Genetische en metabolische aspecten van de pathogenese van osteoartritis

De rol van mechanische factoren in de pathogenese van osteoartritis is onbetwistbaar, maar er zijn overtuigende gegevens dat sommige vormen van artrose volgens de wetten van Mendel worden geërfd. Erfelijke osteoartropathieën kunnen worden onderverdeeld in:

• primaire gegeneraliseerde osteoartrose (PGOA),
• kristal geassocieerde arthropathieën,
• vroegtijdige osteoartritis als gevolg van erfelijke osteochondrodysplasie.

In 1803 beschreef W. Heberden "enigszins dichte knopen, ter grootte van een kleine erwt" op het achteroppervlak van de distale interfalangeale gewrichten van de borstels. Deze functie onderscheidt, volgens de auteur, artrose van andere gewrichtsaandoeningen, waaronder jicht. J. Hayagarth (1805) breidde de klinische beschrijving van de knooppunten van Geberden uit, wijzend op hun frequente associatie met artrose van andere lokalisaties. Bouchard beschreef verder soortgelijke knopen op het dorsale oppervlak van de proximale interfalangeale gewrichten van de handen. Met de term "Heberden en Bushard-knooppunten" deelde W. Osier "hypertrofische artritis" en "misvormende artritis" (1909). In 1953 ontdekten RM Stecher en H. Hersh de verdeling van de nodes van Heberden onder familieleden en concludeerden dat ze op autosomaal dominante wijze werden geërfd. Na de ontdekking van RM Stecher en H. Hersh onthulden de studies de associatie van Geberden en Bushard-knopen met degeneratieve laesies van andere gewrichten. Op basis van het huidige klinische onderzoek en HLA-typering, suggereerden JS Lawrence (1977), JS Lawrence en coauthors (1983) de aanwezigheid van polygene overerving in plaats van een defect van een enkel gen.

Het fenotypische spectrum van erfelijke osteoartritis verschilt sterk van milde vormen die zich pas klinisch manifesteren na het bereiken van de late volwassenheid tot zeer ernstige vormen die zich in de kindertijd manifesteren. Traditioneel zijn al deze vormen geclassificeerd als secundaire osteoartritis. Het is bekend dat sommige van deze fenotypen is de mutatie van genen die coderen voor ECM gewrichtskraakbeen macromoleculen die de integriteit van de kraakbeenmatrix verstoort en chondrocyten proliferatie en regulering van genexpressie. Deze erfelijke ziekten vertegenwoordigen een bepaalde subgroep van osteoartritis, die verschilt van secundaire osteoartritis.

Verschillen tussen erfelijke en secundaire artrose (volgens Williams CJ en Jimenez SA, 1999)

	Erfelijke artrose	Secundaire artrose
Etiologie	Mutatie van genen uitgedrukt in gewrichtskraakbeen	Verschillende erfelijke en verworven ziektes
Pathogenese	Schade aan structurele of functionele componenten van gewrichtskraakbeen	Secundaire manifestaties van de ziekte, niet altijd alleen van invloed op het gewrichtskraakbeen
Behandeling	Mogelijke gentherapie voor het corrigeren van gendefecten	Behandeling van onderliggende ziekte

Chondrodysplasie / osteochondrodysplasie - een groep van klinisch heterogene ziekten die worden gekenmerkt door groei- en ontwikkelingsafwijkingen van gewrichtskraakbeen en groeischijf. Sommige HD / OXD leiden tot vroege ontwikkeling van osteoartritis, klinisch gekenmerkt door ernstig beloop. Onder hen kunnen de volgende ziekten worden onderscheiden:

• spondyloepiphysial dysplasia (SED),
• syndroom Stickler,
• Knysna dysplasie,
• multipele epiphysical dysplasias (MED),
• metafysische chondrodysplasie (MHD),
• sommige oto-spondylo-meta-epifyse dysplasieën (OSMED).

Erfelijke dysplasie gekenmerkt door vroeg begin van osteoartritis (volgens Williams CJ en Jimenez SA, 1999)

Ziekte	Meetkundige plaats	Overervingstype	Het gemuteerde gen	Mutatie type
Vroege OA met late aanvang van SED (SAR) *	12q13.1-q13.2	VANAF	COL 2 A,	Substitutie van basis, invoegen, verwijderen
Syndroom van Stickler (STL1)	12q13.1-q13.2	VANAF	COL2A1	Vervanging van de basis, inbrengen
Syndroom van Stickler (STL2)	6r21.3	VANAF	COLA	Invoegen, verwijderen
Stickler-syndroom	1r21	VANAF	COLA	Vervang de basis
Wagner-syndroom	12q13.1-q13.2	VANAF	Coua,	Vervang de basis
OSMED	6r21.3	AP	COLA	Vervang de basis
Marshall-syndroom	1r21	VANAF	COLA	Invoegen
Dysplasie Diarree	12q13.1-q13.2	VANAF	COLA	Invoegen, verwijderen
M3fl (EDM1)	19r13.1	VANAF	COMP	Vervang de basis
BIP (EDM 2)	1r32.2-RZZ	VANAF	COLA	Invoegen
Shmda MXX (MCDS)	6q21-q22.3	VANAF	COLA	Substitutie van basis, schrapping
MXD Yansena (MCDJ)	Zr21.2 r21.3	VANAF	PTHR,	Vervang de basis

* Tussen haakjes staan de symbolen van de meetkundige plaats; AD - autosomaal dominant; AR is autosomaal recessief.

Spondyloepiphysiale dysplasie

Spondiloepifizialnye dysplasie (DMS) een heterogene groep van ziekten met autosomale dominante overerving gekenmerkt door een abnormale ontwikkeling van het axiale skelet en zware veranderingen van de epifyses van lange botten, wat vaak dwerggroei. Vaak is SED klinisch moeilijk uit te voeren, vergezeld van een verkorting van het lichaam en minder ledematen.

Bij vormen van SED die zich op latere leeftijd manifesteren, is het fenotype vaak weinig veranderd en lijkt het klinisch misschien niet te verschijnen tot de adolescentie, wanneer zich ernstige osteoartritis ontwikkelt. Vervorming van de lumbale wervelkolom kan zich manifesteren door een vernauwing van de tussenwervelschijven, platipondylia en onbeduidende kyphoscoliose. Er zijn ook anomalieën van de epifysen in de perifere gewrichten en vroege degeneratieve veranderingen daarin. Het meest constante teken van laesie van perifere gewrichten is het afvlakken van de gewrichtsvlakken van de enkels en kniegewrichten, evenals het afvlakken van de intercondylaire groef van het dijbeen. Vaak zijn er afwijkingen van het hoofd en de nek van het dijbeen met de ontwikkeling van osteoartritis van het heupgewricht, die zich manifesteert in de adolescentie.

Vanwege het feit dat collageen type II - het hoofdbestanddeel van de ECM van hyalinekraakbeen is gesuggereerd dat de oorzaak van de EDS coderende gen COL1A,. De eerste beschrijving van een genetische band tussen het fenotype van beginnende artrose geassocieerd met late manifesteert SED, en het type procollageen II-gen COL ₂ A, van toepassing op de 1989 en 1990 voor het eerst gemeld mutatie COL ₂ A, met familieleden met beginnende artrose geassocieerd met late manifesteert SED , betrof de vervanging van de basis Arg519> Cys. Tot op heden zijn vier families met vergelijkbare mutaties geïdentificeerd. Leden van andere families met vroege artrose en gemakkelijk vloeiende EDS gedetecteerd base substitutie Arg75> Cys, hoewel SED-fenotype in leden van deze familie is niet vergelijkbaar met het fenotype van de familie met de vervanging van arginine in cysteïne op positie 519. De vertegenwoordigers van de gezinnen met EDS vond ook andere mutaties COL ₂ A-Gly976> Ser, Gly493> Ser. J. Spranger et al (1994) gebruikte de term "type 11 kollagenopatii" te beschrijven erfelijke ziekten kraakbeen- primaire mutatie type II procollageen gen COL1A.

Klassieke vorm van het syndroom van Stickler

Het werd voor het eerst beschreven in 1965 door GB Stickler en co-auteurs, die het erfelijke arthro-oftalmopathie noemden. De GB-syndromator beschreven door het syndroom werd gekenmerkt door schade aan het orgel van het gezichtsvermogen en een ernstige degeneratieve gewrichtsaandoening, die zich gewoonlijk in het derde of vierde decennium van zijn leven ontwikkelt. Dit is een autosomaal dominante ziekte waarvan de prevalentie ongeveer 1 op de 10 duizend pasgeborenen is. Het ziektebeeld van de ziekte omvat bijziendheid, progressieve doofheid, gespleten gehemelte, hypoplasie van de onderkaak (de anomalie van Pierre-Robin) en epifyse hypoplasie. In de neonatale periode op de röntgenfoto's van patiënten met het syndroom van de Stickler, zijn er vergrote epifysen, voornamelijk de proximale femorale en distale tibia. Tijdens het groeiproces ontwikkelt zich dysplasie van de epifysen, wat zich uit in de onregelmatigheid van de ossificatie van de epifysen en de daaropvolgende degeneratieve veranderingen.

Omdat COL ₂ A tot uitdrukking komt in het gewrichtskraakbeen en het glasachtige lichaam van de oogbol, was het optreden van het syndroom van Stickler geassocieerd met de pathologie van dit gen. Een onderzoek van verschillende families met het syndroom van Stickler toonde echter aan dat niet alle families de ziekte in verband met COL ₂ A hebben. Deze vorm van de ziekte wordt type I-syndroom van de Stickler genoemd (symbool van de locus STL1).

Het spectrum van klinische manifestaties van het syndroom van de Stickler varieert sterk, op dit moment zijn verschillende fenotypen geïdentificeerd. Onder hen - Wagner-syndroom, dat wordt gekenmerkt door de prevalentie van de nederlaag van de oogbol; OA in het Wagner-syndroom ontwikkelt zich niet, hoewel de mutatie van het COL ₂ A- gen (substitutie van de Gly67> Asp-base) bij de patiënten aan het licht komt . Het blijft onduidelijk waarom een dergelijke mutatie COL alleen de functie van het glaslichaam compromitteert en het hyaliene kraakbeen niet beïnvloedt.

Een andere vorm van het syndroom van de Stickler is de zogenaamde Nederlandse variant; het wordt gekenmerkt door alle klassieke manifestaties van het syndroom, behalve de schade aan het orgel van het gezichtsvermogen. HG Brunner et al (1994) toonden aan dat Nederlandse Stickler syndroom fenotype geassocieerd met mutatie COL gen A ₂ : dominante mutatie is een deletie van 54 baseparen gevolgd door een deletie van exon M.Sirko-Osadsa et al (1998) rapporteerden een andere familie beschreven niets met eerdere auteurs, met gelijke fenotype en genmutatie COL, en ₂ (deletie van 27 baseparen), welke gegevens HG Brunner et al (1994) ondersteunt. Deze variant wordt het II-type syndroom van de Stickler genoemd (symbool van de locus STL1).

Onlangs werd de derde locus van het syndroom van Stickler aangetroffen in familieleden met vitreuze en retinale pathologieën, die fenotypisch significant verschillen van de veranderingen waargenomen in de "klassieke" versie van het syndroom. Vertegenwoordigers van deze familie vonden een mutatie van het gen COL2A | (substitutie van basen Gly97> Val). Natuurlijk, om de bevindingen van AJ Richards en co-auteurs te bevestigen, zijn nieuwe beschrijvingen van gevallen van een dergelijk fenotype en genotype van het syndroom van Stickler nodig.

Lange tijd werd de kwestie van de nosologische verbinding van het Marshall-syndroom en de klassieke versie van het syndroom van Stickler besproken. Marshall-syndroom is nu geclassificeerd als een afzonderlijk fenotype, voornamelijk als gevolg van een meer uitgesproken vervorming van het gezichtskelet, hoewel perifere gewrichtsschade vergelijkbaar is met die van Type I-syndroom. Bij het Marshall-syndroom begint osteoartritis van de kniegewrichten en de lumbosacrale wervelkolom na 30 jaar. De oorzaak van het syndroom is een mutatie van het collageen IX-gen van het type COL _n A1.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

OSMED

Dit fenotype werd beschreven in een Nederlandse familie, waarvan de leden degeneratieve veranderingen in de gewrichten, lijkt osteoartritis verschijnt in de adolescentie en treft vooral, heup, knie, elleboog en schoudergewrichten; ook gevonden onderscheidende gelaatstrekken, toegenomen lendenlordose, verhoogde interfalangeale gewrichten, gehoorverlies, echter, is niet gebleken onregelmatigheden orgaan van visie (Vikkula M. Et al., 1995). Onderzoekers hebben een mutatie van een gen dat een totaal ₂ -keten van type II collageen COL ,, A ₂.

Dysplasie Diarree

Het wordt gekenmerkt door verkorting van de romp en ledematen, afvlakking van het gezicht en de achterkant van de neus, exophthalmus en ernstige anomalie van de gewrichten. Bij patiënten met het syndroom van Knin blijven gewrichten, meestal groot vanaf de geboorte, toenemen in de kindertijd en vroege adolescentie. Ze kunnen ook vaak bijziendheid, gehoorverlies, gespleten gehemelte, klompvoet detecteren; de meerderheid van de patiënten ontwikkelt vroege, ernstige degeneratieve veranderingen, vooral uitgedrukt in de knie- en heupgewrichten. Op de röntgenfoto's van de wervelkolom wordt een afplatting en een aanzienlijke verlenging van de wervellichamen, platipondylia, gedetecteerd. Lange tubulaire botten worden vervormd als een halter, ossificatie van epifysen wordt vertraagd. In de gewrichten van de handen zijn de epifysen afgeplat en zijn gewrichten versmald. Gewrichtskraakbeen is zacht, de elasticiteit ervan is verminderd; histologisch gezien worden er grote cysten (een symptoom van "Zwitserse kaas") gevonden. De oorzaak van het Knyst-syndroom is een mutatie van het procollageen II-gen van het COb2A1-type.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Meerdere epifyse dysplasieën (MED)

Een heterogene groep aandoeningen gekenmerkt door abnormale ontwikkeling van de groeiplaten van lange botten, evenals vroege (manifesteert in de kindertijd) ernstige osteoartritis dat zowel axiale en perifere gewrichten (gewoonlijk knieën, heupen, schouders en gewrichten van de handen) beïnvloedt. Klinisch DER gemanifesteerd door pijn en stijfheid in de gewrichten, verandering in gang. Patiënten met DER vertonen eveneens minimale veranderingen in de wervelkolom (van verschillende mate van afplatting van de wervellichamen), soms ruggengraat intact. Lage groei van patiënten is ook kenmerkend, hoewel dwerggroei zich zelden ontwikkelt. Het orgel van het zicht wordt niet beïnvloed. DER's omvatten verschillende varianten, bijvoorbeeld het fenotype van Ferbanks en Ribbing.

MEDs worden geërfd in een autosomaal dominant type met verschillende penetratiegraden. Aangezien een kenmerk van DER anomalie epifyseaalgroeiplaat, is gesuggereerd dat de oorzaak van deze genen defect dysplasie codeert macromoleculen kraakbeen groeiplaat. Het bleek dat ten minste drie loci geassocieerd zijn met het DER-fenotype. Onderzoek E.J. Weaver et al (1993), JT Hecht en medewerkers (1992) buiten de "schuldigen" DER genen collagenen type II en VI, het kerneiwit van proteoglycanen en kraakbeen eiwitkoppelingsmiddelen. JT Hecht en medewerkers (1993), R. Oehelmann et al (1994) vonden een verband tussen de DER en klinisch syndroom dicht daarbij psevdoahondroplazii en pericentromerische gebied van chromosoom 19. Daaropvolgende studies identificeerden een mutatie van het gen dat codeert voor het kraakbeen-oligomere matrixeiwit (OMPC) bij drie patiënten met EDR (locus-symbool EDM1). Aangezien alle drie mutaties hebben plaatsgevonden op het gebied van het gen dat codeert voor de calcium bindende domein OmpH waarschijnlijk een calcium bindende functie van dit eiwit is essentieel voor normale ontwikkeling van kraakbeen groeiplaat.

MD Briggs et al (1994) rapporteerde een familie van Holland, DER-fenotype dat is geassocieerd met het gedeelte van chromosoom 1, die één van de genen type IX collageen COL1A1 (EDM locus symbool ₂ ). Het is opmerkelijk dat de waargenomen mutatie het eerste bewijs van de rol van collageen type IX is gelokaliseerd op het oppervlak van collageenfibrillen II, het handhaven van de integriteit van hyalien kraakbeen. Deere M. Et al (1995) toonden aan dat het fenotype van Fairbanks genetisch niet gekoppeld aan een locus EDM ,, geen locus EDM ₂, waarbij de heterogeniteit van de DER bevestigd.

Metaphysical chondrodysplasia (MHD)

Heterogene (beschreven meer dan 150 soorten) een groep erfelijke aandoeningen van hyalinekraakbeen, die klinisch gemanifesteerd beginnende artrose. MCH worden gekenmerkt door veranderingen in metafyseale botten. Klinisch manifesteert ze korte gestalte, korte benen, kromming van het onderbeen, "duck" gang. Ook bij patiënten met MHD tekenen van betrokkenheid van andere systemen (bijvoorbeeld het immuunsysteem en de spijsvertering). Waargenomen desorganisatie van het kraakbeen groeiplaat die histologisch duidelijke clusters verspreid en hypertrofe chondrocyten, omgeven door verdikte septa en ongeorganiseerd matrix en penetratie nekaltsifitsirovannogo kraakbeen in subchondrale bot.

De syndromen van Jansen, Schmid en McCusick zijn de best bestudeerde MHD. Ze zijn vergelijkbaar in kenmerken van skeletafwijkingen, maar verschillen in ernst (Jansen-syndroom-McKusick-syndroom-Schmid-syndroom). De meest voorkomende is het Schmid-syndroom (het symbool van de MCDS-locus), dat wordt overgeërfd door het autosomale dominante type. Radiografisch syndroom manifesteert coxa Vara verkorten en de kromming van pijpbeenderen, de vervorming van de kop metafysen (meer proximaal tot expressie dan de distale femur). De meest uitgesproken veranderingen worden waargenomen in groeischijven van lange buisvormige botten.

Ten minste 17 verschillende mutaties van het X-type collageengen zijn beschreven bij patiënten met het Schmid-syndroom. Collageen X-type wordt tot expressie gebracht in gehypertrofieerde chondrocyten van groeischijven en neemt mogelijk deel aan ossificatieprocessen. De mutatie van het voor collageen coderende X-type van het COb2A1-gen is dus de meest waarschijnlijke oorzaak van het Schmid-syndroom.

Kinderen met Jansen-syndroom hebben hypercalciëmie, evenals een verhoogd fosfaatgehalte in de urine, een afname van het niveau van parathyroïd hormoon (PG) en PG-gekoppeld peptide. Met de anomalie van de laatste, waarschijnlijk, de opkomst van het syndroom van Jansen. In 1994 publiceerden AS Karaplis en co-auteurs de resultaten van de oorspronkelijke studie. Nadat het gen dat codeert voor het PG-gekoppelde peptide in de stamcellen van de muizenembryo's wordt vernietigd, sterven de muizen die deficiënt zijn voor dit allel onmiddellijk na de geboorte. Ze hadden een afwijking in de ontwikkeling van het subchondrale bot, een schending van de groei van het kraakbeen en een afname van de proliferatie van chondrocyten. In 1995 rapporteerden E. Schipani en co-auteurs een heterozygote mutatie van het PG-gekoppelde peptide-receptorgen in een patiënt met Jansen-syndroom. De mutatie bestond uit het vervangen van de base van Gys223> Arg, wat leidde tot de accumulatie van cAMP; dit betekent dat het aminozuur histidine op positie 223 een cruciale rol speelt in de signaaloverdracht. Later rapporteerden E. Schipani en co-auteurs (1996) drie andere patiënten met Jansen-syndroom, van wie er twee een vergelijkbare mutatie hadden, en de derde had een substitutie TruA10> Pro .

Primaire gegeneraliseerde artrose 

De meest voorkomende vorm van erfelijke primaire gegeneraliseerde artrose is artrose (Afrika Mining Partnership), die voor het eerst werd beschreven als een aparte nosologie JH Kellgren R. Moore en in 1952 de klinische primaire gegeneraliseerde osteoartritis karakteristieke uitstraling Bouchard knooppunten en Heberden, polyarticulaire laesie. Primaire gegeneraliseerde osteoartritis wordt gekenmerkt door een vroeg begin van de artrose en snelle manifestatie van zijn progressie. Radiografisch primaire gegeneraliseerde osteoartritis verschilt niet van niet-erfelijke artrose. Ondanks het feit dat de vraag van de etiopathogenese van primaire gegeneraliseerde osteoartritis wordt nog besproken studies hebben een belangrijke rol van genetische predispositie bij het ontstaan en de progressie van primaire gegeneraliseerde osteoartritis aangetoond.

Dus, JH Kellgren et al (1963) vonden Busharai Heberden knooppunten in 36% van de mannelijke familieleden, en 49% van de vrouwelijke familieleden, terwijl de percentages respectievelijk 17 en 26% in de algemene bevolking. Bij personen met primaire gegeneraliseerde osteoartrose worden HLA A1B8 haplotype en MZ isovorm van a1-antitrypsine vaker gedetecteerd. In een klassieke studie bij tweelingen TD Spector en collega's (1996) uitgevoerd Röntgenstraal van de knie en de gewrichten van de handen in 130 enkele en 120 dizygotic twee vrouwtjes voor de aanwezigheid van de karakteristieke veranderingen van artrose. Gevonden werd dat concordantie radiografisch bewijs van artrose alle sites was 2-voudig hoger in eeneiige tweelingen tegenover dizygotic en genetische factoren dragen varieerde van 40 tot 70%. De studie nodulaire artrose uitgevoerd GD Wright et al (1997) toonden vroege begin van de ziekte, de ernst en de hoge negatieve correlatie tussen de leeftijd van begin van de ziekte op de leeftijd van de patiënten en hun ouders van conceptie.

Van de met kristal geassocieerde arthropathieën heeft de afzetting van kristallen van urinezuur en calciumbevattende kristallen in de gewrichtsholte een familiale predispositie.

Erfelijke kristal-geassocieerde arthropathie (volgens Williams, C.J. En Jimenez SA, 1999)

Ziekte	Meetkundige plaats	Overervingstype	Het gemuteerde gen	Mutatie type
Jicht (HPRT) *	Xq27	Geassocieerd met het X-chromosoom	HPRT1	Substitutie van basis, schrapping
Jicht (PRPS)	Xq22-Q24	Geassocieerd met het X-chromosoom	PRPS1	Vervang de basis
Primaire pyrofosfaat arthropathie (CCAL1)	5r15.1-r15.2	VANAF	?	?
Pyrofosfaat arthropathie geassocieerd met het vroege begin van 0A (CCAL2)	8Q	VANAF	?	?

* Tussen haakjes staan de symbolen van de meetkundige plaats; AD is autosomaal dominant.

In 1958 presenteerde D. Zintann S. Sitaj klinische beschrijvingen van de pathologie, die zij "chondrocalcinosis" bij 27 patiënten noemden. De meeste patiënten behoorden tot vijf families, die een erfelijke component in de etiopathogenese van de ziekte aangaven. Later meldden D. McCarty en JL Hollander (1961) twee patiënten die jicht vermoedden met de afzetting van niet-permanente kristallen in de gewrichtsholte. Röntgenonderzoek onthulde een abnormale verkalking van het hyaliene kraakbeen van veel gewrichten.

Radiografisch ziekte pyrofosfaat dihydraat kristalafzetting van calciumpyrofosfaat artropathie of lijkt sporadische OA echter vaak van invloed op de gewrichten, niet typisch voor conventionele vormen osteoartrozaa (bijvoorbeeld metacarpofalangeale, naviculare beam, patella-femorale knie Division). Wanneer pyrofosfaat arthropathy vaak gevormd subchondrale cysten. Hoewel in de meeste gevallen chondrocalcinosis plaatsvinden voordat de uiting van secondaire osteoartrose, kan een ziekte bij sommige individuen beginnen als idiopathische artrose, wat gepaard gaat met aandoeningen van het metabolisme (hemochromatose, hyperparathyroïdie, gipomagnezemiya et al.).

Waarschijnlijk de structurele veranderingen van het gewrichtskraakbeen induceren ECM afzetting van kristallen van calcium- pyrofosfaat dihydraat. AO Bjelle (1972, 1981) in de middenzone van de matrix van gewrichtskraakbeen familie uit Zweden met pyrofosfaat artropathie afname van collageen en fragmentatie van collageenvezels. Aangezien deze sites niet kristallen bevatte, de auteurs gesuggereerd dat de beschreven matrix anomalie vatbaar maken voor de ontwikkeling van hun afzetting en degeneratieve veranderingen in de gewrichten. Gebaseerd op de studie van sporadische gevallen van pyrofosfaat artropathie K. Ishikawa et al (1989), I. Masuda et al (1991) dat de oorzaak chondrocalcinosis een mutatie van genen die coderen voor eiwitten van de ECM. CJWilliams et al (1993), AJ Reginato et al (1994) vonden een heterozygote mutatie COL ₂ A, (ter vervanging van bases Argl5> Cys) leden van een groot gezin met een klinische fenotype van ernstige beginnende artrose met ankilozirovaniya, late onset spondiloepifizialnoy dysplasie en chondrocalcinosis hyaline en vezelig kraakbeen. Echter, het bleek dat de leden van deze familie chondrocalcinosis droeg een secundaire natuur in relatie tot OA.

Er werd ook gesuggereerd dat de vorming van kristallen wordt bevorderd door de anorganische componenten van ECM. Hypomagnesiëmie veroorzaakt bijvoorbeeld de ontwikkeling van chondrocalcinose door remming van het pyrofosfatase-enzym, wat op zijn beurt het oplossen van de kristallen vermindert. In de synoviale vloeistof van patiënten met pyrofosfaat arthropathie, werd een verhoogd gehalte aan anorganische fosfaten gedetecteerd. Deze en andere waarnemingen maakten het mogelijk om te suggereren dat bij patiënten met pyrofosfaatarthropathie er een lokale verstoring is in het metabolisme van pyrofosfaten. Beschreven enzym nucleoside trifosfaat-pirofosfogidrolaza mogen deelnemen aan de vorming van pyrofosfaat kristallen in de zone van de afzettingen in de VCR. In sporadische gevallen pyrofosfaat arthropathie waargenomen een verhoogd gehalte van het enzym, maar familiale vormen van de ziekte, afwijking werd niet waargenomen (Ryan LM et al., 1986). Wanneer echter gekweekte fibroblasten en lymfoblasten van patiënten met familiale pyrofosfaat arthropathie waargenomen verhoogde niveaus van anorganisch fosfaat, die ook de hypothese over de rol van lokale metabolismeaandoeningen pyrofosfaten in de pathogenese van de ziekte.

In de afgelopen jaren werden pogingen gedaan om de genen te bepalen, "schuldig" in het veroorzaken van familiale gevallen pyrofosfaat artropathie. Dus, de analyse van genetisch materiaal verkregen uit leden van een groot gezin met pyrofosfaat artropathie (Maine, USA), waarin chondrocalcinosis als gevolg van ernstige snel progressieve artrose nedisplasticheskomu ontwikkeld, uit te sluiten van de verbinding met de ziekte locus COL ₂. De auteurs van deze studie bleek een verband tussen het onderzochte fenotype pyrofosfaat artropathie en locus, op de lange arm van chromosoom 8 (locus symbool SSAL). AG Hughes et al (1995) vonden een verband tussen het fenotype van de primaire chondrocalcinosis in de familie van Engeland en locus CCAL1 ,, die is gelokaliseerd op de lange arm van chromosoom 5 in het gebied 5r15. Ingediend door CJ Williams et al (1996), CCAL1 locus bij familieleden van Argentinië met pyrofosfaat artropathie meerdere gelokaliseerd proximaal dan in het vorige geval - in 5r15.1 regio. Een vergelijkbaar genotype werd gevonden in familieleden uit Frankrijk.

Aldus geven de gegevens van de beschreven onderzoeken aan dat de familievorm van pyrofosfaatarthropathie een klinisch en genetisch heterogene ziekte is, veroorzaakt door mutaties van ten minste drie verschillende genen.