Cholestase: pathogenese

De pathogenese van cholestase met mechanische steenobstructie of vernauwing van de kanalen is duidelijk. Geneesmiddelen, hormonen, sepsis veroorzaken schade aan het cytoskelet en het membraan van de hepatocyt.

Zoals bekend, omvat het proces van galvorming de volgende vluchtige transportprocessen:

• beslag door hepatocyten van galbestanddelen (galzuren, organische en anorganische ionen);
• breng ze door het sinusoïdale membraan naar de hepatocyten;
• Uitscheiding door het buisvormige membraan in de galcapillair.

Het transport van galcomponenten is afhankelijk van de normale werking van speciale eiwitdragers van de sinusoïdale en tubulaire membranen.

In het hart van de ontwikkeling van intrahepatische cholestasen zijn schendingen van transportmechanismen:

• overtreding van de synthese van transporteiwitten of hun functies onder invloed van etiologische factoren;
• overtreding van de permeabiliteit van membranen van hepatocyten en galkanaal;
• schending van tubulaire integriteit.

Bij extrahepatische cholestase behoort de leidende rol tot de schending van uitstroom van gal en verhoogde druk in de galkanalen.

Als gevolg van deze processen treedt cholestasis op en kunnen de componenten van gal overmatig in het bloed stromen.

Veranderingen in de vloeibaarheid van het membraan en de activiteit van Na ⁺, K ⁺ -ATPase kunnen gepaard gaan met de ontwikkeling van cholestase. Ethinylestradiol vermindert de vloeibaarheid van sinusoïdale plasmamembranen. In een experiment op ratten kan het effect van ethinylestradiol worden voorkomen door de toediening van S-adenosylmethionine, een donor van de methylgroep, die de vloeibaarheid van de membranen beïnvloedt. Endotoxine Esherichia coli remt de activiteit van Na ⁺, K ⁺ -ATPase, blijkbaar werkt het als ethinylestradiol.

De integriteit van het buisvormige membraan kan worden aangetast door schade aan microfilamenten (verantwoordelijk voor tonus- en tubulusdoorsneden) of strakke overgangen. Cholestasis bij blootstelling aan phalloidin is te wijten aan de depolymerisatie van actine microfilamenten. Chloorpromazine beïnvloedt ook de polymerisatie van actine. Cytochalasine B en androgenen hebben een schadelijk effect op microfilamenten, waardoor het contractiele vermogen van de tubuli wordt verminderd. Breuk van de tight junctions (onder invloed van oestrogeen en phalloidin) leidt tot het verdwijnen van discretionaire barrière tussen hepatocyten en directe penetratie van grote moleculen uit de bloedstroom in de tubuli, regurgitatie gal opgeloste stoffen in het bloed. Opgemerkt moet worden dat hetzelfde middel verschillende mechanismen voor galvorming kan beïnvloeden.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Mogelijke cellulaire mechanismen van cholestase

Lipidesamenstelling / vloeibaarheid van membranen	Verandering
Na +, K + -ATPase / andere transporteiwitten	Remde
Cytoskelet	Vernietigd
Integriteit van tubuli (membranen, tight junctions)	Geschonden

Het vesiculaire transport is afhankelijk van microtubuli, waarvan de integriteit kan worden verstoord door de werking van colchicine en chloorpromazine. Bij onvoldoende uitscheiding van galzuren in de tubuli of lekkage uit de tubuli, is de galstroom, afhankelijk van galzuren, verstoord . Dit draagt ook bij aan de schending van de enterohepatische circulatie van galzuren. Cyclosporine A remt het ATP-afhankelijke transporteiwit voor de galzuren van het buisvormige membraan.

Veranderingen in galstroom worden waargenomen bij het verslaan van leidingen veroorzaakt door ontsteking, vernietiging van het epitheel, maar deze veranderingen zijn secundair in plaats van primair. De rol van aandoeningen van de regulator van transmembraangeleiding van ductale epitheelcellen bij cystic fibrosis moet verder worden onderzocht. Bij primaire scleroserende cholangitis worden genmutaties niet vaker waargenomen dan in de controlegroep.

Sommige galzuren die zich ophopen in cholestase kunnen de cellen beschadigen en de cholestase verhogen. De inname van minder toxische galzuren (taurusodoseoxycholic) heeft een beschermend effect. Bij blootstelling aan hepatocyten, ratten, hydrofobe galzuren (taurohenodeoxycholzuur), wordt de vorming van anoxische radicalen in de mitochondriën waargenomen. Hepatocyte schade vermindert het verplaatsen van de buisvormige transporteiwitten voor galzouten in de basolaterale membraan, waardoor hepatocyten polariteit en transportrichting van galzuren veranderen, galzuren voorkomen accumulatie in het cytoplasma.

Pathomorfologie cholestase

Sommige veranderingen worden direct veroorzaakt door cholestase en zijn afhankelijk van de duur ervan. Morfologische veranderingen die bepaalde ziekten kenmerken die gepaard gaan met cholestasis worden in de relevante hoofdstukken gegeven.

Macroscopisch is de lever met cholestase vergroot, groen, met een afgeronde rand. In latere stadia zijn knooppunten zichtbaar aan de oppervlakte.

Bij lichtmicroscopie bilirubinostaz zijn uitgedrukt in hepatocyten, Kupffer cellen en tubuli zone 3 kan worden gedetecteerd "luchtig" hepatocytgroeifactor dystrofie (veroorzaakt. Blijkbaar ophoping van galzuren), schuimcellen omgeven door clusters van mononucleaire cellen. Necrose van hepatocyten, regeneratie en nodale hyperplasie komen minimaal tot uiting.

In de portaaltrajecten van zone 1 wordt de proliferatie van de ductuli gedetecteerd als gevolg van de mitogene invloed van galzuren. Hepatocyten worden getransformeerd in cellen van galkanalen en vormen een basaal membraan. Reabsorptie van galbestanddelen door ductcellen kan gepaard gaan met de vorming van microliths.

Met obstructie van de galkanalen ontwikkelen zich veranderingen in hepatocyten zeer snel. Tekenen van cholestase verschijnen na 36 uur.Initieel wordt proliferatie van galkanalen waargenomen, later treedt fibrose van portaalkanalen op. Ongeveer 2 weken later is de mate van veranderingen in de lever niet langer afhankelijk van de duur van de cholestase. Gele meren komen overeen met breuken van interlobulaire galwegen.

Met oplopende bacteriële cholangitis worden clusters van polymorfonucleaire leukocyten in de galkanalen en in sinusoïden gedetecteerd.

Fibrose ontwikkelt zich in zone 1. Bij het oplossen van cholestase ondergaat fibrose een omgekeerde ontwikkeling. Met de uitbreiding van fibrose van zone 1 en de fusie van gebieden van fibrose van aangrenzende zones, bevindt zone 3 zich in de ring van bindweefsel. De relatie tussen de hepatische en poortaderen in de vroege stadia van de ziekte is niet veranderd, met biliaire cirrose verstoord. Voortdurende periductale fibrose kan leiden tot het onomkeerbaar verdwijnen van de galkanalen.

Oedeem en ontsteking van zone 1 gaan gepaard met gal-lymfatische reflux en de vorming van leukotriënen. Mallory's kalveren kunnen zich ook hier vormen. In periportale hepatocyten onthult kleuring met orseïne koper-bindend eiwit.

HLA klasse I-antigenen worden normaliter tot expressie gebracht op hepatocyten. Meldingen van hepatocytenexpressie van HLA klasse II-antigenen zijn tegenstrijdig. Deze antigenen zijn afwezig op het oppervlak van hepatocyten bij gezonde kinderen, maar worden bij sommige patiënten met primaire scleroserende cholangitis en auto-immune leverschade gedetecteerd.

Bij langdurige cholestase wordt biliaire cirrose gevormd . De velden van fibreus weefsel in de portaalzones worden samengevoegd, wat leidt tot een afname van de lobben. Overbruggende fibrose verbindt portaalgebieden en centrale gebieden, nodulaire regeneratie van hepatocyten ontwikkelt zich. Bij galwegobstructie wordt echte cirrose zelden gevormd. Met volledige compressie van de galbuis met een kankergezwel van de pancreaskop, sterven de patiënten voordat de nodale regeneratie zich ontwikkelt. Biliaire cirrose geassocieerd met gedeeltelijke galwegobstructie wordt gevormd met stricturen van de galwegen en primaire scleroserende cholangitis.

Bij galcirrose is de lever groter en verzadigd groen dan bij andere vormen van cirrose. Knobbeltjes op het oppervlak van de lever zijn duidelijk afgebakend (hebben niet de vorm van "opgegeten mot"). Met de resolutie van cholestasis verdwijnen de fibrose van de portaalzones en de opeenhoping van gal langzaam.

Met elektronenmicroscopie zijn veranderingen in de galkanalen niet-specifiek en omvatten dilatatie, oedeem, verdikking en kronkeligheid, verlies van microvilli. Vacuolisatie van het Golgi-apparaat, hypertrofie van het endoplasmatisch reticulum, proliferatie van lysosomen die koper bevatten in combinatie met het eiwit worden waargenomen. Vesikels rond de buisjes die gal bevatten, geven de hepatocyten een "vederachtig" uiterlijk met lichtmicroscopie.

Al deze veranderingen zijn niet-specifiek en zijn niet afhankelijk van de etiologie van cholestase.

Veranderingen in andere organen met cholestasis

De milt wordt vergroot en gecomprimeerd vanwege hyperplasie van het reticulo-endotheliale systeem en een toename van het aantal mononucleaire cellen. In een laat stadium van cirrose ontwikkelt zich portale hypertensie.

De inhoud van de darm is volumineus en heeft een gedurfde uitstraling. Bij volledige obstructie van de galwegen wordt verkleuring van de ontlasting waargenomen.

Nieren zijn oedemateus, gekleurd met gal. In de distale tubuli en verzamelbuizen worden cilinders gevonden die bilirubine bevatten. Cilinders kunnen overvloedig worden geïnfiltreerd door cellen, het buisvormige epitheel wordt vernietigd. Uitgedrukt oedeem en inflammatoire infiltratie van bindweefsel. Littekenvorming wordt niet waargenomen.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14],