zijn om te hervatten het nemen van de drug, en in 72% van de gevallen had een hogere dosis dan die waarop het geneesmiddel werd gestaakt bereikt.

Met de hervatting van het gebruik van takarin, moet het niveau van de enzymen in het bloed wekelijks worden bepaald. Na de normalisatie van de activiteit van transaminasen wordt de inname van tacrine vernieuwd met een dosis van 10 mg 4 maal per dag. Na 6 weken kan de dosis worden verhoogd, als er geen ernstige bijwerkingen zijn en het niveau van transaminasen niet hoger is dan drie keer en de bovengrens van de norm. Na de normalisatie van het niveau van transaminasen is de hervatting van de behandeling toegestaan, zelfs in gevallen waarin het ALT-niveau de bovengrens van de norm tot 10 keer overschrijdt. Bij overgevoeligheid voor tacrine, gemanifesteerd door eosinofilie of granulomateuze hepatitis, is het opnieuw toedienen van het geneesmiddel echter niet toegestaan.

[5], [6], [7], [8]

Therapeutisch effect van tacrine

Tacrine kan de levensverwachting van patiënten met de ziekte van Alzheimer verlengen en de noodzaak verminderen om de patiënt in zorginstellingen te plaatsen. Twee jaar observatie van 90% van de 663 patiënten die hebben deelgenomen aan een 30 weken durende klinische proef van tacrine, toonde aan dat degenen die 80 mg van tacrine per dag kans op overlijden of plaatsing in een tehuis nam was lager dan bij patiënten , die lagere doses van de drug-odds ratio> 2,7 nam. Hoewel de afwezigheid van een controlegroep het moeilijk maakt om de resultaten te generaliseren, maakt de afhankelijkheid van het effect op de dosis ze veelbelovend.

[9], [10], [11],

Donenezil

Donepezil-hydrochloride (2,3-dihydro-5,6-demethoxy-2 [[1- (fenylmethyl) -4-piperidine] methyl] -1H-inden-1-monohydrochloride), is de tweede acetylcholinesteraseremmer toegelaten in de Verenigde Staten voor gebruik met de ziekte van Alzheimer. Het voordeel ten opzichte van tacrine is de mogelijkheid van een enkele dosis per dag, geen significant hepatotoxische effecten en de noodzaak om de activiteit van enzymen regelmatig toezicht in het serum. Bovendien is er geen noodzaak tot langdurige titratie van de dosis en kan de behandeling onmiddellijk worden gestart met een therapeutische dosis. In vitro blokkeert donepezil relatief selectief acetylcholinesterase en werkt minder op butylcholinesterase.

Farmacokinetiek

Wanneer het wordt toegediend, bereikt de biologische beschikbaarheid van donepezil 100% en beïnvloedt de voedselinname dit niet. De concentratie van het geneesmiddel in het plasma bereikt een piek 3-4 uur na inname met een stabiel distributievolume van 12 l / kg. Donepezil is voor 96% gebonden aan plasma-eiwitten, voornamelijk met albumine (75%) en zuur a1-glycoproteïne (21%). Een stabiel niveau in het plasma wordt bereikt na 15 dagen, met een mogelijke 4-7-voudige toename in donepezil-concentratie. De half-eliminatieperiode is 70 uur Donepezil wordt in de lever gemetaboliseerd door de enzymen CYP3D4 en CYP2D6 en wordt onderworpen aan glucuronisatie. Als gevolg hiervan worden twee actieve metabolieten gevormd, twee inactieve metabolieten en vele kleine metabolieten - allemaal uitgescheiden in de urine. Volgens de fabrikant, leverziekte (bijvoorbeeld niet-progressieve alcoholische cirrose) wordt de hepatische klaring van het geneesmiddel met 20% verminderd in vergelijking met gezonde personen. Bij nieraandoeningen verandert de klaring van donepezil niet.

Farmacodynamiek

Donepezil is een niet-competitieve omkeerbare remmer van de hydrolyse van acetylcholine. Het verhoogt dus in feite de synaptische concentratie van deze neurotransmitter in de hersenen. Donepezil remt actiever acetylcholinesterase dan tacrine en blokkeert 1250 keer effectiever acetylcholinesterase dan butylcholinesterase. Er is een lineaire correlatie tussen de binnen ingenomen dosis (1-10 mg / dag) en de concentratie van het geneesmiddel in het plasma.

Klinische proeven

Efficiëntie van de progressie van de symptomen van astma wordt aangetoond in verschillende klinische proeven in de 12 weken durende dubbelblinde placebo-gecontroleerde studie bij patiënten met een waarschijnlijke diagnose van Alzheimer donepezil in een dosis van 5 mg / dag veroorzaakte een significante verbetering in ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale / Cognitieve subschaal - score van Alzheimer / cognitieve subschaal) vergeleken met placebo. Bij gebruik van lagere doses (1 mg en 3 mg per dag) werd geen significant effect waargenomen. In een andere 12-weekse dubbelblinde placebo-gecontroleerde studie van donepezil in doses van 5 mg en 10 mg veroorzaakte een significante verbetering in de ADAS-Cog in vergelijking met placebo. Verschillen tussen de groepen die 5 mg en 10 mg van het geneesmiddel innamen waren niet statistisch significant. Bij het tweede onderzoek na een wash-outperiode van 3 weken werd het therapeutische effect van donepezil niet gedetecteerd. Tegen het einde van 12 weken bij patiënten behandeld met donepezil, het was ook statistisch significant (in vergelijking met de placebogroep) verbetering schaal CIVIC-Plus, die het mogelijk maakt de arts om de klinische indruk te evalueren als gevolg van het gesprek met de patiënt en zorgverlener geconfronteerd hen.

De werkzaamheid van donepezil werd aangetoond in een 30 weken durende studie waarin de status van patiënten op de schalen ADAS en CIVIC-Plus werd beoordeeld. In de eerste 24 weken zorgde het onderzoek voor een actieve behandeling en werd het toegediend volgens een dubbelblind, placebo-gecontroleerd principe, de laatste 6 weken was een wash-off-periode georganiseerd volgens een blind placebo-gecontroleerd principe. Patiënten werden willekeurig ingedeeld in drie groepen, in een daarvan donepezil in een dosering van 5 mg / dag, in een andere - 10 mg / dag (na een wekelijkse inname van 5 mg / dag), in de derde - placebo. Tegen het einde van de 24 weken was er een statistisch significante (in vergelijking met placebo) verbetering in de ADAS-Cog- en CIVIC-Plus-schaal in beide groepen patiënten die donepezil namen. Er waren geen significante verschillen tussen patiënten die 5 mg en 10 mg donepezil namen. Aan het einde van de blinde wash-outperiode van 6 weken waren er echter geen significante verschillen tussen patiënten die donepezil en placebo innamen volgens ADAS-Cog. Dit wees erop dat donepezil het verloop van de ziekte niet beïnvloedt. Direct vergelijkende studies van tacrine en donepezil werden niet uitgevoerd, maar de hoogste graad van verbetering in ADAS-Cog met donepezil was lager dan in tacrine.

Problemen verbonden aan het gebruik van het medicijn

Donepezil heeft geen hepatotoxisch effect. Omdat donepezil de activiteit van het parasympathische systeem verbetert, moet voorzichtigheid worden betracht bij het toedienen van het medicijn aan patiënten met supraventriculaire ritme, met inbegrip van sick sinus syndroom. Vanwege het parasympathomimetische effect is donepezil in staat disfunctie van het maagdarmkanaal te veroorzaken en de zuurgraad van het maagsap te verhogen. De behandeling donepezil moet nauwlettend patiënten die niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), en hebben een geschiedenis van maagzweer, vanwege het risico van gastro-intestinale bloeden. Wanneer u 10 mg per dag inneemt, worden misselijkheid, diarree en braken vaker waargenomen dan wanneer u 5 mg per dag inneemt.

Bijwerkingen

De meest voorkomende bijwerkingen van donepezil zijn diarree, misselijkheid, slapeloosheid, braken, kramp, vermoeidheid en anorexia (tabel 9.6). Meestal zijn ze gemakkelijk en gaan ze mee met de voortzetting van de behandeling. Bijwerkingen komen vaker voor bij vrouwen en oudere patiënten. Misselijkheid, diarree en braken zijn de meest voorkomende bijwerkingen van donepezil, die de oorzaak zijn van het stoppen van de behandeling. In een van de genoemde onderzoeken bij patiënten die 10 mg per dag (pre binnen een week zij ontvingen 5 mg / dag) vaak afgewezen behandelen dan patiënten die 5 mg per dag. In de open fase van het onderzoek, toen de dosis na 6 weken werd verhoogd tot 10 mg / dag, werden de beschreven bijwerkingen minder vaak waargenomen dan bij een snellere titratie - hun frequentie was dezelfde als die van patiënten die 5 mg / dag gebruikten.

Geneesmiddelinteracties

In vitro-onderzoeken tonen aan dat een aanzienlijk deel van het ingenomen geneesmiddel aan plasmaproteïnen bindt en andere geneesmiddelen (furosemide, warfarine, digoxine) uit hun associatie met eiwitten kan verdringen. Of dit fenomeen van klinisch belang is, blijft echter onduidelijk. Dit probleem is zeer significant, omdat veel patiënten met de ziekte van Alzheimer gelijktijdig verschillende medicijnen gebruiken. Hoewel de fabrikant zegt dat de donepezil binding aan albumine hebben geen invloed op furosemide, warfarine of digoxine, blijft het onduidelijk hoe de actie dopenezila bij patiënten met voedingstekorten of cachexia. Het productiebedrijf meldt ook dat dopenysyl geen significant farmacokinetisch effect heeft op de effecten van warfarine, theofylline, cimetidine, digoxine, hoewel er geen gegevens worden verstrekt ter bevestiging van deze positie. Vanwege de blokkering van butylcholinesterase is de werking van succinylcholine mogelijk. Geneesmiddelen die CYP2D6 of CYP3A4 remmen, kunnen het donepezilmetabolisme remmen, wat leidt tot een verhoging van de serumwaarden van beide verbindingen. In tegenstelling hiermee kunnen inductoren CYP2D6 of CYP3A4 de eliminatie van donepezil verhogen.

Dosering en applicatie

Donepezil is verkrijgbaar in tabletten die 5 mg en 10 mg dopenesylhydrochloride bevatten. Het wordt aanbevolen om de behandeling met een dosis van 5 mg eenmaal daags te starten. Om de bijwerkingen die optreden tegen de achtergrond van de piekconcentratie van het geneesmiddel te minimaliseren, wordt deze gewoonlijk 's avonds voorgeschreven, terwijl de piekconcentratie in het plasma daalt op het moment van slapen. De resultaten van klinische studies laten niet toe om ondubbelzinnig de vraag op te lossen of het zinvol is om de dosis donepezil te verhogen van 5 tot 10 mg per dag. Hoewel er geen statistisch significante verschillen in de werkzaamheid van deze twee doses werden waargenomen, werd een trend naar een hogere dosis-efficiëntie van 10 mg / dag vergeleken met een dosis van 5 mg / dag opgemerkt. De patiënt en de arts moeten gezamenlijk beslissen of het zinvol is om de dosis van het geneesmiddel te verhogen tot 10 mg / dag. De half-eliminatieperiode is 70 uur, maar deze indicator werd bepaald bij jonge mensen en vergelijkbare onderzoeken werden niet uitgevoerd bij ouderen. Omdat farmacokinetische en farmacodynamische veranderingen bij oudere patiënten kunnen leiden tot een toename van de half-eliminatieperiode van het geneesmiddel, verdient het de voorkeur bij patiënten in deze leeftijdsgroep een dosis van 5 mg / dag te gebruiken. De ervaring leert dat een verhoging van de dosis van 5 mg naar 10 mg per dag niet eerder dan 4-6 weken moet worden gedaan, waarbij de therapeutische en mogelijke bijwerkingen zorgvuldig in acht worden genomen.

[12], [13], [14], [15]

Galantamine

Competitieve reversibele remmer van acetylcholinesterase, die butyrylcholinesterase niet beïnvloedt. Bovendien is het dankzij het allosterische effect in staat om de gevoeligheid van nicotine cholinerge receptoren te verhogen. In multicenter-onderzoeken in de VS en Europa werd aangetoond dat het geneesmiddel in doseringen van 16 mg / dag en 24 mg / dag de ADAS-schaal verbetert, wat de toestand van spraak, geheugen en motorische functies weerspiegelt. Bijwerkingen werden waargenomen bij 13% van de patiënten die 16 mg / dag gebruikten, en bij 17% van de patiënten die 24 mg / dag gebruikten. Momenteel is het gebruik van het medicijn bij de ziekte van Alzheimer goedgekeurd door de FDA.

[16], [17], [18], [19]

Rivastigmine

"Pseudo-inverteerbare" carbamaatremmer van cholinesterase met selectieve werking in het gebied van de hippocampus en de cortex van de hersenen. In een 26 weken durende, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie was het medicijn effectiever dan placebo, met een gunstig effect op het geheugen en andere cognitieve functies, evenals op de dagelijkse activiteiten van de patiënt. Hogere doses (6-12 mg / dag) hadden een meer significant effect dan lagere doses (1-4 mg). De laatste in een van de onderzoeken naar werkzaamheid verschilde niet van placebo. De behandeling begint gewoonlijk met een dosis van 1,5 mg 2 maal per dag, daarna kan het achtereenvolgens worden verhoogd tot 3 mg 2 maal daags, 4,5 mg 2 maal daags, 6 mg 2 maal daags, rekening houdend met het effect. Het interval tussen stijgingen van de dosis moet minstens 2-4 weken zijn. Bijwerkingen (waaronder gewichtsverlies) worden waargenomen bij ongeveer de helft van de patiënten die hoge doses van het medicijn nemen en in 25% van de gevallen is het nodig om het te annuleren.

Memantine - amantadine derivaat lage affiniteit niet-competitieve NMDA-receptorantagonist en modulator van glutamaterge transmissie. In dubbelblinde, placebogecontroleerde studies aangetoond dat de ziekte van Alzheimer patiënten met matige tot ernstige vorm van dementie bij patiënten die memantine wordt opgemerkt vertragen van de progressie van cognitieve defect, de motivatie, motorische activiteit, huishoudelijke onafhankelijkheid van de patiënten en vermindering van de belasting van mantelzorgers voor hen. De initiële dosis van memantine - 5 mg / dag, in termen van de week verhoogd tot 10 mg / dag, in 2-3 weken met weinig effect - tot 20 mg / dag. In de volgende dosis kan, indien nodig, worden verhoogd tot 30 mg / dag.

Experimentele farmacologische benaderingen voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Cholinesterase-remmers

Physostigmine is een reversibele cholinesterase-remmer van korte actie, waarvoor frequente toediening vereist is . Het gebruik ervan is beperkt tot frequente perifere cholinerge effecten, zoals misselijkheid en braken. Er is een langwerkende vorm van fysostigmine voor orale toediening ontwikkeld waarvan de effectiviteit is aangetoond in klinische onderzoeken met fase III, maar vanwege de vaak voorkomende bijwerkingen die momenteel niet worden gebruikt.

Eptastigmine - langwerkende vorm van fysostigmine (geptilfizostigmin), die enige positieve effecten bij de ziekte van Alzheimer had, hoewel de curve "dosis-respons" was een omgekeerde U-vorm. Vanwege de frequente bijwerkingen van het maagdarmkanaal, evenals het rapport van het geval van agranulocytose, wordt het medicijn niet aanbevolen voor gebruik bij de ziekte van Alzheimer.

Metrionaat is een onomkeerbare remmer van acetylcholinesterase, vergelijkbaar in chemische structuur met gifgas. Metrionaat blokkeert acetylcholinesterase in een veel grotere mate dan butylcholinesterase. Momenteel wordt het gebruikt voor de behandeling van schistosomiasis. In vivo wordt het medicijn omgezet in dichloorvos - een langwerkende remmer van organische cholinesterase. Studies met proefdieren en vroege klinische onderzoeken hebben veelbelovende resultaten opgeleverd, maar vanwege toxiciteit is het medicijn momenteel niet goedgekeurd voor gebruik bij de ziekte van Alzheimer.

[28], [29]

Muscarinereceptoragonisten

Tot op heden zijn vijf soorten muscarinereceptoren (M1-M5) geïdentificeerd, die betrokken zijn bij de controle van cognitieve en houdingsfuncties. Deze receptoren zijn geconjugeerd met G-eiwit en worden aangetroffen in de hersenen en het autonome zenuwstelsel. M1-receptoren komen het meest voor in die delen van de hersenen die verantwoordelijk zijn voor geheugen en leren, en die niet worden aangetast in de progressie van de ziekte van Alzheimer. M4-receptoren zijn van bijzonder belang, omdat hun dichtheid in de cerebrale cortex bij de ziekte van Alzheimer toeneemt. Met systemische toediening zijn muscarinereceptoragonisten niet in staat normale pulstimulatie van de receptoren na te bootsen, wat waarschijnlijk de reden is voor de afname van hun gevoeligheid (desensibilisatie). Volgens sommige bronnen kan tonische stimulatie van receptoren echter belangrijk zijn in de processen van aandacht en waakzaamheid. Klinische studies van muscarinereceptoragonisten hebben aangetoond dat ze een positief effect kunnen hebben. Het is mogelijk dat deze geneesmiddelen in een later stadium van de ziekte bruikbaarder zijn, wanneer het aantal presynaptische cholinerge neuronen significant verminderd is, of in combinatie met cholinesteraseremmers.

Milameline. Niet-specifieke muscarine-receptoren voor gedeeltelijke agonisten, verbeteren van de cognitieve functie van het laboratoriummodel. Het medicijn wordt goed verdragen door zowel gezonde als zieke Alzheimer. Milameline Hoewel de dosis vereist voor het stimuleren van centrale cholinergische systemen, lagere doses verschaffen van activering van perifere cholinerge systeem, bij gebruik van de drug mogelijke bijwerkingen zoals misselijkheid, braken, buikkrampen pijnlijk. Een multicenter studie van milamelin bij de ziekte van Alzheimer is momenteel aan de gang.

Xanomeline. Een gedeeltelijke agonist van de M1- en M4-receptoren. Studies toonden een over het algemeen bevredigende tolerantie van het medicijn, maar in een aantal gevallen, vanwege bijwerkingen van het maag-darmkanaal en arteriële hypotensie, moest het medicijn worden geannuleerd. In de Fase III-studie werd een bepaald positief effect van xanomeline op "niet-cognitieve" symptomen aangetoond. De vorm voor transdermale toediening van het preparaat werd ook bestudeerd.

Nicotine

Nicotinische cholinerge receptoren spelen ook een belangrijke rol bij cognitieve functies. Link naar presynaptische receptoren, nicotine vergemakkelijkt de afgifte van acetylcholine en andere neurotransmitters die betrokken zijn bij leer- en geheugenprocessen. Op basis hiervan kan worden aangenomen dat nicotinereceptoragonisten effectief kunnen zijn bij de ziekte van Alzheimer.

Met behulp van pathomorfologische studies en functionele neuroimaging bij patiënten met de ziekte van Alzheimer, nam het aantal nicotinereceptoren af. Met de benoeming van patiënten met de ziekte van Alzheimer van nicotine verminderen ze het aantal opdringerige fouten. Bij de behandeling van nicotine werd het neveneffect op de affectieve status opgemerkt. Nicotine kan transdermaal of intraveneus worden toegediend. Er kan worden aangenomen dat naarmate de ziekte voortschrijdt, de effectiviteit van nicotine zal afnemen - parallel met een afname van het aantal en de gevoeligheid van nicotinereceptoren.

Mechanismen van neuronale dood. Vooruitzichten voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer zijn geassocieerd met de ontwikkeling van geneesmiddelen die de mechanismen van beschadiging en dood van neuronen kunnen beïnvloeden.

Andere middelen die van invloed zijn op

Zoals reeds vermeld, kan de verbetering van glutamaterge transmissie de ontwikkeling van apoptose en celdood bevorderen. Vanwege dit, met de ziekte van Alzheimer, kunnen aniracetam en ampakines nuttig zijn.

Aniracetam is een pyrrolidinederivaat dat invloed heeft op metabotrope en AMPA-gevoelige glutamaatreceptoren. Positieve modulatie van deze receptoren kan cholinerge transmissie vergemakkelijken. Bij laboratoriumdieren en mensen met experimenteel geïnduceerde cognitieve stoornissen, verbeterde aniracetam de prestaties van de tests. Het vermogen van aniracetam om de cognitieve functie positief te beïnvloeden, wordt ook in sommige klinische onderzoeken aangetoond, maar deze resultaten zijn niet door andere auteurs bevestigd. Bij het nemen van het medicijn werden verwarring, vermoeidheid, angst, angst, slapeloosheid en enkele andere bijwerkingen opgemerkt, maar ze vereisten niet dat het medicijn werd stopgezet. Het medicijn had geen significant effect op de leverfunctie.

Ampakinen. Geïdentificeerd in de hersenen bij patiënten met de ziekte van Alzheimer, kan een afname van het aantal glugamaat-AMPA-receptoren leiden tot een schending van de calciumhomeostase en schade aan neuronen. Ampakines kunnen de activiteit van AMPA-receptoren verhogen en leren en geheugenprocessen bevorderen door versterking op de lange termijn te bevorderen. Placebo-gecontroleerde klinische onderzoeken van Fase II-ampakines, uitgevoerd met de medewerking van gezonde volwassen mannen, toonden het vermogen van geneesmiddelen om onmiddellijke reproductie te verbeteren. Momenteel worden de veiligheid en werkzaamheid van ampakin CX-516 nog steeds bestudeerd.

Betekent dat oxidatieve stress te verminderen

Door oxidatie van vrije radicalen kunnen schade aan neuronen bij BA en andere neurodegeneratieve aandoeningen ontstaan. Bovendien kunnen vrije radicalen het toxische effect van beta-amyloïde bij de ziekte van Alzheimer mediëren (Pike, Cotman, 1996). Dienovereenkomstig kunnen antioxiderende geneesmiddelen effectief zijn bij astma.

Vitamine E en selegiline. Vitamine E en selegiline hebben een antioxiderende werking. In een twee jaar durende, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie toonde aan dat bij patiënten met matige tot ernstige ziekte van Alzheimer (volgens de Clinical Dementia Rating Scale - Clinical Dementia Rating Scale), vitamine E (2000 IE / dag) en selegelin (10 mg / dag) dood, verblijf in een instelling voor de zorg, het verlies van de functie in verband met self-catering: een aantal evenementen, het optreden van die diende als een benchmark voor de evaluatie van de effectiviteit van het afzonderlijk en in combinatie uit te stellen. Dit betekent niet versterken het effect waargenomen met een combinatie selegelina en vitamine E. Geen van de drugs of een combinatie daarvan heeft de cognitieve functies ten opzichte van basislijn of indices niet verbeteren bij patiënten behandeld met placebo.

Idebenone. Idebenon in chemische structuur ligt dicht bij ubiquinon - een tussenproduct van oxidatieve fosforylering. In een dubbelblind placebo-gecontroleerde studie van Idebenone in doses tot 360 mg / dag een positief effect heeft bij patiënten met de ziekte van Alzheimer. Bij patiënten die met idebenon, na 6 en 12 maanden behandeling, gekenmerkt door een gunstigere beoordeling van de omvang van ADAS (met inbegrip van cognitieve subschaal ADAS-Cog), en een hogere score op de Clinical Global Impression dan bij patiënten die placebo kregen. Op dit moment zijn klinische proeven met idibenon III-fase in de Verenigde Staten aan de gang.

Extracten van de plant Ginkgo biloba, mogelijk met antioxiderende en anticholinesterasewerking, werden uitgebreid getest bij de ziekte van Alzheimer. Een aantal studies hebben aangetoond dat ze een matig positief effect kunnen hebben op sommige cognitieve functies, maar hebben relatief weinig effect op de algemene toestand. Er is meer onderzoek nodig naar de werkzaamheid van deze geneesmiddelen. Calciumantagonisten. Aangezien de schending van calciumhomeostase een van de mechanismen van beschadiging en dood van neuronen kan zijn, zijn klinische onderzoeken naar calciumkanaalblokkers (calciumantagonisten) uitgevoerd bij de ziekte van Alzheimer.

Nimodipine. Volgens sommige rapporten kan nimodipine de leer- en geheugenprocessen bij mensen en proefdieren verbeteren, hoewel deze resultaten niet door andere auteurs zijn bevestigd. Het is mogelijk dat er een selectieve gevoeligheid van neuronen voor een bepaalde dosis nimodipine is, afhankelijk van het optimale niveau van calcium in de cellen. In één onderzoek bij patiënten met Alzheimer geheugen indices (maar niet andere cognitieve functies) verbeterd ontvangst nimodipine in een relatief lage dosis (90 mg / dag), terwijl een hogere dosis (180 mg / d) effect van het geneesmiddel is niet verschilde van het placebo-effect.

Zenuwgroeifactor

Zenuwgroeifactor (NGF) is een stof die nodig is voor de overleving, regeneratie en het functioneren van cholinerge neuronen. NGF wordt getransporteerd door neuronen in een retrograde richting en bindt aan receptoren in het voorste basale gebied van de hersenen, de hippocampus en de hersenschors. Dit leidt tot een verhoging van de synthese van acetylcholine door de productie van acetylcholine-transferase te verhogen, een enzym dat de synthese van deze neurotransmitter verschaft. Neuroprotectieve eigenschappen van NGF werden onthuld in primaten in een experiment met neuronale schade. In een van de klinische onderzoeken was er bij 3 patiënten die geïnjecteerd waren met een intraveneuze infusie een toename van de cerebrale bloedstroom, verbetering van het verbale geheugen en een toename van de dichtheid van nicotinereceptoren. Blijkbaar reguleert NGF de toestand van nicotinereceptoren en is het in staat het glucosemetabolisme in de hersenen te verbeteren. Maar omdat het niet in staat is om door de bloed-hersenbarrière te dringen, is de klinische toepassing beperkt. Het gebruik van stoffen die de bloed-hersenbarrière kunnen binnendringen en de werking van endogene NGF kunnen versterken, kan effectief zijn bij Alzheimer en andere neurodegeneratieve ziekten.

Oestrogenen

Oestrogenen kan de afzetting van amyloïde in de hersenen voorkomen en overleving en groei van cholinergische neuronen te bevorderen. In een kleine placebogecontroleerde studie resulteerde toediening van 17-P-estradiol gedurende 5 weken in verbeterde aandacht en verbaal geheugen. Epidemiologische gegevens bevestigen indirect dat oestrogenen het begin van de ziekte van Alzheimer kunnen vertragen. Wanneer prospectieve studie van een grote groep vrouwen, 12,5% daarvan nam oestrogeen vervangende therapie na de menopauze, wordt opgemerkt dat vrouwen die oestrogenen, de ziekte van Alzheimer later ontwikkeld in het leven dan vrouwen die geen hormonen heeft plaatsgevonden. Het relatieve risico op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer bij vrouwen die niet werden met oestrogeen na de menopauze, was drie keer hoger dan bij vrouwen die oestrogeen vervangende therapie - ook na correctie voor etniciteit, opleiding en genotype ALOE. Extra bevestiging van de positieve oestrogeen effect werd verkregen bij het onderzoek van de gepensioneerde vrouwen - opgemerkt dat vrouwen die oestrogeen nemen, is het risico op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer was lager dan genoegens, die geen hormonale substitutietherapie kregen. Het positieve resultaat hing af van de duur van de toediening en de dosis oestrogeen. Vrouwen die lijden aan de ziekte van Alzheimer in patiënten die oestrogenen aangeduid vermindering van de ernst van de trage golf activiteit in het EEG, verhoogde cerebrale bloedstroom in het gebied van de motorische cortex en basale delen van de frontale cortex van SPECT data. Bij vrouwen met de ziekte van Alzheimer op 3 en 6 weken nadat u start met oestrogeen was een toename van MMSE schatting (Mini-Mental State Examination - Een korte mentale status schaal). Niettemin, in twee recente placebo-gecontroleerde, dubbelblinde studies niet in geslaagd om het vermogen van oestrogeen om de progressie van de ziekte van Alzheimer te vertragen bevestigen.

[30], [31], [32], [33]

Gecombineerde behandeling

Aangezien de pathogenese van de ziekte van Alzheimer multifactoriaal van aard lijkt te zijn, lijkt het logisch om een combinatie van verschillende geneesmiddelen voor de behandeling ervan te gebruiken. Het is mogelijk dat in de toekomst bij de behandeling van de ziekte van Alzheimer een gecombineerde (multimodale) benadering wordt gebruikt, vergelijkbaar met wat momenteel wordt gebruikt bij de behandeling van hypertensie, hartaandoeningen, kanker en AIDS. Een retrospectieve analyse van de resultaten van een 30-weken durende trial met tacrine toonde aan dat een grotere verbetering in functionele en cognitieve prestaties werd waargenomen bij vrouwen die gelijktijdig oestrogenen gebruikten. Er is bewijs van een positief effect van de combinatie van cholinesteraseremmers en glutamaterge memantine. Echter, alleen een prospectieve studie van combinaties van cholinesteraseremmers met oestrogenen, memantine of andere geneesmiddelen zal hun effectiviteit vaststellen en als standaardtherapie worden aanbevolen. De combinatie van twee of meer geneesmiddelen leidt niet altijd tot een verhoogd effect. Bijvoorbeeld, indien getest vitamine E en selegiline is aangetoond dat elk van de formuleringen was superieur aan placebo op een aantal geëvalueerde "niet-cognitieve" indicators, maar in combinatie deze geneesmiddelen additionele amplificatieproducten effect werd niet waargenomen. Combinatietherapie van de ziekte van Alzheimer gaat het niet alleen een combinatie van verschillende drugs, maar ook een combinatie van medicamenteuze behandeling met blootstelling aan psychosociale factoren om de cognitieve en gedragsstoornissen die optreden bij de ziekte van Alzheimer te corrigeren.

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]