Het gebruik van hormoontherapie voor atypische endometriale hyperplasie

Endometriale kanker (RE) is de belangrijkste vorm nosologische bij gynaecologische kanker ziekten en tweederde van de patiënten I pathogenetische voorgaande uitvoeringsvorm en worden gegeven proces voorstadia wijzigingen - atypische endometriumhyperplasie (AGE). Moderne trends in de behandeling van kanker en een voorstadium van toepassing van het orgel methoden en bestaande benaderingen tot de behandeling van patiënten met atypische endometriumhyperplasie hebben verschillende efficiëntie - door volledige genezing om verdere progressie en herhaling. Een dergelijke spreiding in prestatie-indicatoren hangt samen met de biologische kenmerken van de pathologische processen van het endometrium en vereist het zoeken naar nieuwe prognostische markers. Een biologische marker die de agressiviteit van het pathologische proces in het endometrium en het effect van de behandeling bepaalt, kan de methylatie van het ESR-gen zijn. Bovendien wordt in 15-40% van de gevallen van endometriumkanker in tumoren is er een grote genetische instabiliteit, die wordt gedetecteerd door het resultaat van de analyse van microsatelliet merkers - microsatelliet instabiliteit (MSI +). Dit betekent dat de genen van DNA-reparatie-enzymen mutant kunnen zijn. Er wordt gesuggereerd dat MSI zich ontwikkelt met een goedaardige pathologie van het endometrium en de progressie van de ziekte bevordert, wat verder onderzoek vereist.

Aldus opent de bepaling van de relatie tussen de werkzaamheid van de behandeling van atypische hyperplasie van het endometrium en de onderliggende moleculaire laesies het vooruitzicht van het identificeren van nieuwe markers voor het verbeteren van de resultaten van therapie en het voorkomen van endometriumcarcinoom.

Het doel van de studie was om de klinische werkzaamheid, frequentie van recidieven en progressies van atypische endometriale hyperplasie te bestuderen met behulp van hormoontherapie bij patiënten afhankelijk van de leeftijd, de aanwezigheid van MSI en de methylatie van het ESR-gen.

67 patiënten met atypische hyperplasie van het endometrium werden onderzocht op de leeftijd van 35 tot 69 jaar, met een gemiddelde leeftijd van 55,7 ± 5,3 jaar. Patiënten werden verdeeld in 3 groepen: groep 1 - patiënten met de aanwezigheid van MSI (n = 15); groep 2 - patiënten met methylatie van het ESR-gen (n = 22), groep 3 - patiënten met de aanwezigheid van MSI en methylatie van het ESR-gen (n = 10). De controlegroep bestond uit 20 patiënten met AGE zonder de onderzochte genaandoeningen. De diagnose in alle gevallen werd morfologisch geverifieerd na diagnostische curettage en / of hysteroscopie met gerichte biopsie. Histologisch onderzoek van weefsels werd uitgevoerd volgens de standaardprocedure.

Bij alle patiënten in het weefsel werd de polymerase-kettingreactie gebruikt om de aanwezigheid van MSI + en methylatie van het ESR-gen te bestuderen. Na isolatie van DNA uit het weefsel (hyperplastisch endometrium) met behulp van de fenolmethode, werd methylatie van het promotergebied van het ESR-gen gedetecteerd, waarvoor het DNA werd behandeld met methylgevoelige restrictie-enzymen. De aanwezigheid van het MSI + -genoom werd bepaald met behulp van de markeringen BAT 25 en BAT 26. De onderzoeken werden uitgevoerd in het laboratorium van Virola, Kharkov Medical Academy of Postuniversitair Education. Alle patiënten ondergingen hormonale therapie volgens het protocol volgens het Protocol van het Ministerie van Volksgezondheid van Oekraïne van 31 december 2004 Nr. 676. De effectiviteit van hormoontherapie werd beoordeeld aan de hand van de frequentie van klachten, recidieven en progressies van de ziekte. De gegevens die werden verkregen als resultaat van het onderzoek werden verwerkt volgens de conventionele methoden van variatiestatistieken met behulp van de x2-

De resultaten van de klinische werkzaamheid van hormonale therapie bij patiënten met reproductieve en perimenopausal tijd met atypische hyperplasie van het endometrium, afhankelijk van de aanwezigheid van MSI + en methylatie ESR gen gegevens bleek dat de frequentie van acyclische bloeden voordat de behandeling als percentage vergelijkbaar nezavismoy of microsatelliet instabiliteit patiënten epigenetische stoornis van het ESR-gen of beide soorten genetische aandoeningen. Na 3 maanden behandeling frequentie acyclische bloeding in de controlegroep en bij aanwezigheid van beide typen schendingen daalde 1,5 maal in aanwezigheid van vrouwen MSI + - 1,25 maal en in de groep met het ESR gen methylatie - 1,4 maal. Na de behandeling van de symptomen analyt gedetecteerd minder frequent, en de grootste klinische effect werd waargenomen in de controlegroep (de frequentie klachten is 6 maal verlaagd). Bij de overige groepen patiënten was de frequentie van acyclische bloedingen in mindere mate verminderd en afhankelijk van het type genetische veranderingen. De beste klinische effect wordt bereikt in de aanwezigheid van verstoringen bij patiënten epigenetische gen ESR (frequentie klachten is gedaald met 3,5 maal), en de slechtste - in de groep van patiënten met een combinatie van MSI + fenotype en genexpressie overtredingen ESR (frequentie klachten is afgenomen 1,5 maal).

Voorafgaand aan de behandeling de frequentie van de pre- en post-menstrueel bloeden in de geanalyseerde groepen aanvankelijk verschillen: het toewijzen minder vaak aangetroffen bij patiënten met beide soorten genetische aandoeningen (30%) en vaker - bij patiënten met de aanwezigheid van ESR gen methylatie (45%).

Tussentijdse analyse van de effectiviteit van de behandeling toonde een duidelijke positieve dynamiek in alle groepen patiënten. Na voltooiing van de behandeling werd het beste effect verkregen in de controlegroep en in groep 2 - de frequentie van klachten nam respectievelijk met 8 en 5 af. De effectiviteit van de behandeling van patiënten met microsatellietinstabiliteit (groep 1) of beide soorten genetische aandoeningen (groep 3) was minder (de frequentie van klachten nam driemaal af).

De frequentie van menorragie vóór aanvang van de behandeling varieerde van 33,3% bij patiënten met de aanwezigheid van het MSI + fenotype tot 50% bij patiënten van de controlegroep. Het effect van de behandeling na 3 maanden werd gevonden in alle patiëntengroepen (van 1,25 keer in de aanwezigheid van het MSI + fenotype tot 2,5 keer in de controlegroep). Na voltooiing van de behandeling nam de frequentie van menorragie aanzienlijk af, maar de werkzaamheidsschommelingen waren ook significant. Het grootste effect werd opgemerkt in de controlegroep en in patiënten van groep 1 (de frequentie van menorragie verminderde respectievelijk met 10 en 5 maal).

Vóór aanvang van de behandeling werd in 20-31,8% van de gevallen pijn in de onderbuik waargenomen die verband hield met menstruatie. Tussentijdse analyse van de effectiviteit van de behandeling toonde een positieve trend in alle groepen patiënten, behalve voor patiënten met de aanwezigheid van MSI +. Tegelijkertijd werd na 6 maanden in alle groepen de effectiviteit van de behandeling genoteerd: de frequentie van klachten nam in de controlegroep met de factor 5 af; in de groep met een epigenetische stoornis van het ESR-gen, 3,5 maal; en bij patiënten met MSI + en met beide soorten genetische aandoeningen van de onderbuik geassocieerd met menstruatie, verdwenen.

Pijn in de onderbuik, niet geassocieerd met menstruatie, kwam minder vaak voor dan bij menstruatie en hun frequentie varieerde van 13,3% (groep 1) tot 20,0% (groep 3). Evaluatie van de resultaten van de therapie op 3 maanden na het begin onthulde een positief resultaat bij alle groepen patiënten, behalve patiënten met een combinatie van MSI + met methylatie van het ESR-gen. Na de behandeling werd de effectiviteit waargenomen in alle groepen patiënten, en is gekenmerkt door het verdwijnen van de pijn in de onderbuik niet geassocieerd met menstruatie, behalve voor patiënten met een verminderde functie van een gen ESR, waarbij de frequentie van de symptomen verminderd 3-voudige.

Zo is de analyse van klinische werkzaamheid van hormonale therapie bij patiënten met reproductieve en perimenopausal vrouwen met atypische endometriumhyperplasie, afhankelijk van de beschikbaarheid van MSI + en verminderde functie van het gen ESR toegestaan om een aantal trends vast te stellen. Ten eerste hadden de meeste patiënten van alle groepen een vergelijkbare frequentie van klachten voorafgaand aan de behandeling. De verschillen bestonden uit de percentages van menorragie en, in mindere mate, pijn in de onderbuik. Deze symptomen waren echter niet afhankelijk van de geanalyseerde genetische stoornissen. Ten tweede bleek uit de analyse van de effectiviteit van de behandeling, uitgevoerd na 3 maanden, dat er in dit stadium een duidelijke neiging is om de frequentie van typische symptomen te verminderen. Deze trend zet zich voort voor de volgende maanden van behandeling. Daarom is een tussentijdse analyse van de effectiviteit van de behandeling een belangrijke fase van de therapie, die moet worden uitgevoerd om verdere tactieken te bepalen en te corrigeren. Ten derde was de effectiviteit van de behandeling bij patiënten met reproductieve en perimenopausale leeftijd met atypische hyperplasie van het endometrium verschillend in de geanalyseerde groepen. De grootste daling van de frequentie van symptomen werd waargenomen in de controlegroep van patiënten, en in de resterende groepen was de werkzaamheid 1,5-3 maal lager en ook afhankelijk van het type genetische stoornis. Aldus werd de laagste afname in de frequentie van symptomen waargenomen in de groep van patiënten met een combinatie van microsatelliet-instabiliteit van het genoom met een schending van de expressie van het ESR-gen.

Patiënten in de reproductieve leeftijd, ongeacht de aanwezigheid van MSI + en methylatie van het ESR-gen, hadden betere behandelingsresultaten.

Analyse van de effectiviteit van de behandeling bij patiënten in de reproductieve leeftijd laat zien dat er geen terugval was in de controlegroep. De aanwezigheid van epigenetische stoornis in ESR-genpatiënten verergerde de resultaten van de behandeling en in 28,6% van de gevallen werd het recidief van atypische hyperplasie van het endometrium opgemerkt. De slechtste resultaten werden geregistreerd in de groep van patiënten met het MSI + fenotype, en in het geval van een combinatie van microsatelliet instabiliteit van het genoom met de verminderde functie van het ESR-gen, werden iets betere resultaten behaald. Het is onjuist om te spreken over de betrouwbaarheid van de verkregen resultaten vanwege het kleine aantal patiënten met instabiliteit van microsatellietgenoom of de combinatie van MSI + met de methylatie van het ESR-gen. In het algemeen echter, voor vrouwen van deze leeftijd, wordt de ontwikkeling van hun genetische stoornissen gekenmerkt door een significante afname van de effectiviteit van hormoontherapie.

Patiënten in de perimenopauze reageerden slechter op de gebruikte behandelingsmethoden. Derhalve was de frequentie van herhaling van atypische endometriale hyperplasie in de controlegroep 22,2%. De ontwikkeling van genetische aandoeningen bij vrouwen ging gepaard met een significante afname van de effectiviteit van de behandeling. Significant minder goede resultaten vergeleken met de controlegroepen werden verkregen bij patiënten met microsatelliet instabiliteit van het genoom (60,0% van de gevallen van terugval, p <0.05) en de combinatie van MSI + ESR gen methylatie (66,7% van de gevallen van terugval, p <0,01 ). Bij patiënten met een schending van de ESR-genexpressie waren de behandelingsresultaten 2,3 keer slechter dan die in de controlegroep (p> 0,05). De speciale kenmerken van de vrouwen in deze leeftijdsgroep moet niet alleen een significant verschil in de terugval van atypische hyperplasie van het endometrium, afhankelijk van genetische factoren, maar ook de significant percentage onder andere - meer dan de helft van de waarnemingen zijn geconstateerd terugval en progressie van atypische hyperplasie in endometriumcarcinoom.

Het aantal patiënten met atypische endometriale hyperplasie in de menopauze in de geanalyseerde groepen was klein, waardoor niet kan worden gesproken over de betrouwbaarheid van de resultaten. De trends in deze leeftijdsgroep vallen echter samen met de resultaten die zijn verkregen bij patiënten van andere leeftijdsgroepen. In dit verband kunnen we met recht zeggen dat er een verband bestaat tussen de frequentie van recidieven en genetische afwijkingen. In het bijzonder was in de controlegroep de frequentie van herhaling van atypische endometriale hyperplasie minimaal. De slechtste resultaten werden verkregen in groepen van patiënten met het MSI + -fenotype en in het geval van een combinatie van microsatellietinstabiliteit met de epigenetische stoornis van het ESR-gen. De resultaten van de behandeling van patiënten met methylatie van het ESR-gen waren 2 keer slechter dan die van de controlegroep.

Dus deze analyse blijkt aanmerkelijke fluctuatie frequentie indicatoren van recidief en progressie van de ziekte bij patiënten met atypische hyperplasie van het endometrium, de resultaten van de behandeling afhankelijk van de leeftijd en de aanwezigheid van MSI + in een patiënt en / of methylatie ESR gen. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd kregen de beste resultaten van de behandeling. Met de leeftijd nam de frequentie van recidieven en progressies van de ziekte bij patiënten toe. De aanwezigheid van instabiliteit van microsatelliet in het genoom, epigenetische verstoring van het ESR-gen, of een combinatie daarvan, vermindert de effectiviteit van de behandeling. Deze afhankelijkheid wordt waargenomen bij vrouwen van alle leeftijdsgroepen en heeft een duidelijk verband met het type stoornis. Met name verstoring ESR genexpressie leidt tot een aanzienlijke toename van de frequentie van exacerbaties atypische endometriumhyperplasie (3-voudig in vergelijking met de controlegroep, p <0,01). Diagnose van patiënten microsatelliet instabiliteit genoom gaat gepaard met een nog grotere (1,4 keer in vergelijking met patiënten met het ESR gen methylering) toename van het aantal recidieven en progressie van de ziekte. Het combineren patiënten MSI + ESR gen methylatie en licht verminderd de effectiviteit van de behandeling in vergelijking met een groep patiënten die slechts tellitnuyu microsatelliet-instabiliteit van het genoom (70,0 en 66,6% relapsen, respectievelijk). Deze gegevens geven aan dat de aanwezigheid van patiënten met atypische hyperplasie van het endometrium van een genetische aandoening MSI +, methylatie ESR gen of combinaties daarvan herhaaldelijk op de effectiviteit van de standaard hormoon reduceert. Een dergelijke afname van de effectiviteit van de behandeling kan volgens ons te wijten zijn aan het volgende aspect. Deze genetische aandoeningen van invloed op niet alleen de ontwikkeling en de effectiviteit van de behandeling van atypische hyperplasie, maar ook zijn factoren in de progressie van endometriumhyperplasie zonder atypia atypische en in de toekomst - in carcinoom.

De uitgevoerde onderzoeken laten de volgende conclusies trekken.

De aanwezigheid bij patiënten met atypische hyperplasie van het endometrium van instabiliteit van microsatelliet van het genoom, de methylatie van het ESR-gen, of de combinatie ervan, heeft geen kenmerkende klinische manifestaties.
Vermindering van de frequentie en ernst van klinische manifestaties van atypische hyperplasie van het endometrium in het hormoontherapieproces kan worden gebruikt als een hulpcriterium bij het beoordelen van de effectiviteit ervan.

Ongeacht de leeftijd van patiënten, de werkzaamheid van standaard hormoontherapie voor atypische hyperplasie van het endometrium wordt betrouwbaar verminderd bij de diagnose bij MSI + -patiënten, methylatie van het ESR-gen of een combinatie daarvan.

De meeste recidieven en progressie van atypische hyperplasie van het endometrium gebruik hormoon bij patiënten met MSI + of een combinatie van MSI + methylatie ESR gentherapie vereist tijdige correctie of gebruik meer radicale behandelingen.

Prof. N. A. Shcherbina, M. A. Kartashov. Het gebruik van hormoontherapie bij atypische endometriale hyperplasie bij patiënten met instabiliteit van microsatelliet en methylatie van het esr-gen // International Medical Journal - №4 - 2012