Wat veroorzaakt cystische fibrose?

De oorzaak van cystische fibrose - mutatie van cystische fibrose transmembraan conductantie regulator ( CFTR), gelegen in het midden van de lange arm van chromosoom 7 de genmutatie geheim gegenereerde exocriene klieren bovenmatig viskeus, hetgeen resulteert in de pathogenese van de ziekte. Meer dan 1000 verschillende varianten van mutaties, leidend tot de ontwikkeling van de ziekte met verschillende gradaties van symptomen, zijn gedetecteerd.

Mutaties van het gen  in de homozygote toestand leiden tot een verstoring in de synthese van het eiwit dat het chloorkanaal vormt in de membranen van epitheelcellen, hetgeen passief transport van chloride-ionen verschaft. Als gevolg van deze pathologie scheiden exocriene klieren een kleverig geheim uit met een hoge concentratie aan elektrolyten en proteïnen.

De belangrijkste ernst: laesies van het bronchopulmonale systeem en de pancreas. De betrokkenheid van de luchtwegen is typisch voor cystic fibrosis, maar vroeg long veranderingen treden meestal na 5-7 weken van het leven van het kind in de vorm van hypertrofie van de bronchiale slijmklieren en hyperplasie van slijmbekercellen. Het mechanisme van zelfreiniging van de bronchiën is verbroken, wat de vermenigvuldiging van pathogene microflora en het optreden van ontsteking bevordert - bronchiolitis en bronchitis. Vervolgens ontwikkelen mucosale oedeem, bronchospasme en een afname van de secundaire bronchiën, verhoogde productie van visceuze bronchiale secretie, progressieve verslechtering van de mucociliaire klaring - een vicieuze cirkel van bronchiale obstructie.

In de pathogenese van maagdarmstoornissen een belangrijke rol spelen secretorische stoornissen afnemen basis die water en elektrolyt en een verdikkingsmiddel component alvleeskliersap obstructie en stagnatie, wat resulteert in de uitbreiding uitlaatkanalen klierweefsel atrofie en fibrose. De ontwikkeling van deze veranderingen in de pancreas vindt geleidelijk plaats en bereikt het stadium van volledige littekens tot 2-3 jaar. Er is een schending van de uitscheiding van pancreasenzymen (lipase, trypsine en amylase) in de darmholte.

De vroegste symptomen van intestinale en dreigend - meconiumileus (obstructie obstructieve ileum door ophoping van visceuze meconium), die zich ontwikkelt als gevolg van pancreasinsufficiëntie en disfunctie van de klieren van de dunne darm. Meconiumileus, volgens de literatuur, komen in 5-15% van de patiënten (gemiddelde 6,5%), wordt het beschouwd als een teken van ernstige vormen van cystische fibrose.

Veranderingen in het hepatobiliaire systeem, meestal langdurig asymptomatisch, worden opgemerkt bij vrijwel alle patiënten van verschillende leeftijden.

Wat gebeurt er bij cystische fibrose?

Bronchopulmonaal systeem

Gobletcellen en klieren van het slijmvlies van de luchtwegen produceren een grote hoeveelheid secretie. Bij cystic fibrosis geproduceerd geheim wordt gekenmerkt door een hoge viscositeit, die de accumulatie in het lumen van de bronchiën en bronchioli en de totale of gedeeltelijke obturatie maakt. Bij cystische fibrose al in de kindertijd, vaak in het eerste levensjaar, vormen de longen de voorwaarden voor de reproductie van pathogene en opportunistische bacteriën. De mechanismen van antimicrobiële bescherming, die een actieve mucociliaire klaring, doorgaans kunnen externe ziekteverwekkers weerstaan onderdrukken en ontwikkeling van infectie, cystic fibrosis onhoudbaar. Bijzonder scherp zwakkere lokale beschermingsmechanismen tegen respiratoire virale infecties, "deuren te openen" voor penetratie van pathogene micro-organismen - Staphylococcus aureus, Haemophilius influenzae, Pseudomonas aeruginosa. Accumulaties van viskeus slijm zijn een voedingsmedium voor micro-organismen en ontwikkelen als gevolg van hun proliferatie purulente ontsteking. Bij overtreding van de mucociliaire klaring groeit de obstructie, wat leidt tot gewichtstoename, meer weefselschade en de vorming van een vicieuze cirkel - "obstructie-infectie-ontsteking".

Meestal wordt het eerste bacteriële agens dat de onderste luchtwegen aantast S. Aureus (meestal wordt het gezaaid uit het sputum van kinderen met cystische fibrose gedurende de eerste levensjaren). Later in de pathogene microflora verschijnt P. Aeruginosa. Bij het identificeren van de P. Aeruginosa en S. Aureus, en andere pathogene bacteriën in sputum bij kinderen kan jonger dan 6 maanden te spreken met vertrouwen over de chronische kolonisatie van de onderste luchtwegen van het kind door deze micro-organismen. De progressie van een chronisch infectueus proces veroorzaakt door P. Aeruginosa gaat meestal gepaard met een weging van de symptomen van de onderste luchtwegen met een progressieve verslechtering van de longfunctie. Een deel van de pathogenen kan worden omgezet in mucoïde (slijmerige) vormen, resistent zijn tegen de werking van immuunbeschermingsfactoren en antimicrobiële leukemie. Met de ontwikkeling van een chronisch infectieus proces van de onderste luchtwegen is P. Aeruginosa bijna onmogelijk volledig te elimineren.

Tegen de achtergrond van een virale luchtweginfectie raken patiënten met cystische fibrose vaak besmet met H. Influenzae, wat leidt tot ernstige luchtwegaandoeningen. De rol van Burkholderia cepacia in de laesie van de onderste luchtwegen van patiënten met cystische fibrose is toegenomen . Ongeveer 1/3 van de patiënten met de infectie van Burkholderia cepacia heeft frequente exacerbaties van het infectieuze en inflammatoire proces in het bronchopulmonale systeem. Er is een zogenaamd sera-syndroom, gekenmerkt door de ontwikkeling van fulminante pneumonie en septikemie (wijst op een slechte prognose). Bij andere patiënten heeft Burkholderia cepacia geen significant effect op het beloop van de ziekte. De aanwezigheid van C. Cepacia in het sputum getuigt van het hoge risico van superinfectie van P. Aeruginosa, S. Aureus en H. Influenzae.

Af en toe worden sputummicroflora, Klebsiella pneumonie, Escherichia coli, Serratia marcescens aangetroffen in het sputum van patiënten met cystic fibrosis . Stenotrophomonas mallophilia u spp. spp., waarvan de rol in de pathogenese van cystische fibrose nog niet volledig is vastgesteld.

Schimmelinfectie van de longen komt ook vaak voor bij cystische fibrose. Aspergillus fumigatus is de meest ernstige en klinisch heldere vorm mycose lung in cystic fibrosis - allergische bronchopulmonale aspergillose, waarvan de frequentie varieert 0,6-11%. Bij vroegtijdige diagnose en zonder adequate behandeling wordt een schimmelinfectie gecompliceerd door de vorming van proximale bronchiëctasie, die een snelle toename van de ernst van beademingsstoornissen veroorzaakt.

Volgens S. Verhaeghe et al. (2007), in het longweefsel van foetussen met cystic fibrosis, is de concentratie van pro-inflammatoire cytokines verhoogd, wat wijst op het vroege begin van ontstekingsprocessen die voorafgaan aan de ontwikkeling van een infectie. Immunologische aandoeningen worden verergerd door langdurige kolonisatie van het onderste ademhalingskanaal P. Aeruginosa. In de loop van hun voortplanting produceren deze micro-organismen virulentiefactoren:

• schade aan het epitheel van de onderste luchtwegen;
• het stimuleren van de productie van inflammatoire mediatoren;
• het vergroten van de permeabiliteit van capillairen;
• het stimuleren van infiltratie van leukocyten van het longweefsel.

Alvleesklier

Pannen van de alvleesklier kunnen verstopt zijn met stolsels van afscheiding, wat vaak gebeurt vóór de geboorte van een kind. Door pancreatische enzymen die door de acinaire cellen duodenum niet bereiken, en na verloop van tijd ophopen en activeren de afgedichte kanalen, waardoor autolyse van pancreasweefsel. Vaak al in de eerste maand van het leven pancreas ziet eruit als een cluster van cysten en vezelig weefsel (vandaar een andere naam voor de ziekte - cystic fibrosis). De vernietiging van de exocriene pancreas geschonden processen van de spijsvertering en absorptie (met name vet en eiwit), vetoplosbaar vitamine deficiëntie optreedt (A, D, E en K), bij gebrek aan adequate behandeling resulteert in een vertraging van de fysische ontwikkeling van het kind. Onder bepaalde genmutaties van de cystische fibrose transmembraan conductantie regulator pancreas veranderingen langzaam gevormd en zijn functie wordt bewaard voor vele jaren.

Maag-darmkanaal

Meconial ileus - occlusie van de distale delen van de dunne darm door dicht en visceus meconium. Dit is een complicatie van cystische fibrose die ontstaat bij pasgeborenen als gevolg van een verstoring van het transport van natrium, chloor en water in de dunne darm en vaak leidt tot atresie. Overmatig opgeblazen inhoud van de darmwand kan barsten, wat de ontwikkeling van meconische peritonitis veroorzaakt (vaak gebeurt dit vóór de geboorte van het kind).

De afscheiding van darmklieren met verhoogde viscositeit kan, samen met de kalveren, het lumen van de darmen bij zowel kinderen als volwassenen bedekken. Meestal vindt acute, subacute of chronische obstructie, die leidt tot de ontwikkeling van darmobstructie, plaats in de distale delen van de kleine en proximale delen van de dikke darm. Intestinale obstructie bij kinderen met cystic fibrosis wordt vaak veroorzaakt door intussusceptie van de dunne darm.

Gastro-oesofageale reflux bij patiënten met cystische fibrose is vaak te wijten aan een vertraagde afvoer van de maaginhoud, verhoogde productie van zoutzuur en verminderde maagmotiliteit. De ontwikkeling van gastro-oesofageale reflux wordt ook vergemakkelijkt door de toediening van bepaalde geneesmiddelen. Verlaging van de tonus van de onderste slokdarmsfincter (theophylline, salbutamol) of bepaalde soorten fysiotherapie. Terugkerende of permanente gieten van maaginhoud in de slokdarm veroorzaakt de ontwikkeling van slokdarmontsteking van verschillende ernst, soms Barrett's slokdarm. In het geval van hoge gastro-oesofageale reflux zijn aspiratie van maaginhoud en de ontwikkeling van aspiratiepneumonie mogelijk.

Huidcovers

Bij cystische fibrose in de afscheiding van zweetklieren is het natriumchloridegehalte ongeveer 5 keer hoger dan de normale waarde. Dergelijke veranderingen in de functie van de zweetklieren kunnen al bij de geboorte van het kind worden opgespoord, ze blijven bestaan gedurende het hele leven van de patiënt. In een warm klimaat leidt overmatig verlies van natriumchloride met zweet tot een verstoring van het elektrolytmetabolisme en metabolische alkalose, waardoor een thermische schok wordt veroorzaakt.

Reproductief systeem

Bij patiënten met cystische fibrose bij mannen als gevolg van aangeboren afwezigheid, ontwikkelt atrofie of obstructie van het zaadstreng primaire azoöspermie. Vergelijkbare anomalieën in de structuur en het functioneren van de seksuele klieren worden ook gevonden bij sommige mannen - heterozygote dragers van de mutatie van het gen van de transmurale geleidende regulator van cystic fibrosis.

De afname in vruchtbaarheid bij vrouwen is te wijten aan de toename van de viscositeit van het cervicale baarmoederkanaal dat scheidt, wat het moeilijk maakt om spermatozoa uit de vagina te migreren.