Mitochondriale ziekten als gevolg van defecten in oxidatieve fosforylatie

Mitochondriale ziekten als gevolg van defecten in elektronisch transport en oxidatieve fosforylering

De populatiefrequentie van deze groep ziekten is 1:10 000 levendgeborenen en ziekten veroorzaakt door een mitochondriaal DNA-defect, ongeveer 1: 8000.

Oorzaken. Mitochondriale ziekten veroorzaakt door defecten in elektronisch transport en oxidatieve fosforylatie onderscheiden zich door genetische heterogeniteit, die te wijten is aan de dualiteit van genetische controle (nucleair en mitochondriaal DNA) van elektronentransportprocessen. De overgrote meerderheid van aandoeningen veroorzaakt door nucleaire mutaties in de stamboom worden overgenomen in een autosomaal recessief type, met uitzondering van Menkes 'tri-hopidystrofie.

Die ziekten die worden veroorzaakt door mitochondriale DNA-mutaties worden geërfd op de moederlijn (cytoplasmatische overerving). De schrappingen komen in de regel sporadisch voor in de stamboom. Overtredingen van intergenomische interactie - nucleaire gecodeerde meerdere mitochondriale mutaties en depletie (afname van het aantal kopieën van DNA) - kunnen een autosomaal dominant of autosomaal type erfelijke transmissie hebben.

De pathogenese van deze groep van ziekten hoofdrol behoort genetisch veroorzaakt door een tekort aan het enzym complexen van de ademhalingsketen, oxidatieve fosforylering en mitochondriale defect structurele eiwitten, en aandoeningen van het transmembraan transport van specifieke eiwitten. Daardoor is er een inbreuk op de werking van het gehele weefsel van de luchtwegen, lijden redox processen in cellen en in het cytoplasma en mitochondria accumuleren geoxideerde producten en het ontwikkelen lactische acidose.

Symptomen. Een typisch kenmerk van ziekten die samenhangen met defecte ademhalingsketting en oxidatieve fosforylering - voor hun geleidelijke en brede leeftijdsgroep manifestatie van klinische symptomen, - vanaf de geboorte periode naar volwassenheid. In de neonatale periode of tijdens de eerste 3 maanden van het leven te ontwikkelen aangeboren lactaatacidose, Pearson's syndroom, een fatale en goedaardige infantiele myopathie, trihopolidistrofiya Menkes, 1-2 jaar het leven - ziekte Leia en Alpers ziekte. Na 3 jaar en later - Kearns-Sayre syndroom, MELAS, MERRF, optische neuropathie van Leber, progressieve externe oftalmoplegie, mitochondriale myopathie, encefalopathie, etc. Mioneyrogastrointestinalnaya.

In de voorhoede van de volgende symptomen verschijnen in ongevouwen stadium van de ziekte: ademhalings- en neyrodistress syndroom, psychomotorische retardatie, convulsies, ataxie, ophthalmoplegia, verminderde inspanningstolerantie, myopathische syndroom. Daarnaast, vaak vergezeld door de tekens van andere organen en systemen: cardiovasculair (cardiomyopathie, cardiale geleiding), endocriene (diabetes en diabetes insipidus, schildklierafwijkingen, hypoparathyreoïdie), oog en oor (optische atrofie, retinitis pigmentosa, cataract, gehoorverlies), nier (tubulaire disorder), lever (toename grootte). Patiënten observeren vaak een schending van lichamelijke en seksuele ontwikkeling.

In een laboratoriumonderzoek, vertonen symptomen die kenmerkend zijn voor mitochondriale ziekten - metabole acidose, verhoogde bloedspiegels van melkzuur en pyrodruivenzuur zuren, ketonemie vaak detecteerbaar na koolhydraatrijk, waardoor de totale carnitine, verhoogde uitscheiding van organische zuren (melkzuur, dicarbonzuren, 3-methylglutaconic, tricarboxylzuren van de Krebs-cyclus, etc.). Soms is er een toename van ammoniak in het bloed en hypoglykemie. In leukocyten of fibroblasten wordt een afname van de activiteit van enzymcomplexen van de ademhalingsketen bepaald.

In biopsiemonsters van spierweefsel onthult lichtmicroscopie een karakteristiek fenomeen van RRF en histochemische tekenen van mitochondriale insufficiëntie (verminderde activiteit van enzymen in de ademhalingsketen). Elektronenmicroscopie onthult vaak abnormale mitochondria en een verandering in hun aantal.

De absolute criteria mtDNA laesies - detectie van mitochondriale DNA-mutaties (puntmutaties, enkelvoudige of meervoudige deleties, duplicaties, etc.) die door middel van moderne technieken van moleculaire genetische analyse spierweefsel biopsiemonsters worden gedetecteerd. Echter, het ontbreken van mitochondriale mutaties niet volledig uit te sluiten de diagnose van mitochondriale ziekten, omdat dit kan worden gerelateerd aan de aanwezigheid van mutaties in patiënten met zeldzame, mozaïek vernietiging van cellen en weefsels, evenals de kans op beschadiging van het kern-DNA.

Differentiële diagnose omvat neuromusculaire ziekten, myasthenia gravis, aandoeningen van verslechterde vetzuur p-oxidatie van organische acidemie, cardiomyopathie, diabetes mellitus, multiple sclerose, de effecten van perinatale laesies van het zenuwstelsel en anderen.

Behandeling van kinderen die lijden aan mitochondriale ziekten als gevolg van defecten in elektronisch transport en oxidatieve fosforylatie, moet meervoudig worden gecombineerd met de aanstelling van een adequaat dieet en een verscheidenheid aan medicijnen. Het gecombineerde gebruik van geneesmiddelen die verschillende stadia van het energiemetabolisme differentieel beïnvloeden, heeft een positief effect in vergelijking met monotherapie met afzonderlijke medicijnen.

De eigenaardigheid van voedingstherapie is de vermindering van koolhydraten in het dieet tot 10 g / kg, omdat een hoog verbruik van licht verteerbare koolhydraten in strijd met de functie van de ademhalingsketen het bestaande gebrek aan cellulaire energie-uitwisseling verdiept.

De verminderde elektronen Coenzyme Q-10 (90-200 mg / dag gedurende ten minste 6 maanden) transportprocessen toegewezen, barnsteenzuur (5 mg / kg per dag, intermitterende cursussen van 3-4 dagen en een totale duur van 3 maanden) en cytochroom C corrigeren (4 ml IM of IV per dag, 3-4 kuren van 10 injecties per jaar).

Correctors transport elektronen combineren therapie met de cofactor, enzymreacties vloeimiddel cellulaire energieoverdracht (nicotinamide 60-100 mg / dag, vitamine B ,, B ₂, B ₆ 10-20 mg / dag, biotine 1,5 mg / dag), thioctinezuur 50-100 mg / dag, bereidingen van levocarnitine 25-30 mg / kg per dag). Gebruik dimefosfon (30 mg / kg of 1 ml 15% oplossing voor 5 kg lichaam 3 keer per dag gedurende 1 maand) om acidose te bestrijden. Ken antioxidanten toe: vitamine E (100-200 mg / dag), ascorbinezuur (500 mg / dag).

Mitochondriële geneeskunde, zoals gepresenteerd in dit gedeelte gegevens betreffen slechts een klein deel van de enorme kennis van de menselijke pathologie - Zo, tot op heden, heeft veel ervaring het bestuderen van de mitochondriale pathologie en de manieren om te corrigeren geïdentificeerd mitochondriale dysfunctie, een nieuwe richting opgebouwd. Er blijven nog veel onduidelijke problemen die de ontwikkeling van effectieve manieren voor de diagnose en behandeling van deze ziekten bemoeilijken, wat vooral belangrijk is voor de pediatrische praktijk.

[1], [2], [3], [4], [5], [6],