Amyloïdose van de lever

Amyloïdose is gewoonlijk een systemische, algemene pathologie die wordt gekenmerkt door de ophoping van amyloïde (een specifiek glycoproteïne) in weefsels en daaropvolgende verstoring van de normale orgaanfunctie. Leveramyloïdose komt veel minder vaak voor dan nier- en milt, [1]maar gaat bijna altijd gepaard met systemische schade aan het lichaam. [2]Geen van de bestaande beeldvormingstechnieken kan de aanwezigheid van amyloïde specifiek aantonen. Zelfs bij klinische en radiologische vermoedens is de diagnose van amyloïdose afhankelijk van weefselbiopten om de aanwezigheid van amyloïdafzettingen te bevestigen. [3]De behandeling is complex en veelomvattend en omvat immunosuppressieve en symptomatische maatregelen. In ernstige gevallen kan een levertransplantatie nodig zijn.

Epidemiologie

Het succes van de behandeling hangt rechtstreeks af van de tijdige diagnose van de ziekte, die de vorming van een eiwit-polysacharidecomplex (amyloïde) in verschillende organen en de lever veroorzaakt. Zoals de praktijk laat zien, is amyloïdose moeilijk aan te nemen of te vermoeden, hoewel het mogelijk is om het te identificeren en te bevestigen. Feit is dat in meer dan 80% van de niet-herkende gevallen de ziekte klinisch wordt gemaskeerd door leverpathologie. De meest effectieve diagnostische methode is biopsie.

Leveramyloïdose is een zeldzamer probleem in vergelijking met nieramyloïdose. Tegelijkertijd gaan alle gevallen van leverlaesies gepaard met laesies van andere organen. Meestal treft pathologie voornamelijk structurele delen van de hepatische triade, die het minimum en de niet-specificiteit van de symptomatologie bepalen. Het klinische en morfologische beeld van hepatocellulaire deficiëntie en portale hypertensie manifesteert zich in het diffuse en intralobulaire type pathologie.

Een leverbiopsie is gerechtvaardigd als er sprake is van hepatomegalie zonder eerdere leversymptomen en bij afwezigheid van nefrotisch syndroom.

In ongeveer 25% van de gevallen wordt diffuse betrokkenheid van de lever gezien, en bij 75% van de patiënten zijn alleen de portale kanalen aangetast.

Primaire amyloïdose beïnvloedt in 90% van de gevallen de lever, terwijl secundaire amyloïdose in slechts 47% van de gevallen de lever aantast.

Geïsoleerde betrokkenheid van de lever is uiterst zeldzaam. Nieren (ongeveer 93% van de gevallen), milt (72%), hart (57%), pancreas (36%), bijnieren (29%), darmen en longen (elk 21%) worden meestal synchroon aangetast.

Vrouwen krijgen de ziekte bijna twee keer zo vaak als mannen. De gemiddelde levensverwachting van amyloïdosepatiënten is 52-64 jaar.

Oorzaken Hepatische amyloïdose

Amyloïdose verloopt met de vorming en accumulatie van een complex polysacharide-eiwitcomplex – amyloïde – in het leverweefsel. Het probleem van het optreden van de primaire laesie is tot nu toe onvoldoende bestudeerd. Wat secundaire pathologie betreft, wordt het uiterlijk ervan meestal geassocieerd met dergelijke ziekten:

• chronische infectieuze processen (tuberculose, syfilis, actinomycose);
• etterende ontstekingsprocessen (microbiële endocarditis, osteomyelitis, bronchiëctasie, enz.);
• Kwaadaardige ziekten (leukemie, viscerale kanker, lymfogranulomatose).

De reactieve vorm van amyloïdose wordt aangetroffen bij patiënten met gelijktijdige atherosclerose, reumatologische ziekten (de ziekte van Bechterew, reumatoïde artritis), psoriasis, chronische ontstekings- en multisysteemprocessen (waaronder sarcoïdose). De belangrijkste risicofactoren: erfelijke aanleg, cellulaire immuniteitsstoornissen, hyperglobulinemie.

Pathogenese

Er zijn een aantal aannames over de oorsprong van leveramyloïdose. De meeste specialisten houden zich aan de versie van dysproteïnose, de immunologische en mutatie aard van de ziekte, evenals de lokale cellulaire genese. De versie van cellulaire genese omvat veranderingen in reacties die op cellulair niveau werken (vorming van fibrillaire voorlopers van amyloïde door een complex van macrofagen), hoewel amyloïde wordt gevormd en zich ophoopt buiten de cellulaire structuren.

De versie van dysproteïnose is gebaseerd op het feit dat amyloïde een product is van een onjuist eiwitmetabolisme. De fundamentele pathogenetische link van het probleem ligt in dysproteïnemie en hyperfibrinogenemie, die leiden tot de accumulatie van grof gedispergeerde eiwit- en paraproteïnefracties in het plasma.

Volgens de immunologische versie wordt de vorming van amyloïd veroorzaakt door een antigeen-antilichaamreactie, waarbij producten van weefselbederf of vreemde eiwitten als antigenen werken. Ophoping van amyloïden komt vooral voor op het gebied van antilichaamvorming en overmatige aanwezigheid van antigenen.

De meest plausibele versie die wetenschappers beschouwen is de mutatietheorie, die rekening houdt met een verscheidenheid aan mutagene factoren die kunnen leiden tot afwijkingen in de eiwitsynthese.

Amyloïde is een complex hypoproteïne dat bestaat uit bolvormige en fibrillaire eiwitten gecombineerd met polysachariden. Ophopingen van amyloïden beïnvloeden de intima en adventitia van het vasculaire netwerk, het stroma van parenchymateuze organen, de structuur van klieren, enz. Ophopingen van amyloïden veroorzaken geen functionele schade. Kleine ophopingen veroorzaken geen functionele stoornissen, maar met de intense aanwezigheid van amyloïde neemt de lever in volume toe, verandert het uiterlijk van het orgaan en ontstaat een gebrek aan functie.

Leveramyloïdose wordt gekenmerkt door de afzetting van amyloïdefibrillen in de ruimte van Dysse, die gewoonlijk begint in het periportale gebied, hoewel deze soms centrilobair is en zich ook in het levervasculatuur kan afzetten. [4]In [5]ernstige gevallen leidt de afzetting van amyloïd tot drukatrofie van de hepatocyten, wat de doorgang van gal verhindert, wat resulteert in cholestase, of de sinusoïden kan blokkeren, wat resulteert in portale hypertensie. [6], [7],[8]

Symptomen Hepatische amyloïdose

Het klinische beeld bij leveramyloïdose is divers, afhankelijk van de intensiteit van de amyloïdeaccumulatie, van de biochemische kenmerken, de duur van het pathologische proces, de mate van orgaanschade en schending van hun functionele toestand.

In het latente stadium van amyloïdose, wanneer ophopingen van amyloïden in de lever alleen door microscopisch onderzoek kunnen worden gedetecteerd, zijn de eerste tekenen van de ziekte afwezig. Met verdere ontwikkeling en toenemend functioneel tekort van het orgel vordert de symptomatologie.

De lever wordt geleidelijk dikker en groter. De palpatiemethode kan worden gepalpeerd met gewijzigde, maar gladde en pijnloze randen van het orgel. In zeldzame gevallen gaat de pathologie gepaard met pijn in het subcostale gebied aan de rechterkant, dyspepsie, vergroting van de milt, geelverkleuring van de huid, slijmvliezen en sclerae, hemorragisch syndroom.

De meest karakteristieke symptomen bij leveramyloïdose [9]:[10]

• Ophoping van amyloïde in de lever veroorzaakt hepatomegalie bij 33-92% van de patiënten;
• milde geelzucht
• Portale hypertensie;
• matige tot ernstige cholestase.

Omdat amyloïdose zeer zelden slechts één orgaan treft, is er meestal sprake van aanvullende symptomatologie:

• Wanneer nierbeschadiging nefrotisch syndroom en arteriële hypertensie ontwikkelt met verder nierfalen, oedeem, soms veneuze niertrombose, leukocyturie, hematurie, hypoproteïnemie, azotemie enzovoort;
• wanneer het hart wordt aangetast, ontwikkelt zich een aandoening die lijkt op restrictieve cardiomyopathie (ritmestoornissen, cardiomegalie, toenemend hartfalen, zwakte en kortademigheid, oedeem, minder vaak - vochtophoping in de buik- en pleuraholte, pericarditis);
• Als het spijsverteringskanaal wordt aangetast, kunnen macroglossie, zwakte en slokdarmperistaltiek, misselijkheid en brandend maagzuur, constipatie of diarree enz. Optreden;
• wanneer de alvleesklier wordt aangetast, zijn de symptomen van chronische pancreatitis aanwezig;
• Als het bewegingsapparaat erbij betrokken is, ontwikkelen zich symmetrische polyartritis, carpaal tunnelsyndroom en myopathieën, en als het zenuwstelsel wordt aangetast, worden polyneuropathieën, verlamming, orthostatische lage bloeddruk, toegenomen zweten en dementie gevonden.

Als de pathologische reactie zich naar de huid verspreidt, verschijnen er talloze wasachtige plaques op het gezicht, de nek en de huidplooien. Het beeld van neurodermitis, rode plaveiselkoorts, sclerodermie is mogelijk.

De combinatie van meerdere amyloïde laesies en de verscheidenheid aan symptomatologie maken de identificatie van hepatische amyloïdose veel moeilijker en vereisen een alomvattende en volledige diagnose.

Vormen

Volgens de WHO-classificatie worden vijf soorten amyloïdose onderscheiden:

• AL (primair);
• AA (secundair);
• ATTR (erfelijk en seniel systemisch);
• Aβ2M (bij patiënten die hemodialyse ondergaan);
• AIAPP (bij patiënten met insuline-onafhankelijke diabetes mellitus);
• AB (voor de ziekte van Alzheimer);
• AANF (seniele atriale amyloïdose).

Er is sprake van lokale amyloïdose van de lever, maar vaker is het een systemische laesie, waarbij het pathologische proces ook de nieren, het hart, de milt, het zenuwstelsel en andere organen en weefsels omvat.

Complicaties en gevolgen

Systemische amyloïdose leidt geleidelijk tot de ontwikkeling van acute pathologische processen die op hun beurt tot de dood kunnen leiden. Tot de meest voorkomende en levensbedreigende complicaties behoren de volgende:

• frequente infectieuze (bacteriële, virale) pathologieën, waaronder longontstekingen, pyelonefritis, glomerulonefritis;
• chronisch lever- en nierfalen;
• chronisch hartfalen (kan voorafgaan aan een hartinfarct);
• hemorragische beroertes.

Veneuze trombose treedt op als gevolg van ophoping en afzetting van eiwitten op de veneuze wanden. Het lumen van de aangetaste bloedvaten wordt smaller en er ontstaat orgaanfalen. Na verloop van tijd kan het vat, tegen de achtergrond van langdurige hyperproteïnemie, volledig worden afgesloten. Elk van de complicaties kan tot een ongunstig resultaat leiden: de dood.

Diagnostics Hepatische amyloïdose

Als leveramyloïdose wordt vermoed, worden diagnostische maatregelen uitgevoerd na verplichte consultaties, zowel gastro-enteroloog als therapeut, en reumatoloog, cardioloog, dermatoloog, neuroloog, uroloog. Het is belangrijk om de gegevens van anamnese en klinische manifestaties uitgebreid te evalueren, om een ​​uitgebreide laboratorium- en instrumentele diagnostiek uit te voeren.

De tests omvatten noodzakelijkerwijs urine- en bloedonderzoek. Bij hepatische amyloïdose wordt vaak een combinatie van leukocyturie met proteïnurie en cylindririe aangetroffen, en hypoproteïnemie - met hyperlipidemie, bloedarmoede, hyponatriëmie en hypocalciëmie, een verminderd aantal bloedplaatjes. Paraproteïnen worden gedetecteerd in urine- en serumelektroforese.

Instrumentele diagnostiek omvat:

• ECG, echo;
• abdominale echografie;
• Röntgenfoto's van de maag, slokdarm;
• irrigografie, röntgenfoto's van barium;
• endoscopie.

Radiologische bevindingen van hepatische amyloïdose omvatten niet-specifieke hepatomegalie, verhoogde echogeniciteit op echografie of dichtheid op computertomografie (CT), en verhoogde T1-signaalintensiteit op magnetische resonantiebeeldvorming (MRI). [11]Scintigrafie [12]met Tc-99m-gerelateerde indicatoren laat een heterogene opname zien, maar deze is niet-specifiek. Er is aangetoond dat GC de leverstijfheid verhoogt, gemeten met behulp [13]van elastografie;,, Maar er zijn weinig casusrapporten. Magnetische resonantie-elastografie (MRE) is momenteel de meest nauwkeurige niet-invasieve methode om leverfibrose te detecteren en te stadiëren. MRE is nuttig voor het detecteren van progressie, respons op behandeling en het voorspellen van leverdecompensatie bij patiënten met leverfibrose.[14][15][16][17][18][19][20]

Amyloïdose van de lever op echografie is moeilijk vast te stellen: er wordt een vergroting van het orgaan vastgesteld, waarbij de meest specifieke hepatomegalie groter is dan 15 cm. Onder controle van echografie wordt een biopsie uitgevoerd, die een bepalende indicator voor de diagnose wordt. Met behulp van een speciale naald wordt een kleine hoeveelheid leverweefsel afgenomen, vervolgens gekleurd met een speciale kleurstof en onder een microscoop onderzocht, waardoor u amyloïdeafzettingen direct kunt zien.

Een definitieve diagnose wordt pas gesteld na detectie van amyloïdefibrillen in het weefsel van de lever en andere organen. Het genetisch bepaalde type amyloïdose wordt bepaald door zorgvuldig genetisch-medisch onderzoek van de stamboom.

Differentiële diagnose

Amyloïdose moet worden vermoed bij alle patiënten met een combinatie van renale proteïnurie, restrictieve cardiomyopathie, autonome of perifere neuropathie en hepatomyelie, zelfs bij afwezigheid van monoklonaal paraproteïne. Het verifiëren van het type amyloïdose is erg belangrijk omdat de behandeling van laesies met verschillende etiologieën heel verschillend is.

Histologische diagnose omvat kleuring met Congorood gevolgd door microscopisch onderzoek in polariserend licht. Het is raadzaam om meerdere weefselmonsters tegelijk te biopteren. Als het resultaat van de kleuring positief wordt, wordt immunohistochemische analyse uitgevoerd met behulp van monoklonale antilichamen tegen precursoreiwitten om het type amyloïde te identificeren.

DNA-analyse wordt uitgevoerd om onderscheid te maken tussen primaire amyloïdose en verschillende varianten van genetisch bepaalde amyloïdose. Amyloïde fibrillen kunnen uit biopsiespecimens worden geïsoleerd en in individuele aminozuren worden vastgelegd.

Aanvullende onderzoeken om plasmaceldyscrasie vast te stellen:

• elektroforese van serumeiwitten van bloed en urine;
• immunoassay voor vrije lichte ketens;
• Immunofixatie (immunoblotting) van serumeiwitten;
• beenmergaspiratie en trepanobiopsie.

De diagnose van leveramyloïdose is een langdurig en arbeidsintensief proces, dat meer aandacht van specialisten en hoogwaardige apparatuur van klinieken en laboratoria vereist.

Behandeling Hepatische amyloïdose

Behandelingsmaatregelen zijn gericht op het verminderen van de concentratie van reeds bestaande amyloïde eiwitten in het bloed (het elimineren van de oorzaak van amyloïdose) en het ondersteunen van een adequate leverfunctie.

Secundaire amyloïdose vereist het blokkeren van het ontstekingsproces (bij chronische infectieuze en auto-immuunpathologieën). Bij auto-immuunziekten wordt het gebruik van cytostatica aanbevolen. Om chronische infectieuze processen te elimineren, wordt het ontstekingsgebied vaak operatief verwijderd. Vaak kan deze aanpak de verdere progressie van amyloïdose stoppen en de leverfunctie verbeteren.

Primaire amyloïdose vereist het gebruik van chemopreventieve medicijnen en soms beenmergtransplantatie.

De huidige richtlijnen bevelen de combinatie van cyclofosfamide, bortezomib, dexamethason (CyBorD) en daratumumab aan als eerstelijnstherapie bij patiënten bij wie nieuw de diagnose AL is gesteld.

Bortezomib is een proteasoomremmer. Proteasomen zijn betrokken bij het verminderen van de proteotoxiciteit en het reguleren van eiwitten die de cellulaire progressie en apoptose controleren. Plasmacellen die amyloïde genereren zijn bijzonder gevoelig voor proteasoomremming, omdat ze afhankelijk zijn van het proteasoom om de toxische effecten van lichte ketens te verminderen en apoptose te voorkomen.

Daratumumumab is een monoklonaal antilichaam (mAb) dat zich bindt aan CD38, een transmembraanglycoproteïne dat tot expressie komt op het oppervlak van plasmacellen, waardoor apoptose wordt geïnduceerd. Het is het enige medicijn dat specifiek is goedgekeurd voor de behandeling van AL-amyloïdose bij gebruik in combinatie met CyBorD. De werkzaamheid van CyBorD-daratumumumab is zeer hoog: 78% van de patiënten bereikt een significante hematologische respons (gedefinieerd als een volledige respons of een zeer goede gedeeltelijke respons). De mediane overleving in de kleine groep patiënten die CyBorD kregen (n = 15) was 655 dagen, vergeleken met 178 dagen voor patiënten die een andere behandeling op basis van melfalan-dexamethason kregen (n = 10). 4

Deze therapieën hebben echter talrijke bijwerkingen, waaronder cardiotoxiciteit, wat leidt tot de noodzaak van dosisverlaging of opschorting van de behandeling, en het gebruik van andere, minder effectieve maar beter verdraagbare therapeutische strategieën.

Isatuximab, een monoklonaal antilichaam tegen CD38 vergelijkbaar met daratumumab, wordt onderzocht voor de behandeling van plasmaceldyscrasie die ten grondslag ligt aan AL.

Drie monoklonale antilichamen birtamimab, CAEL-101 en AT-03, worden momenteel onderzocht voor de verwijdering van amyloïde fibrillen uit zieke organen. De resultaten van deze onderzoeken zullen direct bewijs kunnen leveren voor de hypothese dat door het verwijderen van afzettingsfibrillen van de lichte keten uit organen er een verbetering in de orgaanfunctie optreedt.[21]

Om de leverfunctie te ondersteunen, worden medicijnen op basis van urso-deoxycholzuur voorgeschreven (bijvoorbeeld Ursosan). Urso-deoxycholzuur helpt de celmembranen te stabiliseren, vermindert het nadelige effect van toxische vetzuren in galstasis veroorzaakt door amyloïdeafzettingen, en helpt de normale galuitstroom te herstellen.

Daarnaast symptomatische therapie en ondersteuning voor het functioneren van andere vitale structuren zoals het zenuwstelsel, het hart, de nieren, enz. Ondersteunende therapie voor patiënten met hepatische amyloïdose omvat verschillende klinische aspecten, waaronder de behandeling van hartfalen, hartritmestoornissen, geleidingsstoornissen, trombo-embolie en de gelijktijdige aanwezigheid van aortastenose.

Andere behandelingen zijn afhankelijk van het type amyloïdose en welke delen van het lichaam zijn aangetast. Behandelingen kunnen zijn:[22]

• geneesmiddelen die de symptomen verlichten, zoals pijnstillers, medicijnen tegen misselijkheid of medicijnen die zwelling verminderen (diuretica);
• medicijnen om amyloïde te verminderen;
• nierdialyse;
• levertransplantatie.

De lever produceert 95% van de TTR (transthyretine, een eiwit dat betrokken is bij het transport van thyroxine (T4) en het retinolbindende eiwit. Transthyretine wordt voornamelijk gesynthetiseerd in de lever en is rijk aan bètastrengen die de neiging hebben te aggregeren tot onoplosbare amyloïdefibrillen), gemeten in serum. Daarom is levertransplantatie historisch gezien (sinds 1990) voorgesteld als eerstelijnstherapie om de belangrijkste bron van amyloïdogene TTR bij patiënten met de familiale vorm (ATTRv) te elimineren, terwijl dit niet geïndiceerd is in de ATTR-wt-vorm. Levertransplantatie van jonge patiënten in de vroege stadia van de ziekte gaat gepaard met een hoge 20-jaarsoverleving. Levertransplantatie lijkt effectiever te zijn bij sommige mutaties en minder effectief bij andere, zoals V122I (geassocieerd met cardiomyopathie). Gecombineerde lever- en harttransplantatie is ook mogelijk bij jonge ATTRv-patiënten met cardiomyopathie, en literatuurgegevens over een kleine groep patiënten suggereren dat deze combinatie een betere prognose heeft dan harttransplantatie alleen.

Bij patiënten met hepatische amyloïdose is het gebruik van hartglycosiden en calciumantagonisten zoals Diltiazem of Verapamil gecontra-indiceerd. Deze kunnen zich ophopen in amyloïd. ACE-remmers en bèta-adrenoblokkers worden met voorzichtigheid gebruikt.

Bij orthostatische hypotensie worden mineralocorticoïden of glucocorticosteroïden voorgeschreven, waarbij er rekening mee moet worden gehouden dat ze decompensatie van hartfalen kunnen veroorzaken. De alfa-adrenomimetische midodrine (Gutron) wordt ook met voorzichtigheid gebruikt.

Anticonvulsiva en antidepressiva zijn geschikt bij neuropathieën.

In sommige gevallen van leveramyloïdose moeten artsen transplantatie van het orgaan overwegen.

Het voorkomen

Vanwege het gebrek aan informatie over de pathogenese van leveramyloïdose kunnen specialisten geen specifieke preventie van de ziekte ontwikkelen. Daarom worden de belangrijkste inspanningen beperkt tot de tijdige detectie en behandeling van eventuele chronische pathologieën die de ontwikkeling van de aandoening kunnen veroorzaken. Als er gevallen zijn van amyloïdose van welke lokalisatie dan ook in de familie, wordt aanbevolen om systematisch artsen te bezoeken voor apotheekonderzoeken.

Over het algemeen worden preventieve maatregelen beperkt tot de tijdige eliminatie van infectieziekten, vooral die ziekten die de neiging hebben om in een chronisch proces te veranderen. Het gaat om het voorkomen van de ontwikkeling van tuberculose, longinfecties, enz. Het is belangrijk om streptokokkeninfecties, die de oorzaak kunnen worden van chronische vormen van auto-immuunontstekingsprocessen, tijdig te detecteren en adequaat te behandelen. We hebben het over scarlatina, streptokokken tonsillitis, enz.

Als de patiënt al een auto-immuunziekte heeft, moet hij systematisch een arts raadplegen, de activiteit van de pathologie observeren, de noodzakelijke medicijnen toepassen zoals voorgeschreven door de arts, de doseringen aanpassen aan de indicaties.

Prognose

De prognose voor patiënten met hepatische amyloïdose is ongunstig. De ziekte neemt langzaam maar voortdurend toe, wat uiteindelijk leidt tot disfunctie van de aangetaste organen en een dodelijke afloop, vooral als gevolg van orgaanfalen.

Patiënten met systemische pathologie overlijden voornamelijk als gevolg van de ontwikkeling van chronisch nierfalen, hoewel in sommige gevallen hemodialyse of continue ambulante peritoneale dialyse de prognose van dergelijke patiënten verbetert. Het overlevingspercentage van patiënten die hemodialyse ondergaan, ongeacht het type, kan worden vergeleken met dat van mensen met andere systemische pathologieën en diabetes mellitus.

De belangrijkste doodsoorzaak tijdens hemodialyse is de ontwikkeling van complicaties van het cardiovasculaire systeem.

Levertransplantatie wordt lange tijd beschouwd als een van de belangrijkste methoden voor de behandeling van de ziekte, en de meest optimistische overlevingspercentages worden waargenomen bij patiënten van wie de leeftijd niet ouder is dan 50 jaar (op voorwaarde dat het pathologische proces van korte duur is en de body mass index gelijk is). Normaal). Patiënten met leveramyloïdose gecombineerd met perifere neuropathie hebben een iets slechtere prognose.