Pathogenese van bronchiale astma

Volgens moderne ideeën morfologische basis bronchiale astma is een chronische ontsteking van de bronchiale wand met een verhoogd aantal geactiveerde eosinofielen, mestcellen, T-lymfocyten in het slijmvlies van de bronchiën, verdikking van het basaal membraan en de latere ontwikkeling van subepitheliaal fibrose. Als gevolg van deze ontstekingsveranderingen ontwikkelen zich bronchiale hyperreactiviteit en bronchiaal obstructief syndroom.

De ontwikkeling van allergische (atopische, immunologische) bronchiale astma is het gevolg van type I allergische reactie (onmiddellijke allergische reactie) volgens Gell en Coombs, waaraan IgE en IgG deelnemen. Dit proces wordt bevorderd door een tekort aan T-suppressor-functie van lymfocyten.

In de pathogenese van allergisch bronchiaal astma worden vier fasen onderscheiden: immunologische, pathochemische, pathofysiologische en geconditioneerde reflex.

In de immunologische fase scheiden B-lymfocyten, onder invloed van het allergeen, specifieke antilichamen af die voornamelijk tot de IgE-klasse behoren (reactieve antilichamen). Er is het als volgt.

Ontvangen luchtwegen allergeen wordt opgevangen door macrofagen, verwerkt (gesplitst in fragmenten), glycoproteïnen gebonden aan klasse II major histocompatibility complex (HLA) en getransporteerd naar het celoppervlak van de macrofaag. De beschreven gebeurtenissen hebben de naam verwerking ontvangen. Verder wordt het complexe "antigeen + moleculen van HLA klasse II" gepresenteerd (gepresenteerd) aan T-lymfocyten-helpers (allergisch specifiek). Hierna wordt een subpopulatie van T-helpers (Th2) geactiveerd, die een aantal cytokines produceert die betrokken zijn bij de implementatie van de type I allergische reactie:

• Interleukinen 4, 5, 6 stimuleren de proliferatie en differentiatie van B-lymfocyten, schakelen de synthese van immunoglobulinen in B-lymfocyten over IgE en IgG4;
• interleukine-5 en GM-SF (granulocyt-macrofaag-stimulerende factor) - activeert eosinofielen.

Activering van de Th2-subpopulatie en isolatie van deze cytokinen leidt tot activatie en synthese van IgE- en IgG4-B-lymfocyten, activering en differentiatie van mestcellen en eosinofielen.

De resulterende IgE en IgG4 worden gefixeerd op het oppervlak van doelwitcellen van allergie I (mestcellen en basofielen) en II orde (eosinofielen, neutrofielen, macrofagen, trombocyten) van cellulaire Fc-receptoren. De meeste mestcellen en basofielen bevinden zich in de submucosale laag. Bij stimulatie met een allergeen neemt hun aantal met een factor 10 toe.

Samen met de activering van Th2 wordt de subpopulatie van T-lymfocyten-helpers-Th geremd. Zoals bekend is de belangrijkste functie van Th de ontwikkeling van vertraagde overgevoeligheid (allergische reactie type IV volgens Gell en Coombs). Thl-lymfocyten scheiden gamma-interferon uit, dat de synthese van reactanten (IgE) in B-lymfocyten remt.

Het immunochemische (pathochemische) stadium wordt gekenmerkt door het feit dat wanneer het allergeen opnieuw het organisme van de patiënt binnengaat, het een interactie aangaat met antilichaamreactanten (voornamelijk IgE) op het oppervlak van de allergiedoelwitcellen. Dit leidt tot degranulatie van mestcellen en basofielen, activering van eosinofielen met een groot aantal mediatoren van allergie en ontsteking die de ontwikkeling van het pathofysiologische stadium van pathogenese veroorzaken.

Het pathofysiologische stadium van bronchiale astma wordt gekenmerkt door de ontwikkeling van bronchospasme, oedeem van het slijmvlies en infiltratie van de bronchiën door cellulaire elementen, ontsteking, hypersecretie van slijm. Al deze manifestaties van het pathofysiologische stadium worden veroorzaakt door de werking van bemiddelaars van allergie en ontsteking, die worden uitgescheiden door mestcellen, basofielen, eosinofielen, bloedplaatjes, neutrofielen en lymfocyten.

Tijdens de pathofysiologische fase worden twee fasen onderscheiden: vroeg en laat.

De vroege fase of vroege astmatische reactie wordt gekenmerkt door de ontwikkeling van bronchospasme, uitgedrukt door expiratoire kortademigheid. Deze fase begint binnen 1-2 minuten, bereikt een maximum in 15-20 minuten en duurt ongeveer 2 uur.De belangrijkste cellen die betrokken zijn bij de ontwikkeling van een vroege astmatische reactie zijn mestcellen en basofielen. In het proces van degranulatie van deze cellen komt een groot aantal biologisch actieve stoffen vrij - bemiddelaars van allergie en ontsteking.

Van mestcellen worden histamine, leukotriënen (LTS4, LTD4, LTE4), prostaglandine D verschillende proteolytische enzymen toegewezen. Naast deze mediatoren uit mestcellen eveneens toegewezen interleukinen 3, 4, 5, 6, 7, 8, neutrofiele en eosinofiele chemotactische factoren trombotsitoakgiviruyuschy factor, granulocyt macrofaag kolonie stimulerende factor en tumornecrosefactor.

Degranulering van basofielen gepaard vscheleniem histamine, leukotrieen LTD4 eosinofiele en neutrofiele chemotactische factoren, plaatjes activerende factor, leukotriene B, (veroorzaakt chemotaxis van neutrofielen), heparine, kallikreïne (kininogeen splitst bradykinine produceren).

Het aandrijftandwiel vroege astmatische reactie bronchospasme, die wordt veroorzaakt door de invloed van mediatoren histamine, langzaam reagerende stof van anafylaxe uit leukotrienen C4, D4, E4 prostaglandine D "bradykinine, plaatjes activerende factor.

De late astmatische respons ontwikkelt na ongeveer 4-6 uur, maximaal verschijningsvormen plaatsvindt binnen 6-8 uur, de reactietijd 8-12 uur. Het belangrijkste pathofysiologische manifestaties van late astmatische respons zijn ontsteking, bronchiale mucosa oedeem, hypersecretie van mucus. Bij de ontwikkeling van de late astmatische reactie betrokken zijn mestcellen, eosinofielen, neutrofielen, macrofagen, bloedplaatjes, T-cellen die zich ophopen in de bronchiale boom beïnvloed uitgescheiden door mestcellen van mediatoren en cytokinen. Bemiddelaars vrijgegeven door deze cellen dragen bij aan de ontwikkeling van ontstekingsveranderingen in de bronchiën, chronische ontsteking en de vorming van onomkeerbare morfologische veranderingen in daaropvolgende exacerbaties.

De sleutelcel bij de ontwikkeling van een late astmatische reactie is eosinofiel. Het produceert een groot aantal biologisch actieve stoffen:

• het belangrijkste eiwit - activeert mestcellen, beschadigt het epitheel van de bronchiën;
• kationisch eiwit - activeert mastcellen, beschadigt het epitheel van de bronchiën;
• eosinofiel eiwit X - heeft een neurotoxisch effect, remt de kweek van lymfocyten;
• bloedplaatjes activerende factor - veroorzaakt bronchospasme en bloedvaten, het slijmvlies van de bronchiën oedeem, hypersecretie van mucus, verbetert de aggregatie van bloedplaatjes en het vrijkomen van serotonine veroorzaakt hen activeert neutrofielen en mestcellen, bevordert de microcirculatie stoornissen;
• leukotriene C4 - veroorzaakt spasmen van bronchiën en bloedvaten, verhoogt de vasculaire permeabiliteit;
• prostaglandine D2 en F2a - veroorzaken bronchospasmen, verhoogde vasculaire permeabiliteit en aggregatie van bloedplaatjes;
• prostaglandine E2 - veroorzaakt vaatverwijding, hypersecretie van slijm, depressieve ontstekingscellen;
• tromboxaan A2 - veroorzaakt spasmen van bronchiën en bloedvaten, verhoogt de trombocytenaggregatie;
• chemotactische factor - veroorzaakt chemosensitiviteit van eosinofielen;
• cytokines - granulocyte-macrofaag koloniestimulerende factor (activeert inflammatoire cellen, bevordert granulocytdifferentiatie); interleukine-3 (activeert ontstekingscellen en differentiatie van granulocyten); interleukine-8 (activeert chemotaxis en degranulatie van de phanulocyten);
• proteolytische enzymen (arylsulfatase, beta-glucuronidase - veroorzaken hydrolyse van glycosaminoglycanen en glucuronzuur, collagenase - veroorzaakt hydrolyse van collageen);
• peroxidase - activeert mestcellen.

Biologisch actieve stoffen uitgescheiden door eosinofielen bijdragen aan de ontwikkeling van bronchospasmen, ontsteking als daarin schade aan luchtwegepitheel, verstoring van microcirculatie, hypersecretie van slijm en de ontwikkeling van bronchiale hyperreactiviteit.

Een grote rol in de ontwikkeling van de vroege en late astmatische reacties spelen alveolaire en bronchiale macrofagen. Door contactallergenen en Fc-receptoren van macrofagen worden geactiveerd, wat leidt tot mediator productie - bloedplaatjes activerende factor, leukotriene B4 (kleine hoeveelheden C4 en D4), 5-HETE (5-gidroksieykozotetraenovoy zuur - product lipoxygenase oxidatie van arachidonzuur) lysosomale enzymen, neutrale proteasen, betaglyukuronidazy, PGD2.

In de afgelopen jaren is vastgesteld dat de adhesie van cellen aan het endotheel een grote rol speelt in het mechanisme van het aantrekken van eosinofielen en andere ontstekingscellen in de bronchiën. Het adhesieproces is geassocieerd met het verschijnen op de endotheelcellen van adhesiemoleculen (E-selectine en intracellulair ICAM-1), en op eosinofielen en andere ontstekingscellen - de overeenkomstige receptoren voor adhesiemoleculen. De expressie van adhesiemoleculen op het endotheel wordt versterkt door de werking van cytokines - tumornecrosefactor (TFN-alfa) en interleukine-4, die worden geproduceerd door mestcellen.

Nu is bekend dat het epitheel van de bronchiën zelf een grote rol speelt bij de ontwikkeling van ontstekingen in de bronchiën en bronchospasmen. Het bronchiale epitheel scheidt ontstekingscytokinen af die de instroom van ontstekingscellen in de bronchiën bevorderen en T-lymfocyten en monocyten activeren die betrokken zijn bij de ontwikkeling van immuunontsteking. Bovendien produceert het bronchiale epitheel (evenals het endotheel) endotheel, dat een broncho-en vasoconstrictief effect heeft. Tezamen genereert het bronchiale epitheel stikstofoxide (NO), dat een bronchusverwijdend effect heeft en functioneel een tegengewicht vormt voor het effect van talrijke bronchospastische factoren. Waarschijnlijk neemt daarom de hoeveelheid NO significant toe in de lucht die uitgeademd wordt door de patiënt met bronchiale astma, die dient als een biologische marker van deze ziekte.

Bij de ontwikkeling van allergisch bronchiaal astma wordt de leidende rol gespeeld door hyperproductie van IgE-antilichamenklasse (IgE-afhankelijke bronchiale astma). Volgens de gegevens van VI Pytkiy en AA Goryachkina (1987) is er bij 35% van de patiënten met bronchiale astma echter een toename in de productie van niet alleen IgE, maar ook IgG. (IgE-IgG4-afhankelijk bronchiaal astma). Het wordt gekenmerkt door het begin van de ziekte op latere leeftijd (ouder dan 40 jaar), langdurige aanvallen en minder effectieve behandeling.

Minder vaak in de pathogenese van allergische astma speelt een leidende rol Stip allergische reactie (immuun complex type). Deze antistoffen behoren hoofdzakelijk immunoglobulinen van klasse G en M. Verder gevormde antigeen- antilichaamcomplex, pathofysiologische effect dat wordt gerealiseerd door activering van complement het vrijkomen van lysosomale enzymen en mediatoren prageoliticheskih van macrofagen, neutrofielen, bloedplaatjes activering van de kinine en coagulatie systemen. Het gevolg van deze processen is de ontwikkeling van bronchospasme en oedeem en bronchiale ontsteking.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

De rol van stikstofoxide in de ontwikkeling van het pathofysiologische stadium van bronchiale astma

Stikstofoxide (NO) is een endotheliale ontspanningsfactor en veroorzaakt door activering van guanylaatcyclase en synthese van cGMP relaxatie van de gladde spieren van de bloedvaten en dientengevolge hun uitzetting. Stikstofoxide wordt gevormd van het aminozuur arginine onder invloed van het enzym NO-synthetase (NOS). Er zijn twee isovormen van NO-synthase - constitutief (cNOS) en induceerbaar (iNOS). Constitutieve NOS (cNOS) bevindt zich in het cytoplasma, is afhankelijk van calcium en calmoduline en bevordert de afgifte van een kleine hoeveelheid NO gedurende een korte periode.

Induceerbare NOS (iNOS) is calcium- en calmoduline-afhankelijk, draagt bij tot de synthese van grote hoeveelheden NO gedurende een lange tijd. Het wordt gevormd in ontstekingscellen als reactie op de werking van endotoxinen en cytokinen.

Het is nu bekend dat NO-synthetase aanwezig is in neuronen, endotheliocyten, hepatocyten, Kupffer-cellen, fibroblasten, gladde myocyten, neutrofielen, macrofagen.

In de longen wordt NO gesynthetiseerd onder invloed van cNOS in endotheelcellen van de longslagader en ader, in de neuronen van het niet-adrenerge niet-cholinerge zenuwstelsel.

Onder invloed van iNOS wordt NO gesynthetiseerd door macrofagen, neutrofielen, mestcellen, endotheelcellen en gladde spiercellen, bronchiale epitheelcellen.

NO in het bronchopulmonale systeem speelt de volgende positieve rol:

• draagt bij tot vasodilatatie in een kleine cirkel van bloedcirculatie, daarom neemt een toename in NO-productie de ontwikkeling van pulmonale hypertensie bij chronische obstructieve longziekte tegen;
• de toename in NO-productie bevordert de bronchodilatatie en verbetering van de functie van het trilhaarepitheel van de bronchiën; NO wordt beschouwd als een neurotransmitter van bronchusverwijdende zenuwen, waardoor de invloed van bronchoconstrictieve zenuwen wordt tegengegaan;
• neemt deel aan de vernietiging van micro-organismen en tumorcellen;
• vermindert de activiteit van ontstekingscellen, remt de aggregatie van bloedplaatjes, verbetert de microcirculatie.

Daarnaast kan NO een negatieve rol spelen in het bronchopulmonale systeem.

INOS komt tot expressie in de luchtwegen in reactie op inflammatoire cytokines, endotoxines, oxidanten, pulmonale irriterende stoffen (ozon, sigarettenrook, enz.). Het oxide dat wordt geproduceerd onder invloed van iNOS-stikstof heeft een wisselwerking met het product van gedeeltelijke reductie van zuurstof die is verzameld in de inflammatoire focus - superoxide. Als gevolg van een dergelijke interactie, een mediator van peroxynitriet, die schade aan cellen, eiwitten, lipiden, celmembranen, vasculaire epitheel schade veroorzaakt, verbetert bloedplaatjesaggregatie, stimulering van het ontstekingsproces in bronchopulmonaire systeem.

Met bronchiale astma stijgt de iNOS-activiteit, neemt het NO-gehalte in het bronchiale epitheel toe en neemt de NO-concentratie in de uitgeademde lucht toe. Intensieve synthese van NO onder invloed van iNOS kan een rol spelen bij de vorming van bronchiale obstructie bij patiënten met matige en ernstige vormen van bronchiale astma.

Het verhoogde gehalte aan stikstofmonoxide in de uitgeademde lucht is een biologische marker voor bronchiale astma.

Pathogenese van infectieus-afhankelijk bronchiaal astma

In het rapport "Bronchiale astma. Wereldwijde strategie. Behandeling en preventie "(WHO, National Heart, Lung, and Blood, USA), de Russische consensus over astma (1995), Russisch Nationaal programma" Astma bij kinderen "(1997), zijn infecties van de luchtwegen beschouwd als factoren die bijdragen aan of verergering van het beloop van bronchiale astma. Samen met dit, de grootste specialist op het gebied van bronchiale astma, prof. GB Fedoseev suggereert het isoleren van een afzonderlijke klinisch-pathogenetische variant van de ziekte - infectieus-afhankelijk bronchiaal astma. Dit is gerechtvaardigd, in de eerste plaats, vanuit een praktisch oogpunt, want het is vaak genoeg om niet alleen de eerste klinische manifestatie of verergering van astma in verband met de invloed van de infectie, maar ook een aanzienlijke verbetering van de patiënten treedt na blootstelling aan de ziekteverwekker.

In de pathogenese van de infectieus-afhankelijke variant van bronchiale astma zijn de volgende mechanismen betrokken:

1. vertraagd type overgevoeligheid, de belangrijkste rol van die behoort tot de ontwikkeling van T-lymfocyten. Bij herhaalde contacten met infectieuze allergeen gapersensibilziruyutsya en leiden ze tot de isolatie van mediators van vertraagde-actie: factoren chemotaxis van neutrofielen, eosinofielen, lymfotoxine, Factor aggregatie van bloedplaatjes. Mediatoren vertraagde werking veroorzaakt in doelwitcellen (mestcellen, basofielen, macrofagen) afgifte van prostaglandinen (PGD2, F2a, leukotriënen (LTC4, LTD4, LTK4) et al., Daarbij ontwikkelen bronchoconstrictie. Bovendien ongeveer bronchus gevormd inflammatoir infiltraat bevattende neygrofily, lymfocyten, eosinofielen. Dit infiltrant is een bron van mediatoren van onmiddellijke-type (leukotriënen gastamin) waardoor bronchiale spasmen en ontsteking. Door eosinofiele granules eiwitten worden toegewezen, schade veroorzakend direct trilharen epitheel van de bronchiën, waardoor sputumevacuatie moeilijk wordt;
2. een allergische reactie van onmiddellijk type met de vorming van IgE-reagine (vergelijkbaar met atonische astma). Het ontwikkelt zich zelden, tijdens de vroege stadia van de infectie-afhankelijke astma, vooral bij neysserialnoy schimmel- en astma, evenals respiratoir syncytieel virus infectie, pneumokokken en Hib bacteriële infecties;
3. niet-immunologische reacties - toxiciteitsschade aan de bijnieren en een afname van de glucocorticoïdfunctie, disfunctie van ciliair epitheel en een afname van de bèta-2-adrenerge receptoractiviteit;
4. activering van complement op de alternatieve en klassieke route met de afgifte van C3- en C5-componenten, die de isolatie van andere mediatoren door mestcellen bepalen (in het geval van pneumokokkeninfectie);
5. afgifte van histamine en andere mediatoren van allergie en ontsteking door mestcellen en basofielen onder invloed van peptidoglycanen en endotoxinen van vele bacteriën, evenals een door lectine gemedieerd mechanisme;
6. synthese van histamine door een hemofiele staaf met behulp van histidine-decarboxylase;
7. beschadiging van het epitheel van de bronchiën met verlies van afscheiding van bronchiënverwijdende factoren en productie van pro-inflammatoire mediatoren: interleukine-8, tumornecrosefactor, enz.

Pathogenese van de glucocorticoïde variant van bronchiale astma

Glucocorticoïde insufficiëntie kan een van de oorzaken zijn van de ontwikkeling of verergering van bronchiale astma. Glucocorticoïde hormonen hebben het volgende effect op de bronchiale toestand:

• vergroting van het aantal en de gevoeligheid van bèta-adrenerge receptoren voor adrenaline en bijgevolg verhoging van het bronchodilatoreffect;
• de degranulatie van mestcellen en basofielen remmen en de afgifte van histamine, leukotriënen en andere mediatoren van allergie en ontsteking;
• fysiologische antagonisten luchtpijpvernauwende stoffen endotheline-1 product met pro-inflammatoire en bronchoconstrictie effect, maar ook leiden tot de ontwikkeling van subepitheliale fibrose;
• de synthese van receptoren verminderen waardoor de bronchospastische werking van stof P wordt uitgevoerd;
• de productie van neutrale endopeptidase activeren, die bradykinine en endotheline-1 vernietigt;
• de expressie van adhesieve moleculen remmen (ICAM-1, E-selectine);
• verminderde productie van proinflammatoire cytokinen (interleukine lb, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13 en tumornecrosefactor) en activeert cytokinesynthese, met een anti-inflammatoire werking (Interleukine 10);
• de vorming remmen van metabolieten van arachidonzuur - bronchoconstrictieve prostaglandinen;
• herstellen beschadigde bronchiale epitheel structuur en remmen de secretie van bronchiale epitheel inflammatoir cytokine interleukine-8 en groeifactoren (bloedplaatjes, insuline, fibroblastaktiviruyuschih et al.).

In verband met de aanwezigheid van de bovengenoemde eigenschappen remmen glucocorticoïden de ontwikkeling van ontstekingen in de bronchiën, verminderen ze hun hyperreactiviteit, hebben ze anti-allergische en anti-astmatische effecten. Integendeel, glucocorticoïde insufficiëntie kan in sommige gevallen ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van bronchiale astma.

De volgende mechanismen zijn bekend voor de vorming van glucocorticoïde insufficiëntie bij bronchiale astma:

• overtreding van cortisol-synthese in de bijnier van de bijnierschors onder invloed van langdurige intoxicatie, hypoxie;
• schending van de verhouding tussen de belangrijkste glucocorticoïde hormonen (verminderde cortisol-synthese en een toename van corticosteron, die minder uitgesproken ontstekingsremmende eigenschappen heeft dan cortisol);
• verhoogde cortisolbinding aan plasmatranscortine en een afname van zijn vrije, biologisch actieve fractie;
• een afname van de bronchiën van de hoeveelheid of gevoeligheid van membraanreceptoren voor cortisol, wat natuurlijk het effect van glucocorticoïden op de bronchiën vermindert (de toestand van cortisol-resistentie);
• sensibilisatie voor hormonen van het hypothalamus-hypofyse-adrenale systeem met de productie van IgE-antilichamen tegen ACTH en cortisol;
• het verhogen van de drempelwaarde van de gevoeligheid van de hypothalamus en de hypofyse cellen blootgesteld aan de controle (op het principe van feedback) cortisol in het bloed, die volgens VI Mills (1996), in de eerste stadia van de ziekte leidt tot stimulatie van de synthese van glucocorticoïden door de bijnierschors, terwijl bronchiale gevorderd astma - uitputting van de reservecapaciteit van de glucocorticoïde functie;
• onderdrukking van de glucocorticoïdfunctie van de bijnieren als gevolg van langdurige behandeling van patiënten met glucocorticoïde geneesmiddelen.

Glucocorticoïde insufficiëntie draagt bij tot de ontwikkeling van ontsteking in de bronchiën, hun hyperreactiviteit en bronchospasmen, leidt tot de vorming van cortico-afhankelijkheid (cortico-afhankelijke bronchiale astma). Onderscheid cortico-gevoelige en cortico-resistente cortex-afhankelijke bronchiale astma.

Bij corticogevoelig bronchiaal astma zijn kleine doses systemische of geïnhaleerde glucocorticoïden vereist om remissie te bereiken en te behouden. Met corticore-resistente bronchiale astma wordt remissie bereikt met grote doses systemische glucocorticoïden. Over corticosteroïden moet worden overwogen wanneer na een zevendaagse kuur van behandeling met prednisolon met een dosis van 20 mg / dag FEV, het minder dan 15% toeneemt vergeleken met het origineel.

Pathogenese van de diszovariale vorm van bronchiale astma

Het is nu bekend dat veel vrouwen een ernstige achteruitgang ervaren in de loop van bronchiale astma (de aanvallen van verstikking worden vernieuwd en verslechteren) vóór of tijdens de menstruatie, soms in de laatste dagen van de menstruatie. Het effect van progesteron en oestrogenen op de bronchiale tonus en de staat van bronchiale doorgankelijkheid wordt vastgesteld:

• progesteron stimuleert bèta-2-adrenerge receptoren van de bronchiën en de synthese van prostaglandine E, die het bronchodilatoreffect bepaalt;
• oestrogenen remmen de activiteit van acetylcholinesterase, respectievelijk, verhogen het niveau van acetylcholine, dat de acetylcholinereceptoren van de bronchiën stimuleert en bronchospasmen veroorzaakt;
• oestrogenen stimuleren de activiteit van slijmbekercellen, bronchiale mucosa en veroorzaken hun hypertrofie, hetgeen leidt tot hyperproductie van slijm en verslechtering van de bronchiale doorgankelijkheid;
• oestrogenen verhogen de afgifte van histamine en andere biologische stoffen uit eosinofielen en basofielen, waardoor bronchospasmen verschijnen;
• oestrogenen versterken de synthese van PgF2a, dat een bronchoconstrictoreffect heeft;
• oestrogenen verhogen de verbinding met het transcortine plasma van cortisol en progesteron, wat leidt tot een afname van de vrije fractie van deze hormonen in het bloed en bijgevolg een vermindering van hun bronchodilatoreffect;
• Oestrogenen verminderen de activiteit van bèta-adrenerge receptoren in de bronchiën.

Aldus bevorderen oestrogenen bronchoconstrictie, progesteron - bronchodilatatie.

Met disovariële pathogenetische variant van bronchiale astma wordt een afname van het bloedniveau van progesteron in de II-fase van de menstruatiecyclus en een toename van oestrogeen waargenomen. Deze hormonale veranderingen leiden tot de ontwikkeling van bronchiale hyperreactiviteit en bronchospasmen.

Pathogenese van uitgesproken adrenerge onbalans

Adrenergische onbalans - een schending van de verhouding tussen de beta- en alfa-adrenoceptoren bronchus met overwegend alfa-adrenoceptoren, waarbij bronchoconstrictie veroorzaakt. De pathogenese adrenerge onbalans heeft een waarde van alfablokkade adrenoretsepgorov chuvsgvitelnosti en toenemende alfa- adrenerge receptoren. Ontwikkeling adrenerge onbalans kan worden veroorzaakt door congenitale beta2-adrenoceptor systeem en adenylaatcyclase-3', 5'-cAMP en de overtredingen onder invloed van virale infectie, allergische sensibilisatie, hypoxemie, veranderingen in zuur-base-evenwicht (acidose), overmatig simpatomimegikov.

Pathogenese van de neuropsychische variant van bronchiale astma

Over de neuropsychologische pathogenetische variant van bronchiale astma kan worden gezegd in het geval dat de neuropsychische factoren de oorzaak van de ziekte zijn en ook op betrouwbare wijze bijdragen aan de exacerbatie en chronicisatie. Psycho-emotionele spanningen beïnvloeden de tonus van de bronchiën door het autonome zenuwstelsel (de rol van het autonome zenuwstelsel bij het reguleren van de bronchiale tonus). Onder invloed van psycho-emotionele stress neemt de gevoeligheid van de bronchiën voor histamine en acetylcholine toe. Bovendien veroorzaakt emotionele stress hyperventilatie, stimulering van de irriterende receptoren van de bronchiën door plotseling diep in te ademen, hoesten, lachen, huilen, wat leidt tot een reflexkramp van de bronchiën.

A. Yu. Lototsky (1996) identificeert 4 soorten van het neuropsychologische mechanisme van de pathogenese van bronchiale astma: hysterisch, neurasthenoid, psihastenopodobny, shunt.

In de hysterische variant is de ontwikkeling van een aanval van bronchiale astma een zekere manier om de aandacht van anderen te trekken en om een aantal eisen, omstandigheden, omstandigheden die de patiënt als onaangenaam en belastend ervaart, kwijt te raken.

Met neurasthenopodobnom optie vormde interne conflict vanwege inconsistentie van de mogelijkheden van de patiënt als persoon en verhoogde eisen voor zichzelf (dat wil zeggen een soort van onhaalbare ideaal). In dit geval wordt een aanval van bronchiale astma als het ware een excuus voor het falen ervan.

De psychasthenische variant wordt gekenmerkt door het feit dat een aanval van bronchiale astma optreedt wanneer nodig om een serieuze, verantwoorde beslissing te nemen. Patiënten zijn tegelijkertijd angstig, niet in staat om onafhankelijke beslissingen te nemen. De ontwikkeling van een astma-aanval in deze situatie verlicht als het ware de patiënt voor hem uit een uiterst moeilijke en verantwoorde situatie.

Shunt-versie is typisch voor kinderen en laat hen toe om confrontaties met conflicten in het gezin te vermijden. In het geval van een ruzie tussen ouders, leidt de ontwikkeling van een astma-aanval bij een kind ertoe dat de ouders de relatie niet duidelijker maken, omdat het hun aandacht richt op de ziekte van een kind, die tegelijkertijd maximale aandacht en zorg voor zichzelf krijgt.

Pathogenese van holtergische variant

Cholinerge variant astma - deze vorm van de ziekte die optreedt als gevolg van verhoogde vagale tonus tegen de achtergrond van het cholinerge neurotransmitter metabolisme stoornissen - acetylcholine. Deze pathogenetische variant wordt waargenomen bij ongeveer 10% van de patiënten. In het bloed van patiënten met een toename in het niveau van acetylcholine en verminderde acetylcholinesterase - een enzym dat acetylcholine inactiveert; Dit gaat gepaard met een onbalans van het autonome zenuwstelsel met een overwicht van vagale tonus. Opgemerkt dient te worden dat het hoge niveau van acetylcholine in het bloed wordt waargenomen bij alle patiënten met astma exacerbatie, maar bij patiënten met cholinerge optie atsetilholinemiya ziekte veel meer uitgesproken en vegetatieve en biochemische status van (met inbegrip van acetylcholine in het bloed) is normaal, zelfs in remissie .

In de cholinerge variant worden de volgende belangrijke pathogenetische factoren ook waargenomen:

• verhoging van de gevoeligheid van effectorreceptoren van de nervus vagus en cholinerge receptoren voor mediatoren van ontstekingen en allergieën met de ontwikkeling van bronchiale hyperreactiviteit;
• excitatie van M1-cholinerge receptoren, die de verspreiding van de puls langs de reflexboog van de nervus vagus verbetert;
• vermindering van de snelheid van inactivatie van acetylcholine, de accumulatie ervan in bloed en weefsels en overexcitatie van het parasympathische deel van het autonome zenuwstelsel;
• een afname van de activiteit van M2-cholinerge receptoren (normaal remmen ze de afgifte van acetylcholine uit de takken van de nervus vagus), wat bijdraagt aan bronchoconstrictie;
• een toename van het aantal cholinerge zenuwen in de bronchiën;
• verhoogde activiteit van cholinerge receptoren in mestcellen, slijmerige en sereuze cellen van bronchiale klieren, die gepaard gaat met uitgesproken overgevoeligheid - hypersecretie van bronchiaal slijm.

De pathogenese van "aspirine" bronchiale astma

"Aspirin" asthma - een clinico-pathogene variant astma veroorzaakt door intolerantie voor acetylsalicylzuur (aspirine) en andere NSAID's. De incidentie van aspirine-astma bij patiënten met bronchiale astma varieert van 9,7 tot 30%.

Onderliggende "aspirine" Astma is een schending van het metabolisme van arachidonzuur onder invloed van aspirine en andere niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen. Na toediening van arachidonzuur membraancellen gevolg van activering van 5-lipoxygenase pad gevormd dat leukotriënen bronchospasme veroorzaken. Tegelijkertijd remde cyclooxygenase route van arachidonzuurmetabolisme, die de vorming PGE (breidt bronchiën) of verhogen vermindert - PGF2 (vernauwt bronchiën). "Aspirin" astma aspirine, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (indomethacine, Brufen, Voltaren et al.), Baralginum, andere geneesmiddelen die aspirine (Teofedrin, Citramonum, asfen, askofen), alsook producten met salicylzuur (komkommer, citrusvruchten, tomaten, diverse bessen) of gele kleurstoffen (tartrazine).

Er is ook een significante rol van bloedplaatjes bij de ontwikkeling van "aspirine-astma." Bij patiënten met "aspirine" -astma is er een verhoogde activiteit van bloedplaatjes, die verergert in de aanwezigheid van acetylsalicylzuur.

Activatie van bloedplaatjes gaat gepaard met verhoogde aggregatie, een toename van de uitscheiding van serotonine en tromboxaan daaruit. Beide stoffen veroorzaken de ontwikkeling van bronchospasmen. Onder invloed van overmatige serotoninesecretie van bronchiale klieren en oedeem van de bronchiale mucosa toename, wat bijdraagt tot de ontwikkeling van bronchiale obstructie.

Vooral veranderde bronchiale reactiviteit

Primaire gemodificeerde bronchiale reactiviteit - een clinico-pathogene variant astma, niet gerelateerd aan de bovengenoemde uitvoeringsvormen en wordt gekenmerkt door de opkomst van aanvallen van kortademigheid tijdens inspanning, inhalatie van koude lucht, weer verandert, ruw geur.

In de regel wordt de aanval van bronchiale astma, die optreedt bij inademing van koude lucht, irriterende en scherp ruikende stoffen, veroorzaakt door de excitatie van extreem reactieve, irriterende receptoren. Toenemend belang heeft mezhepitelialnyh intervallen die de doorgang van verschillende chemische stimuli vergemakkelijkt uit de lucht, waardoor degranulatie van mestcellen, waarvan de uitgang histamine, leukotriënen en andere bronchospatische stoffen bij de ontwikkeling van bronchiale hyperreactiviteit.

Pathogenese van fysieke inspanning van astma

Astma van lichamelijke inspanning is een klinisch-pathogenetische variant van bronchiale astma, gekenmerkt door het optreden van astma-aanvallen onder invloed van submaximale inspanning; terwijl er geen tekenen zijn van allergieën, infecties of aandoeningen van het endocriene en zenuwstelsel. VI Pytsky en co-auteurs. (1999) geven aan dat meer juist niet over astma fysieke inspanning om te spreken, en de "post-oefening bronchospasmen" genoemd, omdat deze versie van Bron-hoobstruktsii zelden gevonden in isolatie en er is in de regel, niet tijdens en na het sporten.

De belangrijkste pathogenetische factoren van fysieke inspanning van astma zijn:

• hyperventilatie tijdens inspanning; door hyperventilatie treedt ademhalingsverlies van warmte en vocht op, koeling van de bronchiale mucosa, hyperosmolariteit van de bronchiënafscheiding ontwikkelt zich; er is ook een mechanische irritatie van de bronchiën;
• irritatie van de receptoren van de nervus vagus en toename van de tonus, ontwikkeling van bronchoconstrictie;
• degranulatie van mestcellen en basofielen met afgifte van mediatoren (histamine, leukotriënen, chemotactische factoren en andere) die spasmen en ontsteking van de bronchiën veroorzaken.

Samen met deze bronchoconstrictormechanismen functioneert het bronchodilaterende mechanisme ook - de activering van het sympathische zenuwstelsel en adrenalinestoot. Volgens S.Godfrey (1984), oefenen twee tegengestelde acties om de gladde spieren van luchtwegen: bronchodilatatie gevolg van activering van het sympathische zenuwstelsel en hypercatecholaminemia en bronchoconstrictie vrijkomende mediatoren uit mestcellen en basofielen. Tijdens inspanning domineren sympathische bronchusverwijdende effecten. Het bronchodilatatoreffect is echter kort - 1-5 minuten, en kort na het einde van de belasting werkt de werking van mediatoren op de voorgrond en ontwikkelt bronchospasmen. Ongeveer na 15-20 minuten zijn de bemiddelaars geïnactiveerd.

Met de vrijlating van bemiddelaars verminderen mestcellen drastisch hun vermogen om ze verder te isoleren - de onhoudbaarheid van mestcellen begint. De halfwaardetijd van herstel van mestcellen voor de synthese van de helft van het aantal mediatoren in hen is ongeveer 45 minuten, en de volledige verdwijning van vuurvastheid treedt 3-4 uur later op.

Pathogenese van een auto-immune variant van bronchiale astma

Auto-immuun bronchiale astma is een vorm van de ziekte die ontstaat als gevolg van sensibilisatie voor de antigenen van het bronchopulmonale systeem. In de regel is deze variant een stadium van verdere progressie en verergering van het beloop van allergisch en infectieus afhankelijk bronchiaal astma. Pathogenetische mechanismen van deze vormen worden verbonden door auto-immuunreacties. Met auto-immuun bronchiale astma worden antistoffen (anti-nucleaire, anti-pulmonale, gladde spieren van de bronchiën en beta-adrenerge receptoren van de bronchi-spieren) gedetecteerd. De vorming van immuuncomplexen (autoantigeen + autoanthinol) met complementactivatie leidt tot immunocomplex bronchiale schade (type III allergische reactie voor cel en coombs) en bèta-adrenerge blokkade.

Het is ook mogelijk ontstaan van type IV allergische reacties - allergeen interactie (zelf-antigeen) en gesensibiliseerde T-lymfocyten sekretiruyuschihlimfokiny de ontwikkeling uiteindelijk ontsteking en bronchoconstrictie.

Mechanismen van bronchospasme

De musculatuur van de bronchiën wordt weergegeven door gladde spiervezels. In myofibrillen zijn de eiwitlichamen actine en myosine aanwezig; wanneer ze met elkaar interageren en een actine + myosinecomplex vormen, worden de bronchiale myofibrillen-bronchospasmen verminderd. De vorming van het actine + myosinecomplex is alleen mogelijk in de aanwezigheid van calciumionen. In spiercellen is er een zogenaamde "calciumpomp", die de verplaatsing van Ca ⁺⁺ ionen uit myofibrillen naar het sarcoplasmatisch reticulum mogelijk maakt, wat leidt tot de uitbreiding (ontspanning) van de bronchiën. Het werk van de "calciumpomp" wordt gereguleerd door de concentratie van twee intracellulaire nucleotiden die antagonistisch werken:

• cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP), die de omgekeerde stroming van Ca stimuleert ⁺⁺ van myofibrillaire en sarcoplasmische reticulum in verband daarmee, waardoor remde de activiteit van calmoduline niet worden gevormd complex + actine, myosine en ontspant de bronchiale;
• cyclisch guanosine monofosfaat (cGMP) kotoryyingibiruet work "calcium pump" mits Ca ⁺⁺ uit het sarcoplasmatisch reticulum in spiervezels, waardoor de activiteit van calmoduline levering Ca toenemende ⁺⁺ actine en myosine, actine + complex gevormd myosine, bronchus krimp optreedt.

Aldus hangt de toon van de bronchiale musculatuur af van de toestand van cAMP en cGMP. Deze verhouding wordt geregeld neurotransmitters (neurotransmitters) autonome zenuwstelsel activiteit van de receptoren op het membraan van bronchiale gladde spiercellen en enzymen adenylaatcyclase en guanylaatcyclase, die de vorming van respectievelijk cAMP en cGMP gestimuleerd.

De rol van het autonome zenuwstelsel bij de regulatie van bronchiale tonus en de ontwikkeling van bronchospasmen

Bij de regulatie van de bronchiale tonus en de ontwikkeling van bronchospasmen spelen de volgende delen van het autonome zenuwstelsel een belangrijke rol:

• cholinerge (parasympathische) zenuwstelsel;
• adrenerge (sympathisch) zenuwstelsel;
• niet-adrenerge noncholinerge zenuwstelsel (NANH).

De rol van het cholinerge (parasympathische) zenuwstelsel

De zwervende zenuw speelt een grote rol bij de ontwikkeling van bronchospasmen. Aan het einde van de nervus vagus wordt vrijgegeven neurotransmitter acetylcholine, die samenwerkt met de desbetreffende cholinerge (muscarine) receptoren, activeert aldus guanylaatcyclase en gladde spiercontractie optreedt, ontwikkelen bronchoconstrictie (het hierboven beschreven mechanisme). De bronchoconstrictie veroorzaakt door de nervus vagus is van het grootste belang voor de grote bronchiën.

De rol van het adrenerge (sympathische) zenuwstelsel

Het is bekend dat in een persoon sympathische zenuwvezels niet worden bepaald in de gladde spieren van de bronchiën, hun vezels worden gedetecteerd in de vaten en klieren van de bronchiën. De neurotransmitter adrenerge (sympathische) zenuwen is norepinephrine, gevormd in adrenerge synapsen. Adrenerge zenuwen beheersen niet direct de soepele spieren van de bronchiën. Er wordt algemeen aangenomen dat de catecholamines die circuleren in het bloed - adrenomimetica (norepinephrine en epinephrine gevormd in de bijnieren) een belangrijke rol spelen bij het reguleren van de bronchiale tonus.

Ze oefenen hun invloed op de bronchiën uit via de alfa- en bèta-adrenoreceptoren.

Activering van alfa-adrenerge receptoren veroorzaakt de volgende effecten:

• vermindering van gladde spieren van de bronchiën;
• vermindering van hyperemie en oedeem van de bronchiale mucosa;
• vermindering van bloedvaten.

Activering van bèta-2-adrenerge receptoren leidt tot:

• ontspanning van de gladde spieren van de bronchiën (door een toename van de activiteit van adenylaatcyclase en een toename in cAMP-productie, zoals hierboven aangegeven);
• verhoogde mucociliaire klaring;
• de expansie van bloedvaten.

Naast het belang van adrenerge mediatoren bij bronchiale dilatatie is cruciale eigenschap van adrenerge zenuwstelsel presynaptische afgifte van acetylcholine te remmen, en daardoor te voorkomen dat het vagale (cholinerge) Verlaging bronchus.

De rol van het niet-adrenerge neuhinerge zenuwstelsel

De bronchiën samen met cholinerge (parasympathische) en adrenerge (sympathische) zenuwstelsel er een niet-adrenergische niet-cholinergische zenuwstelsel (NANC), onderdeel van het autonome zenuwstelsel. Vezels van NANH-zenuwen passeren de nervus vagus en geven een aantal neurotransmitters af, die invloed hebben door de activering van de overeenkomstige receptoren op de toon van de bronchiale musculatuur.

Bronchiale receptoren	Effect op de gladde spieren van de bronchiën
Receptoren voor stretching (opgewonden met een diepe ademhaling)	bronchodilatatie
Irriterende receptoren (voornamelijk in grote bronchiën)	bronchoconstrictie
Cholinerge receptoren	bronchoconstrictie
Beta2-adrenerge receptoren	bronchodilatatie
Alfa-adrenerge receptoren	bronchoconstrictie
H1-histaminereceptoren	bronchoconstrictie
VIP-receptoren	bronchodilatatie
Peptide-histidine-methionine receptoren	bronchodilatatie
Neuropeptide P-receptoren	bronchoconstrictie
Neurokinine A-receptoren	bronchoconstrictie
Neurokinine B-receptoren	bronchoconstrictie
Receptoren voor calcitonine-achtige peptiden	bronchoconstrictie
Leukotriene receptoren	bronchoconstrictie
PgD2- en PgF2a-receptoren	bronchoconstrictie
PgE-receptoren	bronchodilatatie
FAT-receptoren (receptoren voor de factor-activerende bloedplaatjes)	bronchoconstrictie
Serotonergische receptoren	bronchoconstrictie
Adenosinereceptoren van het eerste type	bronchoconstrictie
Adenosinereceptoren van het tweede type	bronchodilatatie

De tabel toont dat de belangrijkste bronchodilator-mediator van het NANH-systeem het vasoacchiale intestinale polypeptide (VIP) is. Het bronchusverwijdende effect van VIP wordt gerealiseerd door het niveau van cAMP te verhogen. Murray (1997) en Gross (1993) verslechteren de regulatie op het niveau van het NANH-systeem het belangrijkste bij de ontwikkeling van bronchiaal-obstructiesyndroom.