Galproductie

De lever scheidt ongeveer 500 - 600 ml gal per dag af. Gal izoosmotichna plasma en bestaat voornamelijk uit water, elektrolyten, galzouten, fosfolipiden (lecithine voornamelijk), cholesterol, bilirubine en andere endogene of exogene component, zoals eiwitten die de functie van het maagdarmkanaal, drugs reguleren of hun metabolieten. Bilirubine is een product van afbraak van heemcomponenten bij vernietiging van hemoglobine. De vorming van galzouten, galzuren, ook wel bekend om uitscheiding van andere elementen van gal, in het bijzonder natrium en water veroorzaken. Functies van galzouten omvatten uitscheiding van giftige stoffen (bijvoorbeeld bilirubine, metabolieten van geneesmiddelen) solubilisatie van vetten en in vet oplosbare vitaminen in de darm, vergemakkelijkt de absorptie en activering osmotische zuivering.

Voor de synthese en uitscheiding van gal zijn actieve transportmechanismen nodig, evenals processen zoals endocytose en passieve diffusie. Gal wordt gevormd in de tubuli tussen aangrenzende hepatocyten. Uitscheiding van galzuren in de tubuli is het stadium van de vorming van gal, dat zijn snelheid beperkt. Uitscheiding en absorptie komen ook voor in de galkanalen.

In de lever komt gal uit het intrahepatische opvangsysteem het proximale of algemene leverkanaal binnen. Ongeveer 50% van de gal scheidde buiten voedselopname van het gemeenschappelijke leverkanaal de galblaas binnen door de cystic leiding; De resterende 50% wordt rechtstreeks naar het gemeenschappelijke galkanaal gestuurd, dat wordt gevormd door de fusie van de gewone ductus lever en cysticus. Buiten de maaltijd komt een klein deel van de gal rechtstreeks uit de lever. De galblaas absorbeert tot 90% van het water uit de gal, concentreert het en accumuleert het.

Gal komt van de galblaas in de galbuis. Het gemeenschappelijke galkanaal is verbonden met het kanaal van de pancreas en vormt de keelholte van de papilla, die uitmondt in de twaalfvingerige darm. Alvorens de ductus pancreaticus de galbuis versmalt diameter <0,6 cm sfincter van Oddi omgeeft en pancreas en gemeenschappelijke galwegen .; bovendien heeft elk kanaal zijn eigen sluitspier. Gal vloeit in de regel niet retrograde in de ductus pancreaticus. Deze sluitspieren zijn zeer gevoelig voor holitsistokininu en andere darmhormonen (bijvoorbeeld gastrine-activerend peptide), en veranderingen in cholinergische tonus (bijvoorbeeld bij blootstelling aan anticholinergica).

In de standaard maaltijd galblaas begint met samentrekken en ontspannen van de sluitspier van de galwegen onder invloed van hormonen die door de darmen en de stimulatie van het cholinerge dat ongeveer 75% van de inhoud van de galblaas aan de twaalfvingerige darm bevordert. En omgekeerd, bij vasten stijgt de toon van sluitspieren, wat helpt de galblaas te vullen. Galzouten worden slecht geabsorbeerd met passieve diffusie in het proximale deel van de dunne darm; de meeste galzuren bereiken het distale ileum, waarin 90% actief wordt geabsorbeerd in de veneuze poortaangang. Eenmaal in de lever worden de galzuren effectief geëxtraheerd en snel gemodificeerd (bijvoorbeeld binding van vrije zuren) en terug in de gal uitgescheiden. Galzouten circuleren 10-12 keer per dag langs de enterohepatische cirkel.

[1], [2], [3], [4], [5]

Anatomie van de galwegen

Zouten van galzuren, geconjugeerd bilirubine, cholesterol, fosfolipiden, eiwitten, elektrolyten en water worden uitgescheiden door de hepatocyten in de galkanalen. De galafscheidingsapparatuur omvat transporteiwitten van het buisvormige membraan, intracellulaire organellen en cytoskeletstructuren. Dichte contacten tussen de hepatocyten scheiden het lumen van de tubuli van het circulatiesysteem van de lever.

Het buisvormige membraan bevat transporteiwitten voor galzuren, bilirubine, kationen en anionen. Microvilli vergroot zijn oppervlakte. Organellen worden weergegeven door het Golgi-apparaat en lysosomen. Met blaasjes uitgevoerd transporteiwitten (bijvoorbeeld IgA) vanaf het sinusvormig het buisvormige membraan gesynthetiseerd in een cel afgiftedragers voor eiwitten, cholesterol, fosfolipiden en galzuren eventueel van microsomen tot canaliculaire membraan.

Het cytoplasma van de hepatocyt rond de tubulus in de cytoskeletstructuren: microtubuli, microfilamenten en intermediaire filamenten.

Microtubules worden gevormd door polymerisatie van tubuline en vormen een netwerk binnen de cel, met name nabij de basolaterale membraan van het Golgi apparaat en het deelnemen aan receptor gemedieerd vesicle transport, of lipiden, secretie, en onder bepaalde omstandigheden - en galzuren. De vorming van microtubuli wordt geremd door colchicine.

Bij de constructie van microfilamenten waren er interacterende gepolymeriseerde (F) en vrije (G) actine betrokken. Microfilamenten concentreren zich rond het buisvormige membraan en bepalen de contractiliteit en beweeglijkheid van de tubuli. Phalloidin, het verbeteren van de polymerisatie van actine en cytochalasine B, die het verzwakken, remmen de beweeglijkheid van de tubuli en veroorzaken cholestase.

Tussenfilamenten bestaan uit cytokeratine en vormen een netwerk tussen de plasmamembranen, de kern, intracellulaire organellen en andere structuren van het cytoskelet. De breuk van intermediaire filamenten leidt tot verstoring van intracellulaire transportprocessen en vernietiging van het lumen van de tubuli.

Water en elektrolyten beïnvloeden de samenstelling van de tubulaire secretie en dringen door nauwe contacten tussen de hepatocyten door de osmotische gradiënt tussen het lumen van de tubuli en de Disse-ruimten (paracellulaire stroom). De integriteit van de dichte contacten hangt af van de aanwezigheid op het binnenoppervlak van het plasmamembraan van een ZO-1-eiwit met een molecuulgewicht van 225 kDa. Het scheuren van nauwe contacten gaat gepaard met het binnendringen van opgeloste grotere moleculen in de tubuli, wat leidt tot een verlies van de osmotische gradiënt en de ontwikkeling van cholestase. In dit geval kan er een regurgitatie van de buisvormige gal in de sinusoïden plaatsvinden.

De galkanalen stromen in de ductules, soms de cholangiolen of de kanalen van Göring genoemd. Ductual voornamelijk in het portaal ruimtes uitmonden in de interlobulaire galwegen, waarvan het eerste, gevolgd door biliaire vertakkingen leverslagader en poortader en worden aangetroffen als onderdeel van portaal triaden. Interlobulaire kanalen, samenvoeging, vormen septale kanalen tot twee belangrijke hepatische kanalen worden gevormd, waarbij de rechter en linker lobben in het gebied van de lobben van de lever achterblijven.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16],

galafscheiding

De vorming van gal vindt plaats met de deelname van een aantal vluchtige transportprocessen. De secretie ervan is relatief onafhankelijk van de perfusiedruk. De totale galstroom bij mensen is ongeveer 600 ml / dag. Hepatocyten zorgen voor de uitscheiding van twee fracties gal: afhankelijk van galzuren ("225 ml / dag) en niet afhankelijk van hen (" 225 ml / dag). De resterende 150 ml / dag worden uitgescheiden door de cellen van de galkanalen.

Uitscheiding van galzouten is de belangrijkste factor in de vorming van gal (een fractie die afhankelijk is van galzuren). Water beweegt na osmotisch actieve zouten van galzuren. De verandering in osmotische activiteit kan de stroming van water in de gal reguleren. Er is een duidelijke correlatie tussen de afscheiding van galzouten en galstroom.

Het bestaan van galfracties, die niet afhankelijk zijn van galzuren, wordt bewezen door de mogelijkheid van de vorming van gal, die geen galzouten bevat. Zo is de voortzetting van de galstroom mogelijk, ondanks de afwezigheid van uitscheiding van galzouten; de afscheiding van water is te wijten aan andere osmotisch actieve oplosbare stoffen, zoals glutathion en bicarbonaten.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25]

Cellulaire mechanismen van galafscheiding

De hepatocyt is een polaire secretoire epitheelcel met een basolaterale (sinusoïdale en laterale) en een apicale (buisvormige) membraan.

De vorming van gal omvat de vangst van galzuren en andere organische en anorganische ionen te transporteren in de basolaterale (sinusvormige) membraan, cytoplasma en buisvormig membraan. Dit proces gaat gepaard met osmotische filtratie van water in de hepatocyt en de paracellulaire ruimte. De identificatie en karakterisering van transporteiwitten van de sinusoïdale en buisvormige membranen zijn complex. Bijzonder moeilijk is de studie van de secretie-apparaat van de buisjes, maar tot nu toe ontwikkeld en bewees zijn betrouwbaarheid in vele studies procedure voor het bereiden van dubbele hepatocyten in de kortstondige cultuur .. Het klonen van transporteiwitten stelt ons in staat om de functie van ieder van hen afzonderlijk te karakteriseren.

Het proces van galvorming is afhankelijk van de aanwezigheid van bepaalde dragereiwitten in de basolaterale en tubulaire membranen. De rol van de drijvende kracht van secretie voert de Na ⁺, K ⁺ - ATPase van het basolaterale membraan uit, waardoor een chemische gradiënt en een potentiaalverschil tussen de hepatocyte en de omringende ruimte wordt verschaft. Na ⁺, K ⁺ - ATPase wisselt drie intracellulaire natriumionen uit voor twee extracellulaire kaliumionen, waarbij een natriumconcentratiegradiënt (hoog buiten, laag van binnen) en kalium (laag buiten, hoog van binnen) wordt gehandhaafd. Als een resultaat heeft de celinhoud een negatieve lading (-35 mV) in vergelijking met de extracellulaire ruimte, wat de vangst van positief geladen ionen en de uitscheiding van negatief geladen ionen vergemakkelijkt. Na ⁺, K ⁺ -ATPase wordt niet gevonden in het buisvormige membraan. De vloeibaarheid van membranen kan de activiteit van het enzym beïnvloeden.

[26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33]

Vastleggen op het oppervlak van een sinusoïdaal membraan

Basolateral (sinusoïdale) membraan heeft een verscheidenheid aan transportsystemen voor het invangen van organische anionen waarvan de substraatspecificiteit gedeeltelijk samenvalt. Karakteristieken van dragereiwitten werden eerder gegeven op basis van de studie van dierlijke cellen. Het recente klonen van menselijke transporteiwitten heeft het mogelijk gemaakt om hun functie beter te karakteriseren. Het transporteiwit voor organische anionen (organisch aniontransporterend eiwit (OATP)) is natriumonafhankelijk, het transporteert moleculen van een aantal verbindingen, waaronder galzuren, bromsulfaleïne en waarschijnlijk bilirubine. Er wordt aangenomen dat het transport van bilirubine naar de hepatocyt ook wordt uitgevoerd door andere dragers. De aanval van galzuren geconjugeerd met taurine (of glycine) wordt uitgevoerd door het natrium / galzuur cotransporterende eiwit (NTCP) eiwit.

Bij de overdracht van ionen door het basolaterale membraan was eiwit betrokken, waarbij Na ⁺ / H ⁺ werd uitgewisseld en de pH in de cel werd aangepast. Deze functie voert ook kotransportny eiwitten voor Na ⁺ / HCO ₃ ^-. Op het oppervlak van het basolaterale membraan bevindt zich ook de vangst van sulfaten, onveresterde vetzuren, organische kationen.

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]

Intracellulair transport

Het transport van galzuren in de hepatocyt wordt uitgevoerd met behulp van cytosolische eiwitten, waarvan de hoofdrol toebehoort aan Za-hydroxysteroid dehydrogenase. Glutathion-S-transferase en vetzuurbindende eiwitten zijn van minder belang. Bij de overdracht van galzuren zijn het endoplasmatisch reticulum en het Golgi-apparaat betrokken. Het vesiculaire transport is inbegrepen, blijkbaar alleen bij een significante opname in de cel van galzuren (bij concentraties die fysiologisch overschrijden).

Transport van vloeibare fase-eiwitten en liganden zoals IgA en lipoproteïnen met lage dichtheid wordt uitgevoerd door vesiculaire transcytose. De overdrachtstijd van het basolaterale naar het buisvormige membraan is ongeveer 10 minuten. Dit mechanisme is slechts verantwoordelijk voor een klein deel van de totale galstroom en hangt af van de toestand van de microtubuli.

Buisvormige afscheiding

Buisvormige membraan een gespecialiseerde hepatocyten plasmamembraan deel dat transporteiwitten (voornamelijk ATP-afhankelijk) verantwoordelijk voor de overdracht van moleculen in de gal tegen een concentratiegradiënt. Het buisvormige membraan gelokaliseerde enzymen zoals alkalische fosfatase, GGT. Overdracht glucuroniden en glutathion-S-conjugaten (bijvoorbeeld bilirubine diglucuronide) wordt uitgevoerd gebruikmakend van buisvormige multispecifieke transporteiwit voor organische anionen (sapalicular multispecifieke organische anion transporter - cMOAT), transport van galzuren - via tubulaire transporteiwit voor galzuren (canaliculaire galzuur transporter - Matchmaker), waarvan de functie wordt gedeeltelijk bestuurd intracellulaire negatieve potentiaal. Gal stroom onafhankelijk van galzuren wordt bepaald schijnbaar transporteren glu-tationa en tubulaire secretie van bicarbonaat, eventueel met betrokkenheid van het eiwit uitwisseling Cl ^- / HCO ₃ ^-.

Een belangrijke rol bij het transport van stoffen door het buisvormige membraan behoort tot twee enzymen van de familie van P-glycoproteïnen; beide enzymen zijn ATP-afhankelijk. Multidrug resistentie eiwit 1 (multidrug resistentie eiwit 1 - MDR1) draagt organische kationen, alsmede voert verwijdering van cytostatica uit kankercellen, waardoor de resistentie tegen chemotherapie (vandaar de naam van het eiwit). Het endogene substraat MDR1 is onbekend. MDR3 tolereert fosfolipiden en fungeert als een flipase voor fosfatidylcholine. MDR3 functie en het belang ervan voor de afscheiding van fosfolipiden gal verduidelijkt de experimenten met muizen die Mdr2-P-glycoproteïne (humaan analoog MDR3). Bij afwezigheid van fosfolipiden in gal veroorzaken galzuren schade aan het galepitheel, ontsteking van de ductus en periductulaire fibrose.

Water en anorganische ionen (vooral natrium) worden uitgescheiden in de galcapillairen langs een osmotische gradiënt door diffusie door negatief geladen semipermeabele strakke contacten.

De uitscheiding van gal wordt gereguleerd door vele hormonen en secundaire boodschappers, waaronder cAMP en proteïnekinase C. Een verhoging van de intracellulaire calciumconcentratie remt de galsecretie. De passage van gal langs de tubuli is te wijten aan microfilamenten, die beweeglijkheid en samentrekking van de tubuli verschaffen.

Dullary secretie

Epitheliale cellen van de distale kanalen produceren een met bicarbonaat verrijkt geheim dat de samenstelling van de buisvormige gal wijzigt (de zogenaamde ductulaire stroom, gal). Bij het proces van uitscheiding induceert de productie van cAMP, wat membraan transporteiwitten, zoals het eiwit uitwisseling Cl ^- / HCO ₃ ^- en transmembraan conductantie regulator bij cystic fibrosis - een membraan kanaal voor Cl ^- aanpassing van cAMP. Ductulaire secretie wordt gestimuleerd door secretine.

Aangenomen wordt dat ursodeoxycholinezuur actief geabsorbeerd ductulaire cellen uitgewisseld tegen bicarbonaat wordt teruggevoerd in de lever en vervolgens weer geëxcreteerd in gal ( "holegepatichesky shunt"). Misschien verklaart dit het choleretisch effect van ursodeoxycholzuur, gepaard gaand met een hoge biliaire secretie van bicarbonaten bij experimentele cirrose.

De druk in de galkanalen, waar de afscheiding van gal optreedt, bedraagt normaal 15-25 cm water. Art. Verhoging van de druk tot 35 cm water. Art. Leidt tot de onderdrukking van galafscheiding, de ontwikkeling van geelzucht. De afscheiding van bilirubine en galzuren kan volledig worden gestopt, terwijl de gal kleurloos wordt (witte gal) en lijkt op een slijmvocht.

[41], [42], [43], [44], [45], [46], [47],