Gemeenschappelijke variabele immuundeficiëntie: symptomen, diagnose, behandeling

Gemeenschappelijke variabele immuundeficiëntie (CVID) is een heterogene groep ziekten die gekenmerkt wordt door een defect in de antilichaamsynthese. De prevalentie van CVID varieert van 1:25.000 tot 1:200.000, met een gelijke geslachtsverhouding.

Pathogenese van gewone variabele immunodeficiëntie

Het moleculaire defect van de meeste patiënten is onbekend en deze groep combineert waarschijnlijk meerdere entiteiten. De meeste gevallen van CVID zijn sporadisch, maar er zijn ook familiale varianten waargenomen, evenals gevallen van algemene variabele immuundeficiëntie en selectieve IgA-deficiëntie in dezelfde familie. Dit suggereert dat deze twee ziekten allelische varianten van één enkele genmutatie kunnen zijn.

Talrijke pogingen om de genetische basis van de gemeenschappelijke variabele immunodeficiëntie te vinden, leidden tot de identificatie van het eerste defect in deze groep: een mutatie in het gen voor induceerbare costimulerende moleculen (ICOS), gelegen op de lange arm van chromosoom 2. ICOS wordt tot expressie gebracht door geactiveerde T-lymfocyten en de interactie met de ligand op B-lymfocyten is noodzakelijk voor late B-celdifferentiatie en de vorming van geheugen-B-cellen. Tot op heden zijn negen patiënten met deze mutatie beschreven.

Recenter werd bij 17 patiënten met CVID (van de 181 gescreende patiënten) een mutatie gevonden in het TNFRSF13B-gen dat codeert voor de transmembraanactivator en -modulator van calcium (TACI). TACI wordt tot expressie gebracht door B-lymfocyten en is belangrijk voor hun interactie met macrofagen en dendritische cellen.

Momenteel wordt de algemene variabele immuundeficiëntie door WHO-experts geclassificeerd als een groep immunodeficiënties met een overheersende stoornis in de antilichaamproductie. Er zijn echter veel gegevens bekend die wijzen op schade aan T-lymfocyten. De afname in de productie van immunoglobulinen hangt dus waarschijnlijk samen met een stoornis in de regulatie van hun synthese door T-cellen. CVID is dus in hoge mate een gecombineerde immuundeficiëntie.

Labveranderingen

Bij een algemene variabele immuundeficiëntie zijn de concentraties van drie hoofdklassen immunoglobulinen doorgaans verlaagd; het is mogelijk dat er slechts twee worden verlaagd, bijvoorbeeld IgA en IgG, of zelfs één IgG. Bij alle patiënten is er sprake van een stoornis in de specifieke antilichaamvorming.

Bij de meeste patiënten is het aantal B-lymfocyten niet veranderd, maar ze hebben vaak een onvolwassen fenotype met beperkte hypermutaties en een afname van het aantal geheugen-B-cellen.

Veel patiënten hebben T-lymfopenie, een abnormale CD4/CD8-ratio (als gevolg van een afname van CD4+ en een toename van CD8+) en een beperkt T-lymfocytenrepertoire. De lymfocytenproliferatie en IL-2-productie onder invloed van niet-specifieke en vooral specifieke mitogenen zijn significant verstoord bij patiënten met CVID. Er zijn aanwijzingen voor een afname van de expressie van het CD40-ligand door geactiveerde T-cellen en defecten in de signaaloverdracht via de costimulerende moleculen CD40-CD40L en CD28-B7, wat bij sommige patiënten met een algemene variabele immuundeficiëntie leidt tot een verstoorde B-celdifferentiatie.

Een defect in de macrofaagverbinding speelt een belangrijke rol bij de ontwikkeling van een cascade van cellulaire aandoeningen bij de algemene variabele immuundeficiëntie. Dit defect manifesteert zich in een toename van het aantal monocyten dat intracellulair IL-12 bevat, wat gepaard gaat met een toename van het aantal IFN-y-positieve T-cellen. Deze disbalans verschuift de immuunrespons naar het Th1-type en verklaart tevens het onvermogen van T-cellen bij de algemene variabele immuundeficiëntie om antigeenspecifieke geheugencellen te vormen en de neiging van patiënten om chronische ontstekingen en granulomateuze complicaties te ontwikkelen.

Daarnaast zijn er aanwijzingen voor een verstoorde rijping en differentiatie van dendritische cellen, wat resulteert in een verstoorde antigeenpresentatie die noodzakelijk is voor het goed functioneren van T-lymfocyten.

Symptomen van algemene variabele immunodeficiëntie

De eerste symptomen van de ziekte van CVA kunnen op elke leeftijd optreden. De diagnose CVA wordt meestal gesteld tussen de 20 en 40 jaar. Bij kinderen manifesteert de CVA zich vaak in de adolescentie, maar het is niet uitgesloten dat de eerste symptomen al op jonge leeftijd optreden, net als bij agammaglobulinemie.

Het spectrum van klinische verschijnselen op basis waarvan men common variable immunodeficiency kan vermoeden, is zeer breed: bij sommige patiënten zijn de eerste klinische verschijnselen herhaaldelijke longontstekingen, bij anderen trombocytopenische purpura, auto-immuun hemolytische anemie of colitis.

Infectieuze complicaties van de algemene variabele immuundeficiëntie (CVID) worden voornamelijk veroorzaakt door bacteriële laesies van de luchtwegen en het maag-darmkanaal, purulente meningitis en giardiasis. Pneumonie is een van de meest voorkomende manifestaties van de algemene variabele immuundeficiëntie. Deze gaat vaak gepaard met de vorming van bronchiëctasieën of een neiging tot chroniciteit. Naast banale bacteriële infecties kunnen zich ook opportunistische infecties zoals pneumocystispneumonie ontwikkelen.

Patiënten met CVID zijn vatbaar voor het ontwikkelen van purulente artritis veroorzaakt door mycoplasma's en ureaplasma's. Septische artritis ontwikkelt zich vaak bij patiënten met CVID die al reumatoïde artritis hebben. Er wordt een geval beschreven van septische artritis tegen de achtergrond van een gegeneraliseerde infectie met Penirittium marneffe, waarvan de behandeling met een combinatie van antischimmelmiddelen en substitutietherapie effectief bleek.

Virale hepatitis (met name hepatitis C) is ernstig (soms fataal) bij GVID, met duidelijke klinische en laboratoriumafwijkingen, en leidt snel tot complicaties in de vorm van chronische actieve hepatitis en kan zelfs na een levertransplantatie terugkeren. Bij CVID komt een herpes simplex-infectie vaak voor en kan ernstig zijn.

Patiënten met CVID, evenals patiënten met andere vormen van humorale defecten, zijn zeer gevoelig voor enterovirussen. Enterovirale encefalomyelitis is een zeer ernstige aandoening die levensbedreigend is; enterovirale poliomyelitis en dermatomyositis-achtige aandoeningen, met mogelijke huid- en slijmvliesletsels, zijn ook mogelijk.

Ook andere virussen kunnen ernstige ziekten veroorzaken. Zo kan parvovirus B19 erythroïde aplasie veroorzaken.

Naast infectieuze longlaesies zijn bij patiënten met CVID ook niet-caseuze granulomen beschreven, die veel overeenkomsten vertonen met sarcoïdose. Aseptische niet-caseuze en caseuze granulomen kunnen voorkomen in de longen, huid, lever en milt. De oorzaak van granulomateuze ontsteking die optreedt in verschillende organen van patiënten met een common variable immunodeficiëntie (CVID) is waarschijnlijk een verstoring van de T-celregulatie van macrofaagactivatie.

Auto-immuunziekten zijn ernstig en kunnen de prognose bepalen. Soms zijn auto-immuunziekten de eerste klinische manifestaties van CVID: artritis, aspecifieke colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn, scleroserende cholangitis, malabsorptie en enteropathie, systemische lupus erythematodes, nefritis, myositis, auto-immuunziekten van de longen in de vorm van lymfoïde interstitiële pneumonitis, neutropenie, trombocytopenische purpura, hemolytische anemie, pernicieuze anemie, totale alopecia en retinale vasculitis. Eén patiënt kan meerdere auto-immuunsyndromen tegelijk ontwikkelen, bijvoorbeeld: artritis, alopecia en cytopenie, of systemische lupus erythematodes, en later enteropathie en nefritis.

Gastro-enterologische pathologie neemt een belangrijke plaats in onder de symptomen van de algemene variabele immuundeficiëntie. In 25% van de gevallen van de algemene variabele immuundeficiëntie worden gastro-enterologische aandoeningen vastgesteld in de vorm van colitis ulcerosa, proctitis en de ziekte van Crohn, nodulaire lymfoïde hyperplasie van de darm, malabsorptie, giardiasis, proteïneverliezende enteropathie, spruwachtig syndroom, campylobacteriose en andere zeldzamere syndromen. Naast infectieuze aandoeningen spelen auto-immuunmechanismen bij de ontwikkeling van gastro-enterologische laesies zeker een belangrijke rol.

Patiënten met CVID hebben een significant verhoogde incidentie van maligne neoplasmata, sarcoïdachtige granulomen en niet-maligne lymfoproliferatie. Bij algemene variabele immuundeficiëntie wordt vaak niet alleen perifere, maar ook intrathoracale lymfekliervergroting vastgesteld. Bij analyse van de incidentie van maligne neoplasmata werden in 15% van de gevallen diverse tumoren gevonden. Een verhoogde incidentie van non-Hodgkinlymfomen en maagkanker is aangetoond; Hodgkinlymfomen, darmkanker, borstkanker, prostaatkanker en eierstokkanker komen ook voor.

Diagnose van veelvoorkomende variabele immunodeficiëntie

Omdat er in de meeste gevallen van de algemene variabele immunodeficiëntie geen bevestigende moleculair genetische onderzoeken beschikbaar zijn, is het vooral belangrijk om andere oorzaken van hypogammaglobulinemie uit te sluiten.

Op basis van de criteria van de European Society for the Study of Immunodeficienties (ESID) is de diagnose van gewone variabele immunodeficiëntie zeer waarschijnlijk bij een significante afname (meer dan 2 SD ten opzichte van de mediaan) van twee of drie belangrijke immunoglobuline-isotypen (IgA, IgG, IgM) bij individuen van beide geslachten in combinatie met een van de volgende kenmerken:

• begin van immuundeficiëntie op de leeftijd van meer dan 2 jaar;
• afwezigheid van isohemagglutininen en/of slechte respons op vaccins;
• Andere bekende oorzaken van agammaglobulinemie moeten worden uitgesloten.

Behandeling van veelvoorkomende variabele immunodeficiëntie

Net als bij andere humorale defecten is immunoglobulinevervangingstherapie de basis van de behandeling van de algemene variabele immuundeficiëntie. In de meeste gevallen voorkomt dit echter niet alle infectieuze problemen, waardoor veel patiënten profylactische antibacteriële therapie nodig hebben. Corticosteroïden worden gebruikt bij de behandeling van granulomateuze aandoeningen. Bij de behandeling van auto-immuunziekten en tumorpathologie worden protocollen gebruikt die geschikt zijn voor de ziekte. Transplantatie van hematopoëtische stamcellen wordt bij de algemene variabele immuundeficiëntie niet uitgevoerd.

Voorspelling

Bij het uitvoeren van substitutietherapie en antibacteriële therapie is de gemiddelde sterfteleeftijd bij patiënten met een variabel immuundeficiëntiesyndroom volgens een onderzoek 42 jaar. De belangrijkste doodsoorzaken zijn tumoren en chronische longziekten.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]