Gonadale dysgenese

Pathology caused by chromosomal defects, which is accompanied by abnormal gonadal development in the embryonic period, is called gonadal dysgenesis. The disorder is formed in the embryonic period and may be accompanied by certain somatic disorders.

Gonadal dysgenesis is a chromosomal disorder involving the loss of one X chromosome or a fragment thereof, which causes the development of problems with the sex glands. A typical disorder is the improper formation of testicles or ovaries. [1]

Epidemiologie

Het meest voorkomende falen van de ovariële capaciteit is gonadale dysgenese, die kan worden waargenomen bij vrouwelijke patiënten met rudimentaire eierstokken, vooral bij patiënten met het syndroom van Turner. Deze pathologie wordt gediagnosticeerd in ongeveer 1-2 gevallen onder drieduizend geboren babymeisjes, die geassocieerd zijn met chromosoomgroep 45X. Het syndroom wordt vaak geassocieerd met mozaïektypes - bijvoorbeeld 45X/46XX of 45X/46XY, maar ook met karyotypes met een abnormaal X-chromosoom (gedeeltelijke verdeling van één arm van Xdel[Xp-] of Xdel[Xq-] of X-chromosoom).

Patiënten met een deletie van de korte arm van het X-chromosoom hebben een fenotypisch uiterlijk dat lijkt op het syndroom van Turner, maar zijn vruchtbaar. Het verwijderen van de lange arm van het X-chromosoom gaat gepaard met een normaal lichaamsbouw tegen de achtergrond van ovariële disfunctie.

Ongeveer 5% van de patiënten met de diagnose Turner-syndroom heeft monosomie X. De rest heeft mozaïekvormen. De aanwezigheid van het SRY-gen brengt een verhoogd risico op virilisme en gonadale neoplasmata met zich mee. Patiënten met het syndroom van Turner hebben vaak dysgerminomen en gonadoblastomen.

In meer dan de helft van de gevallen wordt de diagnose gonadale dysgenese gesteld op de leeftijd van 12 jaar of later, en bij 20% van de patiënten na de leeftijd van 16 jaar.

Gonadale dysgenese wordt meestal gediagnosticeerd bij mensen uit Oost-Europese en West-Europese landen. De incidentie is veel lager in Afrika als gevolg van enig racistisch, geografisch en omgevingsdeterminisme.

Oorzaken Gonadale dysgenese

De redenen voor de ontwikkeling van gonadale dysgenese zijn niet volledig begrepen. Deze kwestie wordt nog steeds bestudeerd door genetici en gynaecologen over de hele wereld. Volgens reeds bekende informatie kan de ziekte zich door dergelijke mechanismen ontwikkelen:

• Een spontane genstoornis die optreedt onder invloed van ongunstige externe of interne factoren.
• Genetische afwijking als gevolg van defecte factoren aan de kant van een van de ouders.

Laten we de bovenstaande redenen in meer detail bekijken.

Het onderzoek naar genafwijkingen werd uitgevoerd met behulp van ouderlijk biomateriaal, wat de volgende resultaten opleverde:

• Bijna 5% van de vrouwelijke individuen heeft mutaties in hun eieren. In dergelijke situaties resulteert bevruchting in een genetisch bepaalde afwijking in de ontwikkeling van de geslachtsorganen van de toekomstige baby, die in 98% van de gevallen voorkomt.
• Bij 7-8% van de mannen bestaat de neiging genetische defecten te ontwikkelen. Het risico is groter bij mannen met asthenozoöspermie of teratozoöspermie: bij 20% van deze patiënten is er sprake van een genetisch defect in de gameten, terwijl de vruchtbaarheid behouden blijft.

Dysgenese van de geslachtsklieren, veroorzaakt door genetische afwijkingen, kan gepaard gaan met een verstandelijke beperking, en in ernstige vorm.

Wat accidentele of geïnduceerde ontwikkelingsstoornissen betreft, deze komen het vaakst voor en kunnen verband houden met factoren zoals deze:

• Misbruik van roken tijdens de zwangerschap (de belangrijkste pathologische rol wordt gespeeld door koolmonoxide, stikstofmonoxide en nitrosaminen, die in ongeveer 13-14% van de gevallen leiden tot het optreden van stoornissen bij het toekomstige kind);
• gebruik van alcoholhoudende dranken tijdens de zwangerschap;
• ongunstige omgevingsomstandigheden, blootstelling aan hoge doses ioniserende stralen, wat leidt tot de vorming van vrije radicalen die chromosomale plaatsen beschadigen en de balans van genetisch materiaal verstoren (dit komt voor in 2-10% van de gevallen);
• Consumptie van voedingsmiddelen met nitraten, zowel organisch als anorganisch (fruit en groenten behandeld met nitraatmeststoffen om de opbrengst te verhogen);
• Langdurige en/of diepgaande stress gepaard gaande met een teveel aan corticosteroïden en catecholamines in de bloedbaan.

Het specifieke mechanisme van de negatieve impact van ongunstige factoren op de ontwikkeling van gonadale dysgenese en andere embryonale pathologieën wordt niet volledig begrepen.

Risicofactoren

Risicofactoren omvatten factoren zoals:

• onbevredigende verloskundige geschiedenis, langdurige toxicose en andere gezondheidsproblemen van de aanstaande moeder;
• virale, microbiële en schimmelinfectieziekten tijdens de draagtijd;
• ernstige intoxicatie.

Deze factoren zijn vooral belangrijk tijdens het eerste trimester. Tijdens de vorming van de toekomstige baby wordt het risico op dysgenese enigszins verminderd en verdwijnt het volledig na ongeveer 4-5 maanden zwangerschap. Detecteer de invloed van dergelijke factoren - de taak van de verloskundige-gynaecoloog. Preventie van ongunstige complicaties moet worden uitgevoerd in de planningsperiode van de conceptie, met de betrokkenheid van een geneticus.

Pathogenese

De vorming van de pathologie van gonadale dysgenese begint in het stadium van de embryogenese, en de belangrijkste geslachtskenmerken voltooien hun vorming met 5-6 weken zwangerschap. Gedurende de gehele periode van het eerste trimester bestaat er risico op fenotypische afwijkingen bij de toekomstige baby.

Om de klieren goed te kunnen vormen, zijn er 2 chromosomen nodig: XX of XY, afhankelijk van de eierstok of de zaadbal. Het optreden van dysgenese wordt meestal geïdentificeerd met een afwijking in het X-chromosoom. Klierdifferentiatie houdt niet op; Er kunnen zich verschillende varianten van de ziekte vormen.

Bij gonadale dysgenese zijn de geslachtsklieren volledig ontwikkeld, vaker vrouwelijk, wat een verschil vormt met de ware vorm van hermafroditisme. In ongeveer 20% van de gevallen zijn volledige geslachtsklieren volledig afwezig, wat verband houdt met onvruchtbaarheid.

Ongeveer de helft van de patiënten heeft karyotype 45X, een kwart van de patiënten heeft mozaïcisme zonder structurele veranderingen (46XX/45X), en nog een kwart heeft structurele veranderingen op het X-chromosoom, zowel met als zonder mozaïcisme.

De 45X-variatie is het gevolg van verlies van een chromosoom tijdens gametogenese bij de moeder of vader, of van foutieve mitose tijdens de vroege deling van een bevruchte diploïde cel.

Een kleine gestalte en andere somatische afwijkingen zijn het gevolg van verlies van genetisch materiaal op de korte arm van het X-chromosoom.

De vorming van gonadale massa's vindt plaats wanneer genetisch materiaal op de lange of korte arm van het X-chromosoom verloren gaat. Bij patiënten met mozaïcisme of X-chromosoomveranderingen kunnen fenotypische afwijkingen in ernst variëren.

De pathogenese van osteoporose die gepaard gaat met gonadale dysgenese is nog niet volledig begrepen. Vermoedelijk is de aandoening een direct gevolg van het ontbreken van genetisch materiaal op het X-chromosoom, wat resulteert in de productie van een onregelmatige matrix door osteoblasten. Een soortgelijke onderliggende oorzaak wordt bevestigd door het in kaart brengen van het X-chromosoom. Bijkomende factoren worden hormonale stoornissen. Het niveau van oestrogeen dat nodig is voor de puberteit wordt niet bereikt, de groei van de corticale botlaag wordt geremd, de structuur van het trabeculaire deel wordt verstoord. Bovendien wordt het systeem van groeihormoon-insuline-achtige groeifactor in de puberteit niet geactiveerd bij patiënten.

Symptomen Gonadale dysgenese

De symptomatologie van de ziekte heeft zijn eigen verschillen, afhankelijk van het type gonadale dysgenese.

De typische vorm wordt gekenmerkt door kenmerken zoals:

• kleine gestalte, in de overgrote meerderheid van de gevallen niet groter dan 1,55 m;
• afwezigheid van een maandelijkse cyclus, afwezigheid van de puberteit als zodanig, afwezigheid van voortplantingsvermogen;
• Het optreden van spontane maandelijkse bloedingen tegen de achtergrond van minimale ovariële reserve;
• ingetogen oorplaatsing;
• "Mongoolse oogleden."
• kleur niet te onderscheiden (kleurenblindheid);
• slechte nagelontwikkeling;
• aortaveranderingen, aortavernauwing.

Bij de pure variant van dysgenese worden vaak geen duidelijke pathologische veranderingen gevonden, maar is er sprake van onderontwikkeling van het genitale en klierstelsel. Patiënten hebben een hoog risico op het ontwikkelen van neoplastische pathologieën van de geslachtsorganen - in het bijzonder dysgerminoom en gonadoblastoom, die worden gevormd uit resterende cellulaire structuren van de embryonale periode. Dit soort neoplastische processen zijn bijzonder agressief, moeilijk te behandelen, radiobestendig, dus de kans op genezing is klein. Het eerste teken van complicaties is het virilsyndroom (haarverlies bij mannen, verruwing van de stem, enz.).

De gemengde vorm van gonadale dysgenese manifesteert zich door symptomen zoals:

• groeiachterstand;
• infantiele geslachtsorganen;
• gebrek aan een maandelijkse cyclus;
• aandoeningen van het cardiovasculaire systeem (vaak - hartafwijkingen);
• stoornissen in de borstconfiguratie (niet bij alle patiënten).

De gemengde variant is relatief zeldzaam en de symptomatologie is niet-specifiek.[2]

Eerste tekenen

Veel voorkomende klinische symptomen van gonadale dysgenese worden beschouwd als:

• Lymfoedeem van de voeten, handen, bovenlichaam en nekgebied bij pasgeboren baby's;
• gebrek aan groei;
• gedrongen bouw;
• vergrote tonvormige borsten, wijd uitstaande borstklieren (vaak met ingetrokken tepels);
• late vorming van secundaire geslachtskenmerken en het begin van de menstruatiecyclus;
• hypoplasie van de uitwendige genitaliën met normale clitorisgrootte;
• duidelijke baarmoederhypoplasie, vaginale verlenging en smalheid;
• korte nek, lage haargroeigrens;
• een karakteristiek gezichtstype ("ouderdom");
• onderkaakontwikkeling, gebogen gehemelte, tandmisvorming;
• hyperpigmentatie van de oogleden;
• hangend bovenooglid, scheelzien, epicanthus;
• uitgesproken dwarse cervicale plooien;
• Musculoskeletale aandoeningen (kromming van de wervelkolom, osteoporose);
• cardiovasculaire, urogenitale pathologieën.

Stages

Seksuele differentiatie is een duidelijke volgorde van fasen en processen. Het chromosomale geslacht, dat wordt gevormd bij de bevruchting, bepaalt het gonadale geslacht, dat de ontwikkeling van het fenotypische geslacht bepaalt, volgens welke het mannelijke of vrouwelijke urogenitale systeem wordt gevormd. Mislukkingen in een van de stadia van de embryogenese brengen een stoornis van seksuele differentiatie met zich mee.

In de eerste fase vindt de vorming van chromosomaal geslacht plaats. Vervolgens ontwikkelen de embryo's zich tot ongeveer 40 dagen zwangerschap volgens hetzelfde scenario, waarbij ongedifferentieerde geslachtsklieren worden gevormd.

In de tweede fase transformeren ongedifferentieerde geslachtsklieren in eierstokken of testikels. Verdere fenotypische geslachtsontwikkeling leidt tot de vorming van het mannelijke en vrouwelijke urogenitale systeem. De vorming van de interne genitaliën vindt plaats vanuit de kanalen van Müller en Wolff, die zich vroeg in de embryonale ontwikkeling dicht bij elkaar bevinden. De uitwendige genitaliën en urethra bij verschillende geslachten worden gevormd uit een gemeenschappelijk element: de urogenitale sinus, de genitale tuberkel, plooien en zwellingen.

De vorming van het mannelijke fenotype vindt plaats onder invloed van hormonen: stoffen die de Müller-kanalen remmen en testosteron, een product van de embryonale testiculaire secretie. Bij afwezigheid van testikels ontwikkelt het fenotypische geslacht zich langs vrouwelijke lijnen.

Vormen

Er zijn vier soorten gonadale dysgenese bekend:

• Typische dysgenese (Shereshevsky-Turner-syndroom) is een duidelijk defect, totale seksuele onderontwikkeling. Het baarmoederorgaan en de eileiders zijn onderontwikkeld. De geslachtsklieren zien eruit als dunne verbindingsstrengen, wat duidt op een karyotype van 45X. De hoogte van de patiënten is niet groter dan 1,5 meter, er zijn gebreken in de vorming van het gebit, scheelzien, "Mongoolse vouw". Het lichaam is gedrongen, met een verkorte nek bedekt met huidplooien. Kenmerkend zijn ondergewicht, oedeem van de ledematen, misvormingen van de schedel en de ellebogen, schendingen van de configuratie van de oren en borst, asymmetrie en depressie van de tepels. Hyperpigmentatie op het lichaam en uitstekende schouderbladen kunnen worden waargenomen. Vaak hebben patiënten aandoeningen van het cardiovasculaire, musculoskeletale en urinaire apparaat. Secundaire geslachtskenmerken ontbreken. Er wordt een afname of afwezigheid van geslachtschromatine gedetecteerd. Voor baby's wordt het 'gezicht van de oude man' als een karakteristiek teken beschouwd.
• Milde dysgenese wordt veroorzaakt door het 45X/46XX genetische mozaïcisme. De omvang van het chromosomale defect bepaalt de intensiteit van de symptomatologie en de nabijheid ervan tot de manifestaties van het Shereshevsky-Turner-syndroom. Het overwicht van de juiste chromosomale set vergemakkelijkt het klinische beeld. Patiënten hebben vaker een normale groei, de ontwikkeling van geslachtskenmerken is mogelijk tegen de achtergrond van een normale maandelijkse cyclus. De ontwikkeling van genitaliën is echter onvolledig.
• Pure gonadale dysgenese wordt veroorzaakt door karyotype 46XX of 46XY (volledige dysgenese, Swyer-syndroom) en wordt gekenmerkt door overheersing van vrouwelijke kenmerken met eunuchoïde lichaamsbouw (brede borsten op de achtergrond van een vernauwd bekken). De groei is gemiddeld of zelfs hoog, sekseverschillen worden niet gedetecteerd, maar er is seksuele infantiliteit zonder duidelijke schendingen van de anatomie van de organen. Voortplantingsklieren verschijnen als vezelige kanalen, met de aanwezigheid van voldoende kiemcellen. Het syndroom gaat vaak gepaard met een verhoogde kans op tumorvorming in de geslachtsklieren, waardoor de klieren worden verwijderd. De pathologie wordt niet eerder dan de puberteit bekend: de borstklieren zijn klein of zien eruit als kleine zeehonden. Er wordt opgemerkt seksuele hypoplasie, laag haarverlies. Er kan weinig afscheiding zijn, zoals menstruatie.
• Gemengde dysgenese is een typische manifestatie van hermafroditisme. Er is een karyotype 45X/46XY, dat wordt vertegenwoordigd door zowel mannelijk als vrouwelijk fenotype. Er is sprake van een gebrekkige verandering van gonosomen met vorming op meerdere schaal van een genetisch geslachtscelfenotype. Bij de volledige afwezigheid of inactiviteit van Y-, X-chromosomen wordt de vorming van ongedifferentieerd weefsel van gonadale stoten waargenomen. Pathologische symptomatologie wordt onmiddellijk na de geboorte van het kind gedetecteerd. Uitwendige genitaliën zijn gemengd: tegen de achtergrond van de hypertrofische clitoris zijn er vergrote schaamlippen van het scrotale type, en in de loop van de puberteit overheersen mannelijke symptomen (verilny-syndroom), zoals gezichtshaar, verruwing van de stem. Borstklieren zijn onderontwikkeld, er is hypoplasie van de baarmoeder en eileiders. De pathologie kan lijken op typische dysgenese, maar defecten in interne organen worden zelden waargenomen.

Een dergelijke grote verscheidenheid aan vormen van dysgenese is te wijten aan de negatieve impact van bepaalde factoren tijdens de vorming van genetische fenotypische structuren die de seksuele identiteit of ontwikkeling van de kliergroep van het seksuele systeem bepalen. Defecte gonadale weefsels sterven af ​​en transformeren in bindweefselelementen die niet in staat zijn mannelijke geslachtscellen te produceren en zich te ontwikkelen.[3]

Complicaties en gevolgen

Stoornissen in de groei van het skelet worden waargenomen bij meer dan 95% van de gevallen van gonadale dysgenese. De groeivertraging begint in de intra-uteriene periode, maar wordt het meest merkbaar na de leeftijd van 10-12 jaar.

Kenmerkend is de afwezigheid van puberale ontwikkeling, hoewel soms gedeeltelijke puberteit wordt opgemerkt in gevallen van mozaïekkaryotypevariatie, en in geïsoleerde situaties bestaat er een mogelijkheid van een onafhankelijke zwangerschap.

Lymfoedeem van de ledematen, dat direct bij pasgeboren baby's optreedt, verdwijnt binnen enkele dagen of maanden. Maar zelfs op oudere leeftijd kan bij bepaalde belastingen (hardlopen, onderkoeling) de zwelling weer optreden. Dit komt door de onjuiste ontwikkeling van het lymfestelsel. In ernstige gevallen kan de hulp van een chirurg nodig zijn: patiënten ondergaan angioplastiek.

Bij 30% van de patiënten met gonadale dysgenese worden hartafwijkingen (vaker linkszijdig) gediagnosticeerd als gevolg van onjuiste vorming van het lymfestelsel. De meest voorkomende pathologieën zijn aorta-coarctatie, bicuspide aortaklep, worteldilatatie. Bij tijdige diagnose wordt vaak een operatie voorgeschreven om formidabele complicaties te voorkomen. In relatief milde gevallen wordt hartdisfunctie opgemerkt: verhoogde bloeddruk, mitralisklepprolaps.

Gehoorverlies wordt vaak waargenomen in de gehoororganen. Neurosensorisch of conductief gehoorverlies ontstaat vaak in de kindertijd en bij volwassenen ouder dan 35 jaar. Gehoorproblemen in de kindertijd leiden vaak tot een slechte psychomotorische ontwikkeling: de spraakvaardigheid en intelligentie zijn verminderd.

Nierbeschadiging wordt opgemerkt bij ongeveer de helft van de patiënten met gonadale dysgenese. Onregelmatige vorm van organen, hun fusie, hypoplasie, atypische lokalisatie - al deze defecten kunnen na verloop van tijd leiden tot hoge bloeddruk en bijdragen aan infectieuze urinewegziekten.

Een ander belangrijk gevolg van gonadale dysgenese zijn psychologische en gedragsstoornissen die worden veroorzaakt door externe en andere kenmerken van patiënten. Vaak is een zieke persoon zelfs op jonge leeftijd geïsoleerd van leeftijdsgenoten, waardoor hij/zij moeite heeft met socialisatie.[4]

Implicaties voor patiënten met XX-dysgenese van de geslachtsklieren:

• als gevolg van een verminderde oestrogeenproductie ontwikkelen de borstklieren zich niet, functioneert de baarmoeder niet en ontbreekt de maandelijkse cyclus voorafgaand aan de oestrogeenbehandeling;
• er wordt geen progesteron geproduceerd, de maandelijkse cyclus is onstabiel totdat een behandeling met progestageen wordt gegeven;
• tegen de achtergrond van het onvermogen van de geslachtsklieren om eieren te produceren, kan een vrouw niet alleen zwanger worden.

Diagnostics Gonadale dysgenese

Diagnostische maatregelen worden uitgevoerd door een gynaecoloog in samenwerking met een medisch geneticus: het diagnostische proces is meestal niet erg moeilijk. Specialisten beoordelen visueel de ontwikkeling van het bewegingsapparaat, de uitwendige geslachtsdelen, het klierstelsel en voeren bovendien genetische tests uit. Voer echografisch onderzoek uit van de bekkenorganen en nieren, beoordeel het werk van het hart met elektrocardiografie. Laparoscopisch onderzoek van de geslachtsklieren, biopsie, meting van het chromatineniveau en de kwaliteit van de hormonale achtergrond.

In de vroege kinderjaren wordt gonadale dysgenese herkend door de aanwezigheid van lymfoedeem van de handen en voeten, cervicale plooien, lage haarlijn, overmatige occipitale huidplooien, schildklierborsten met ver uit elkaar staande tepels, en ondergewicht bij de geboorte. Bovendien hebben patiënten een typisch gevormd gezicht met een verkleinde kaak, epicanthus, ondermaatse of onregelmatig gevormde oren, hangende oogleden en de zogenaamde "vissenmond". Eén op de twee patiënten heeft een verkorting van de IV-metacarpalen en één op de 4-5 patiënten heeft een aorta-coarctatie.

Geassocieerde aandoeningen omvatten niermisvormingen, hyperpigmentatie, nagelhypoplasie, gehoorverlies, auto-immuunpathologieën en hypothyreoïdie.

Tot een paar jaar geleden werden geslachtschromatinetests uitgevoerd om verstoring van het X-chromosoom vast te stellen. Dit zijn specifieke Bara-cellen, die het product zijn van inactivatie van een van de X-chromosomen. Patiënten met chromosoomset 45X werden verwezen naar de chromatine-negatieve reeks. Maar slechts de helft van de patiënten met gonadale dysgenese (personen met karyotype 45X, uitgesproken mozaïcisme en structurele stoornissen) kan naar dezelfde serie worden verwezen. Daarom moet een dergelijke analyse voor diagnostische nauwkeurigheid noodzakelijkerwijs worden aangevuld met karyotypeonderzoek.

Het niveau van het follikelstimulerend hormoon in het serum, dat in de vroege kinderjaren verhoogd is, daalt vervolgens tot normale waarden en stijgt na de leeftijd van 9 jaar tot waarden die kenmerkend zijn voor castraten. Tegelijkertijd stijgen ook de serumspiegels van luteïniserend hormoon en dalen de oestradiolspiegels. Bij ongeveer 2% van de patiënten met 45X variatie en 12% van de patiënten met mozaïcisme hebben de eierstokken voldoende follikels om periodieke menstruatiebloedingen te veroorzaken. En met minimale laesies worden patiënten soms zwanger, hoewel hun voortplantingsperiode meestal kort is.

Instrumentele diagnostiek wordt meestal weergegeven door radiografie, echografie, elektrocardiografie.

Veranderingen aan de zijkant van de wervelkolom kunnen radiografisch worden gevolgd:

• een ondermaatse eerste halswervel;
• afwijkingen aan het wervellichaam;
• scoliose.

Sommige patiënten met gonadale dysgenese hebben ook congenitale heupdysplasie. In sommige gevallen zijn er afwijkingen in de tandgroei waarvoor de hulp van een orthodontist nodig is.

Er is behoorlijk wat informatie over de vorming van osteopenie of osteoporose bij mensen met gonadale dysgenese. Patiënten hebben een verhoogde incidentie van botbreuken, vooral in de pols, de wervelkolom en de femurhals. Veranderingen in het botapparaat vinden plaats in de vroege kinderjaren: meestal wordt de corticale laag aangetast, wat plaatsvindt tegen de achtergrond van langzame intraossale metabolische processen. Op volwassen leeftijd neemt het intraossale metabolisme aanzienlijk toe.

Differentiële diagnose

Er moet onderscheid worden gemaakt tussen typische gonadale dysgenese:

• van een gemengde variant van pathologie, wanneer er aan de ene kant een zaadbal is en aan de andere kant een gonadale massa;
• van de pure variant van dysgenese, wanneer gonadale kanalen aan beide kanten worden gevonden tegen de achtergrond van een normaal karyotype, adequate groei en primaire amenorroe;
• van het Noonan-syndroom, een autosomaal dominante pathologie met huidplooien in de nek, kleine gestalte, aangeboren hartafwijkingen, valguskromming van de onderarmen en andere aangeboren afwijkingen tegen de achtergrond van normale geslachtsklieren en karyotype.

De diagnose wordt onmiddellijk na de geboorte of in de puberteit uitgevoerd, wanneer amenorroe wordt gedetecteerd tegen de achtergrond van aangeboren ontwikkelingsstoornissen.

Noonan-syndroom is een pathologie met fenotypische kenmerken van gonadale dysgenese en normale chromosomale typering. Het syndroom wordt overgeërfd volgens een autosomaal dominant patroon of treedt op als gevolg van de expressie van een abnormaal gen dat zich op de lange arm van het twaalfde chromosoom bevindt.

De kenmerken van differentiatie en diagnose van pure gonadale dysgenese en het Noonan-syndroom zijn samengevat in de volgende tabel:

Symptoom	Gonadale dysgenese	Noonan-syndroom
Verschijning	Typisch voor gonadale dysgenese.	Doet denken aan het uiterlijk bij gonadale dysgenese
Hartafwijkingen	Voornamelijk linkszijdige hartafwijkingen, aortastenose	Rechterzijdige hartafwijkingen, stenose van de longslagader
Intellectuele ontwikkeling	Vaker normaal	Bij bijna één op de twee patiënten verstoord
Geboorte hoogte	Beneden normaal	Norma
Laatste groei	Beneden normaal	Onder normaal bij één op de twee patiënten
Geslachtsklieren	Gonadale dysgenese	Norma
Geslacht	Vrouwelijk	Mannelijk en vrouwelijk
Karyotype	Er heeft een verandering plaatsgevonden	Norma

Behandeling Gonadale dysgenese

Begin in de verwachte periode van de puberteit met substitutie-oestrogeentherapie, wat nodig is om de ontwikkeling van borstklieren, externe en interne genitaliën te stimuleren. Tijdens het eerste jaar van toediening van estradiol wordt de ontwikkeling van het bewegingsapparaat ongeveer verdubbeld, maar de groei bereikt in de meeste gevallen niet de absolute norm.

Gonadale neoplasmata komen zelden voor bij patiënten met 45X-variatie, in tegenstelling tot patiënten met Y-chromosoommozaïcisme. Daarom wordt verwijdering van gonadale massa's aanbevolen in alle gevallen van viriel syndroom.

Belangrijkste behandelingsdoelstellingen:

• toename van de groeiprestaties;
• installatie van regelmatige menstruatie, de vorming van secundaire geslachtskenmerken;
• therapie van bijkomende pathologieën, correctie van ontwikkelingsstoornissen;
• preventie van aandoeningen van het botsysteem (in het bijzonder osteoporose).

Momenteel wordt recombinant groeihormoon verkregen door rDNA-technologie gebruikt om de groei te normaliseren. In ons land worden vaak medicijnen als Norditropin, Genotropin, Humatrop, Saizen en Rastan gebruikt. Het moderne therapieschema voor groeicorrectie is als volgt: injecteer het medicijn elke dag 's avonds subcutaan in een dosering van 0,05 mg per kilogram per dag. De behandeling is voltooid wanneer de botleeftijd van de patiënt gelijk is aan 15 jaar, tegen de achtergrond van een groeidaling tot 2 cm per jaar. Langdurige groeistimulerende behandeling tijdens de puberteit leidt tot een betere uiteindelijke groei. De therapie wordt gecontroleerd door een pediatrische endocrinoloog, met herhaalde monitoring elke zes maanden.

Oestrogeensubstitutiebehandeling wordt voorgeschreven om een ​​adequate seksuele ontwikkeling zoveel mogelijk na te bootsen. Normaal gesproken begint de ontwikkeling van de borstklieren rond de leeftijd van ongeveer 10 jaar, waarna de eerste maandelijkse reactie begint. Voordat oestrogeentherapie wordt voorgeschreven, worden gonadotrope hormonen geëvalueerd om er zeker van te zijn dat spontane puberteit niet mogelijk is. Als de gonadotropines verhoogd zijn, wordt een oestrogeentherapie gestart.

Bij normale waarden van LH en FSH wordt echografie van de baarmoeder en de aanhangsels uitgevoerd. Bij de behandeling wordt rekening gehouden met het dosisafhankelijke effect van oestrogeen op de rijping van het skelet: lage doses stimuleren de groei van het skelet en hoge doses remmen deze. Er is ontdekt dat vervangend gebruik van estradiol vanaf de leeftijd van 12 jaar geen nadelig effect heeft op de uiteindelijke groei van patiënten op de achtergrond van behandeling met groeihormoon. Het is toegestaan ​​om orale preparaten, transdermale middelen (pleisters, gels, enz.) te gebruiken. De initiële dosering kan een tiende of een achtste zijn van de hoeveelheid estradiol voor volwassenen, met een verdere verhoging gedurende 24 maanden.

Na twee jaar overstappen op doseringen gelijkwaardig voor meisjes: 2 mg/dag estradiol, 0,1 mg in transdermale versie, 2,5 mg/maand estradioldipropionaat in de vorm van v/m injecties. Progesteron wordt 2 jaar na het begin van de oestrogeeninname, vóór het begin van de menstruatie, aangesloten.

Het gebruik van synthetische anticonceptiva is ongewenst.

Op volwassen leeftijd wordt de adequate ovariële functie nagebootst door vervangende oestrogeen- en progesteronpreparaten voor te schrijven. Het gebruik van geconjugeerde of natuurlijke oestrogenen wordt aanbevolen:

• Premarin in een dosering van 0,625-1,25 mg per dag;
• Estrofeen in een dosering van 2 mg per dag.

Progesteronbevattende geneesmiddelen worden als aanvulling gebruikt, vanaf dag 15 tot 25 van de cyclische behandeling:

• Medroxyprogesteronacetaat 5 tot 10 mg per dag;
• Norethindron 1-2 mg per dag.

Het is toegestaan ​​om gecombineerde middelen voor te schrijven, die natuurlijke oestrogenen en gestagenen bevatten (Divina, Cycloprogynova), volgens het cyclische schema.

Het gebruik van synthetische oestrogeenbevattende geneesmiddelen of anticonceptiva die ethinylestradiol bevatten, wordt afgeraden. Beëindig de oestrogenen en progestagenen op de leeftijd van de verwachte menopauzenorm (vanaf 50 jaar), of ga door met het innemen van alleen oestrogenen om osteoporose te voorkomen. Voor hetzelfde doel wordt calcium (1000-1200 mg per dag) profylactisch ingenomen.

Hormoonsubstitutietherapie voor gonadale dysgenese gaat vaak gepaard met ongewenste bijwerkingen, zoals:

• pijn in het borstgebied;
• misselijkheid, verhoogde eetlust, buikpijn;
• veranderingen in de hoeveelheid baarmoederhalsslijm;
• een gevoel van vermoeidheid, algemene zwakte;
• spierspasmen in de ledematen;
• gewichtstoename, oedeem;
• verhoogd risico op trombose.

Ondanks de mogelijke bijwerkingen is het gebruik van vervangende geneesmiddelen voor gonadale dysgenese echter een therapeutische noodzaak die door internationale medische experts wordt onderschreven.[5]

Fysiotherapie behandeling

Fysiotherapie is niet de definitieve behandeling voor gonadale dysgenese. Deze aanvullende behandeling helpt echter het welzijn van patiënten te verbeteren en vergroot de effectiviteit van andere behandelingen.

• Acupunctuurpunten nei-guan, da-ling, tung-li, meng-men, sony-yiqiao.
• Aerotherapie - het nemen van luchtbaden met een luchttemperatuur van minimaal 18°C.
• Hydrotherapie (douchen, rubdowns, regenbuien, naald-, contrast-, saliebaden).
• Balneotherapie (kooldioxide-, parel-, zuurstof-, radon-, jodobromische baden).
• Endonasale elektroforese van magnesium, lithium, broom.

Magnetotherapie op de kraagzone wordt voorgeschreven om de bloedcirculatie te versnellen, de druk in de bloedvaten te normaliseren en het werk van het hypofyse-hypothalamussysteem te verbeteren. De procedures worden dagelijks gedurende 12-15 dagen herhaald.

Daarnaast worden fysiotherapie en massage voorgeschreven om de trofische eigenschappen en zenuwgeleiding te verbeteren, waardoor het bewegingsapparaat wordt versterkt. Algemene massage, kneden van ledematen en groeizones, massage van de kraagzone en wervelkolomspieren worden beoefend.

Kruidenbehandeling

Fyto-oestrogenen zijn natuurlijke stoffen in verschillende kruiden die oestrogene eigenschappen hebben. De belangrijkste bronnen van dergelijke natuurlijke oestrogenen zijn soja en producten op basis van soja. Fyto-oestrogenen hebben structurele gelijkenis met estradiol en binden zich aan oestrogeenreceptoren.

Een andere groep stoffen die nuttig zijn bij gonadale dysgenese zijn fytohormonen. Dit zijn componenten van geneeskrachtige planten die geen oestrogeen vermogen hebben, maar een gunstig effect hebben op de kwaliteit van de maandelijkse cyclus. Fytohormonen zijn aanwezig in kruiden als cimicifuga, malbrosia, raconticine enzovoort. Er zijn een aantal apotheekpreparaten, waarvan de samenstelling uitsluitend wordt weergegeven door plantaardige componenten:

• Climadinon (bevat 20 mg cimicifuga-extract, tweemaal daags 1 tablet ingenomen);
• Remens (vertegenwoordigd door vijf plantcomponenten, tweemaal daags 30 druppels ingenomen);
• Mastodinon (vertegenwoordigd door extracten van tsimitsifuga, stengelbladbasilistnikovidnyi, alpenviolet, groudannik bitter, casatnik bonte, tijgerlelie en wordt tweemaal daags 30 druppels ingenomen).

Onder de volksremedies zijn de volgende bijzonder populair:

• Infusie van witte maretak wordt bereid vanaf 2 theelepels. Gemalen grondstof en 250 ml kokend water. Sta vierentwintig uur onder een deksel. Neem het verkregen middel gedurende de dag, verdeeld in drie porties, na de maaltijd.
• Tinctuur van herderstasje wordt bereid uit de verhouding van 1 deel van de plant tot 10 delen wodka. De remedie wordt gedurende 14 dagen aangehouden, neem driemaal daags 35 druppels.
• Infusie van Aralia Manchurian wordt bereid vanaf 1 theelepel. Gemalen grondstof van de plant en 1 liter kokend water. De infusie wordt gedurende tien minuten toegediend, neem 1 eetl. L. Tot vijf keer per dag per dag.

Chirurgische behandeling

Laparoscopie wordt uitgevoerd om de geslachtsklieren te visualiseren en te beslissen of gonadectomie noodzakelijk is.

Gonadectomie wordt uitgevoerd als er onrijp weefsel in de geslachtsklieren wordt aangetroffen. Als er volwassen eierstokweefsel in de lobulaire ovotesticulaire gonade aanwezig is, wordt scheiding met behoud van de eierstokcomponent uitgevoerd. De technische kant van de chirurgische ingreep wordt bepaald door de structuur van de geslachtsklieren. Indien nodig wordt feminiserende plastie uitgevoerd.

Chirurgen hoeven echter niet altijd te kiezen voor gedeeltelijke resectie van de ovotestis op basis van intraoperatieve histologische diagnose, behoud van de geslachtsspecifieke klieren en verwijdering van ongedifferentieerde gebieden van de geslachtsklieren. Gonadectomie wordt veel vaker toegepast vanwege het verhoogde risico op ovotesticulaire gonadenmaligniteit. Volgens statistieken worden bij bijna 3% van de patiënten kwaadaardige processen in de vorm van dysgerminomen, seminomen en gonadoblastomen gediagnosticeerd.

Het voorkomen

Omdat de onderliggende oorzaken van gonadale dysgenese niet volledig zijn opgehelderd, hebben deskundigen nog geen duidelijk schema ontwikkeld voor de preventie van de ziekte. Specifieke preventie bestaat tot op heden niet. Artsen adviseren om de volgende algemene regels in acht te nemen:

• Toekomstige ouders moeten zich onthouden van het drinken van alcohol, van roken en, nog meer, van het gebruik van drugs.
• Een aanstaande moeder moet aandacht besteden aan voeding. Het is noodzakelijk om de voorkeur te geven aan natuurlijk, vers, voedzaam voedsel, zonder chemische toevoegingen. Optimaal als het menu wordt aangepast door een gespecialiseerde voedingsdeskundige.
• Het is noodzakelijk om voldoende tijd te besteden aan fysieke activiteit (1-2 uur per dag, waarbij alle spiergroepen betrokken zijn).
• Tijdens de zwangerschap is het belangrijk dat vrouwen contact met chemicaliën en straling vermijden. Als de professionele activiteit verband houdt met risicofactoren, is het noodzakelijk om van baan te veranderen, zelfs voordat u een zwangerschap plant.
• Een zwangere vrouw moet virale, microbiële en schimmelinfecties vermijden.
• Stressvolle en psycho-emotionele situaties moeten indien mogelijk worden vermeden.
• Zelfs in de planningsfase van de zwangerschap moet u een geneticus bezoeken om de waarschijnlijkheid van foetale afwijkingen te beoordelen.

Prognose

Tijdige diagnose, een volledig onderzoek met daaropvolgend medisch toezicht en een uitgebreide behandeling met alle beschikbare en aanbevolen medicijnen zorgen ervoor dat patiënten met gonadale dysgenese een bijna volledig en actief leven kunnen leiden, zonder enige huishoudelijke, psychologische en sociale problemen.

De algehele levensprognose wordt als bevredigend beschouwd als de patiënt geen ernstige cardiovasculaire malformaties heeft.

De groei van het aantal patiënten is, zelfs bij behandeling met groeihormoon, vaak korter dan het populatiegemiddelde. De levensverwachting kan ook korter zijn, maar met regelmatig medisch toezicht en preventieve maatregelen wordt de levensverwachting aanzienlijk verhoogd.

De kwaliteit van de voorspelling wordt rechtstreeks beïnvloed door:

• tijdstip van aanvang van de behandeling;
• Toereikendheid van de doses hormoonsubstitutietherapie;
• de juiste selectie van medicijnen;
• Naleving door patiënten van de aanbevelingen van artsen.

Bij vroege revalidatie kan een patiënt met gonadale dysgenese een normaal gevormde baarmoeder, borstklieren en menstruatie hebben. Natuurlijke onafhankelijke zwangerschap is zeldzaam: geassisteerde voortplantingstechnieken worden aanbevolen.

Gebruikte literatuur

Reproductieve endocrinologie. Een handleiding voor artsen. AV Dreval, 2014

Basislijn en klinische endocrinologie. Boek 2 - David Gardner, Dolores Schobeck