Adjuvante chemotherapie en immuuntherapie voor blaaskanker

Behandeling van blaaskanker (stadia Ta, T1, Cis)

Adjuvante chemotherapie en immunotherapie

Hoewel een radicale TUR in de regel leidt tot een volledige verwijdering van oppervlakkige blaastumoren, komen ze toch vaak (in 30-80% van de gevallen) terug en bij sommige patiënten verergert de ziekte.

Op basis van de resultaten van 24 gerandomiseerde studies onder 4863 patiënten met oppervlakkige blaastumoren ontwikkelde de Europese Organisatie voor Onderzoek en Behandeling van Blaaskanker in 2007 een methode voor prospectieve beoordeling van het risico op tumorrecidief en -progressie. De methode is gebaseerd op een 6-puntensysteem voor de beoordeling van verschillende risicofactoren: aantal tumoren, maximale tumorgrootte, voorgeschiedenis van recidief, stadium van de ziekte, aanwezigheid van CIS en mate van tumordifferentiatie. De som van deze punten bepaalt het risico op ziekterecidief of -progressie in %.

Systeem voor het berekenen van risicofactoren voor recidief en progressie van oppervlakkige blaastumoren

Risicofactor	Herhaling	Progressie
Aantal tumoren
De enige	0	0
Van 2 tot 7	3	3
28	B	3
Tumordiameter
<3 cm	0	0
23 cm	3	3
Eerder opgemerkte recidief
Primaire terugval	0	0
Minder dan 1 terugval per jaar	2	2
Meer dan 1 terugval per jaar	4	2
Stadium van de ziekte
Ja	0	0
T1	1	4
GOS
Nee	0	0
Eten	1	6
Mate van differentiatie
G1	0	0
G2	1	0
G3	2	5
Totaal aantal punten	0-17	0-23

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Groepen oppervlakkige blaastumoren volgens risicofactoren

• Tumoren met een laag risico:
  • de enigen;
  • Dat;
  • zeer gedifferentieerd;
  • grootte <3 cm.
• Tumoren met een hoog risico:
  • T1;
  • slecht gedifferentieerd;
  • meervoudig;
  • zeer terugkerend;
  • GOS.
• Tumoren met een intermediair risico:
  • Ta-T1;
  • matig gedifferentieerd;
  • meervoudig;
  • grootte >3 cm.

Uit bovenstaande gegevens blijkt dat na TUR van de blaas bij vrijwel alle patiënten met oppervlakkige kanker aanvullende chemo- of immunotherapie noodzakelijk is.

De doelen en hypothetische mechanismen van lokale chemotherapie en immunotherapie zijn het voorkomen van de implantatie van kankercellen kort na TUR, het verminderen van de kans op terugkeer of progressie van de ziekte en het wegnemen van resterend tumorweefsel als dit niet volledig is verwijderd (“hemirectie”).

Intravesicale chemotherapie

Er bestaan twee schema's voor intravesicale chemotherapie na TUR van de blaas voor oppervlakkige kanker: een eenmalige instillatie in de vroege stadia na de operatie (binnen de eerste 24 uur) en adjuvante toediening van meervoudige chemotherapiemedicatie.

Eenmalige instillatie in de vroege stadia na de operatie

Mitomycine, epirubicine en doxorubicine worden met evenveel succes gebruikt voor intravesicale chemotherapie. Intravesicale toediening van chemotherapiemedicijnen gebeurt via een urethrakatheter. Het medicijn wordt verdund in 30-50 ml 0,9% natriumchloride-oplossing (of gedestilleerd water) en gedurende 1-2 uur in de blaas geïnjecteerd. De gebruikelijke doses voor mitomycine zijn 20-40 mg, voor epirubicine 50-80 mg en voor doxorubicine 50 mg. Om verdunning van het medicijn met urine te voorkomen, moeten patiënten de vochtinname op de dag van toediening sterk beperken. Voor een beter contact van het chemotherapiemedicijn met het blaasslijmvlies is het raadzaam om vóór het urineren regelmatig van lichaamshouding te veranderen.

Bij gebruik van mitomycine moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid van een allergische reactie met roodheid van de huid van de handpalmen en genitaliën (bij 6% van de patiënten). Deze kan gemakkelijk worden voorkomen door de handen en genitaliën direct na de eerste urinelozing na instillatie van het geneesmiddel zorgvuldig te wassen. Ernstige lokale en zelfs systemische complicaties treden meestal op bij extravasatie van het geneesmiddel. Vroegtijdige instillatie (binnen 24 uur na TUR) is daarom gecontra-indiceerd bij vermoeden van extra- of intraperitoneale perforatie van de blaas, wat meestal kan optreden bij agressieve TUR van de blaas.

Vanwege het risico op systemische (hematogene) verspreiding zijn lokale chemotherapie en immunotherapie ook gecontra-indiceerd bij macrohematurie. Een eenmalige instillatie van een chemotherapiemedicijn vermindert het risico op recidief met 40-50%, op basis waarvan het bij bijna alle patiënten wordt toegepast. Een eenmalige toediening van een chemotherapiemedicijn op een later tijdstip vermindert de effectiviteit van de methode met een factor 2.

De verlaging van het recidiefpercentage treedt binnen twee jaar op, wat met name van belang is bij patiënten met een laag oncologisch risico, voor wie één enkele ingreep de belangrijkste metafylaxemethode is geworden. Eén enkele ingreep is echter onvoldoende voor patiënten met een gemiddeld en vooral hoog oncologisch risico. Deze patiënten hebben, vanwege de hoge kans op recidief en progressie van de ziekte, aanvullende adjuvante chemotherapie of immunotherapie nodig.

Adjuvante toediening van meerdere chemotherapieën

De behandeling van blaaskanker omvat herhaalde intravesicale toediening van dezelfde chemotherapiemedicijnen. Chemotherapie is effectief in het verminderen van het risico op recidief, maar niet effectief genoeg om tumorprogressie te voorkomen. Gegevens over de optimale duur en frequentie van intravesicale chemotherapie zijn controversieel. Volgens een gerandomiseerde studie

Volgens de Europese Organisatie voor Onderzoek en Behandeling van Blaaskanker verbeterde maandelijkse instillatie gedurende 12 maanden de behandelresultaten niet vergeleken met 6 maanden, mits de eerste instillatie direct na de TUR werd uitgevoerd. Volgens andere gerandomiseerde studies was het recidiefpercentage bij een behandeling van één jaar (19 instillaties) lager dan bij een behandeling van drie maanden (9 instillaties) met epirubicine.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Intravesicale immunotherapie

Voor patiënten met oppervlakkig blaaskanker met een hoog risico op recidief en progressie is intravesicale immunotherapie met het BCG-vaccin de meest effectieve metafylaxemethode. De toediening hiervan leidt tot een sterke immuunrespons: cytokines (interferon-y, interleukine-2, enz.) worden tot expressie gebracht in de urine en de blaaswand. Stimulatie van cellulaire immuniteitsfactoren. Deze immuunrespons activeert cytotoxische mechanismen, die de basis vormen voor de effectiviteit van BCG bij het voorkomen van recidief en progressie van de ziekte.

Het BCG-vaccin bestaat uit verzwakte mycobacteriën. Het is ontwikkeld als vaccin tegen tuberculose, maar het heeft ook een antitumorwerking. Het BCG-vaccin is een gevriesdroogd poeder dat bevroren bewaard wordt. Het wordt door verschillende bedrijven geproduceerd, maar alle fabrikanten gebruiken een mycobacteriecultuur die is verkregen bij het Institut Pasteur in Frankrijk.

Het BCG-vaccin wordt verdund in 50 ml 0,9% natriumchloride-oplossing en direct via een urethrakatheter in de blaas geïnjecteerd, onder invloed van de zwaartekracht van de oplossing. Adjuvante behandeling van blaaskanker begint 2-4 weken na TUR van de blaas (de tijd die nodig is voor re-epithelialisatie) om het risico op hematogene verspreiding van levende bacteriën te verminderen. Bij traumatische katheterisatie wordt de instillatieprocedure enkele dagen uitgesteld. Na instillatie mag de patiënt gedurende 2 uur niet plassen. Het is noodzakelijk om regelmatig van lichaamshouding te veranderen voor volledige interactie van het geneesmiddel met het slijmvlies van de blaas (draaien van de ene naar de andere kant). Op de dag van instillatie moeten de vochtinname en het gebruik van diuretica worden stopgezet om verdunning van het geneesmiddel in de urine te verminderen.

Patiënten moeten gewaarschuwd worden over de noodzaak om het toilet te spoelen na het plassen, hoewel het risico op besmetting in huis als hypothetisch wordt beschouwd. Ondanks de voordelen van BCG ten opzichte van adjuvante chemotherapie, wordt immunotherapie over het algemeen alleen aanbevolen voor patiënten met een hoog oncologisch risico. Dit vanwege de kans op het ontwikkelen van diverse, waaronder ernstige, complicaties (cystitis, koorts, prostatitis, orchitis, hepatitis, sepsis en zelfs overlijden). Vanwege het optreden van complicaties moet adjuvante therapie vaak worden gestaakt. Daarom is toediening ervan aan patiënten met een laag oncologisch risico niet gerechtvaardigd.

De belangrijkste indicaties voor het voorschrijven van het BCG-vaccin:

• GOS;
• aanwezigheid van resterend tumorweefsel na TUR;
• metafylaxe van tumorrecidief bij patiënten met een hoog oncologisch risico.

Er wordt veel belang gehecht aan het gebruik van het BCG-vaccin bij patiënten met een hoog risico op ziekteprogressie. Het is namelijk bewezen dat alleen dit medicijn het risico kan verkleinen of de tumorprogressie kan vertragen.

Absolute contra-indicaties voor BCG-therapie:

• immuundeficiëntie (bijvoorbeeld als gevolg van het gebruik van cytostatica);
• onmiddellijk na TUR;
• macrohematurie (risico op hematogene generalisatie van infectie, sepsis en overlijden);
• traumatische katheterisatie.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Relatieve contra-indicaties voor BCG-therapie:

• urineweginfectie;
• leverziekten die het gebruik van isoniazide bij tuberculeuze sepsis uitsluiten;
• geschiedenis van tuberculose;
• ernstige bijkomende ziekten.

Het klassieke adjuvante BCG-therapieregime werd meer dan 30 jaar geleden empirisch ontwikkeld door Morales (wekelijkse instillatie gedurende 6 weken). Later werd echter vastgesteld dat een behandeling van 6 weken onvoldoende is. Er bestaan verschillende variaties op dit regime: van 10 instillaties gedurende 18 weken tot 30 instillaties gedurende 3 jaar. Hoewel er nog geen optimaal, algemeen geaccepteerd BCG-regime is ontwikkeld, zijn de meeste experts het erover eens dat de behandelingsduur, indien goed verdragen,
minimaal 1 jaar moet zijn (na de eerste kuur van 6 weken worden na 3, 6 en 12 maanden herhaalde kuren van 3 weken gegeven).

Aanbevelingen voor intravesicale chemotherapie of BCG-therapie

• In gevallen waarin er een laag of matig risico op recidief en een zeer laag risico op progressie bestaat, is het noodzakelijk om een eenmalige instillatie van het chemische preparaat uit te voeren.
• Bij een laag of matig risico op progressie, ongeacht de mate van risico op terugval, is na een eenmalige toediening van het chemotherapiemedicijn een adjuvante intravesicale onderhoudschemotherapie (6-12 maanden) of immunotherapie (BCG gedurende 1 jaar) noodzakelijk.
• Bij een hoog risico op progressie is intravesicale immunotherapie (BCG gedurende ten minste 1 jaar) of onmiddellijke radicale cystectomie geïndiceerd.
• Bij de keuze voor een bepaalde therapie is het noodzakelijk om mogelijke complicaties te evalueren.

Behandeling van blaaskanker (stadia T2, T3, T4)

Behandeling van blaaskanker (stadia T2, T3, T4) - systemische chemotherapie van blaaskanker.

Ongeveer 15% van de patiënten met de diagnose blaaskanker heeft ook regionale of uitzaaiingen op afstand, en bijna de helft van de patiënten ontwikkelt uitzaaiingen na radicale cystectomie of radiotherapie. Zonder aanvullende behandeling hebben deze patiënten een slechte overlevingskans.

Het belangrijkste chemotherapeutische middel bij systemische chemotherapie is cisplatine, maar in monotherapie zijn de behandelresultaten aanzienlijk slechter dan die in combinatie met methotrexaat, vinolastine en doxorubicine (MVAC). De behandeling van blaaskanker met MVAC gaat echter gepaard met ernstige toxiciteit (de mortaliteit tijdens de behandeling bedraagt 3-4%).

De afgelopen jaren is het gebruik van een nieuw chemotherapiemedicijn, gemcitabine, in combinatie met cisplatine voorgesteld. Hiermee is het mogelijk geworden om vergelijkbare resultaten als met MVAC te behalen, maar met aanzienlijk minder toxiciteit.

Combinatiechemotherapie is gedeeltelijk of volledig effectief bij 40-70% van de patiënten, wat de basis vormde voor het gebruik ervan in combinatie met cystectomie of radiotherapie bij neoadjuvante of adjuvante therapie.

Neoadjuvante combinatietherapie is geïndiceerd voor patiënten met stadium T2-T4a vóór radicale cystectomie of radiotherapie en is gericht op de behandeling van blaaskanker en mogelijke micrometastasen, waardoor de kans op recidief afneemt. Bij sommige patiënten wordt de blaas ook gespaard. Patiënten verdragen de behandeling beter vóór de hoofdbehandeling (cystectomie of radiotherapie), maar gerandomiseerde studies hebben de onbeduidende effectiviteit ervan aangetoond, of het gebrek daaraan. Bij sommige patiënten (kleine tumor, geen hydronefrose, papillaire tumorstructuur, de mogelijkheid van volledige visuele verwijdering van de tumor door TUR) maakte adjuvante chemotherapie in combinatie met radiotherapie het in 40% van de gevallen mogelijk om cystectomie te vermijden, maar gerandomiseerde studies zijn nodig voor een dergelijke aanbeveling.

Adjuvante systemische chemotherapie

De verschillende behandelschema's (standaard MVAC-schema, dezelfde medicijnen in hoge doseringen, gemcitabine in combinatie met cisplatine) worden momenteel onderzocht in een gerandomiseerde studie van de Europese Organisatie voor Onderzoek en Behandeling van Blaaskanker. Op basis van deze studie kunnen we nog geen van de opties aanbevelen.

Het MVAC-regime voor gemetastaseerde ziekte was effectief bij slechts > 15-20% van de patiënten (levensverlenging met slechts 13 maanden). De resultaten waren beter bij patiënten met metastasen naar regionale lymfeklieren dan bij patiënten met metastasen naar organen op afstand. Wanneer de MVAC-combinatie niet effectief was, bleek het zeer effectief om het regime te vervangen door gemcitabine en paclitaxel. Als primaire therapie werden goede resultaten behaald met een combinatie van cisplatine, gemcitabine en paclitaxel.

Concluderend kan worden gesteld dat systemische chemotherapie niet geïndiceerd is voor invasief blaaskanker zonder uitzaaiingen. Optimale indicaties voor het gebruik ervan kunnen pas worden vastgesteld na afronding van gerandomiseerde studies.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]