Antiaritmica

In de anesthesiologie en reanimatiepraktijk worden voornamelijk anti-aritmica gebruikt die een snel stoppende werking hebben, parenteraal kunnen worden toegediend en geen grote hoeveelheid langetermijn bijwerkingen hebben.

Hartritmestoornissen komen veel voor in de cardiovasculaire anesthesiologiepraktijk. Sommige ervan hebben een belangrijke prognostische waarde en kunnen leiden tot ernstige complicaties. Inzicht in de etiologie en behandeling van ritmestoornissen die tijdens een operatie optreden, is daarom van groot belang voor de veiligheid van de patiënt. Hartritmestoornissen, waarvan de belangrijkste ventriculaire aritmieën zijn, kunnen zich ontwikkelen bij myocardischemie en -infarct, verhoogde myocardiale prikkelbaarheid om verschillende redenen, hartfalen en zelfs bij te oppervlakkige anesthesie en manipulaties aan het hart. In het laatste geval hoeft de anesthesioloog, om ventriculaire extrasystole te stoppen, mogelijk alleen de anesthesie en analgesie te verdiepen door 0,1 of 0,2 mg fentanyl toe te dienen.

Klinische aandoeningen die predisponeren tot het ontstaan van ritmestoornissen zijn onder meer toediening van inhalatie-anesthetica, veranderingen in de zuur-base- en elektrolytenbalans (hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, acidose), temperatuurschommelingen (hypothermie) en hypoxie. Als gevolg van de intensieve kaliumtransport naar de cellen onder invloed van een verhoogde plasmacatecholaminespiegel kan hypokaliëmie ontstaan, wat bij ischemie en acuut myocardinfarct, evenals bij hartfalen, bijdraagt aan het ontstaan van hartritmestoornissen. Daarom is het belangrijk dat de anesthesioloog de onderliggende oorzaak van ritmestoornissen identificeert en behandelt.

Classificatie van antiaritmica (AAD). Volgens de meest gebruikte classificatie van Vaughan Williams zijn er vier AAD-klassen. AAD's worden geclassificeerd op basis van de elektrofysiologische eigenschappen waardoor ze veranderingen veroorzaken in de depolarisatie- en repolarisatiesnelheid van de cellen van het hartgeleidingssysteem.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Antiaritmica: plaats in de therapie

Bij de behandeling van ritmestoornissen in de praktijk van een anesthesioloog is het van groot belang om allereerst, indien mogelijk, de oorzaak van het ontstaan van ritmestoornissen bij de patiënt vast te stellen en vervolgens de juiste keuze van het ene of het andere medicijn te bepalen, evenals de optimale behandelingstactiek.

De anesthesioloog moet uitsluiten dat de anesthesie onvoldoende is, dat er sprake is van een elektrolytenonevenwicht, dat er bij de patiënt hartfalen is opgetreden of dat er om de een of andere reden geleidingsstoornissen zijn (ischemie, een te grote hoeveelheid toegediende cardioplegische oplossing, restverschijnselen van koude cardioplegie) en pas daarna behandelmethoden ontwikkelen.

Tijdens intracardiale manipulaties tijdens hartchirurgie kunnen patiënten extrasystolen ontwikkelen, vaak polytopisch. In deze gevallen maakt profylactisch gebruik van lidocaïne-oplossing in combinatie met transfusie van 20% glucose-oplossing met kalium, het zogenaamde "polariserende" mengsel, het mogelijk om, zo niet uit te sluiten (wat onmogelijk is), dan toch in ieder geval het risico op ventriculaire fibrillatie (VF) of het optreden van atriumfibrilleren te verminderen. Het mechanisme van het stabiliserende effect van glucose bestaat in dit geval uit het verhogen van het glycogeengehalte voor het potentiële gebruik van glucose als energiedrager, het verbeteren van de werking van de K+-Na+-pomp die nodig is voor de stabilisatie van het celmembraan, het verminderen van de vorming van vrije radicalen, het overschakelen van het metabolisme van lipolytisch naar glycolytisch, het verlagen van het gehalte aan vrije vetzuren en het tot een minimum beperken van mitochondriale disfunctie. Deze eigenschappen worden aangevuld door het positief inotrope effect van insuline toegevoegd aan de oplossing. Het positief inotrope effect is equivalent aan dopamine-infusie in een dosis van 3-4 mcg/kg/min.

Het meest effectieve medicijn om paroxysmale supraventriculaire tachycardie die tijdens een operatie ontstaat te stoppen, is het gebruik van de kortwerkende bètablokker esmolol. Bij patiënten met ischemische hartziekte tijdens een CABG-operatie kan adenosine worden toegediend, met name bij patiënten met hypovolemie, omdat dit het zuurstofverbruik van de hartspier met 23% vermindert. Alleen in extreme gevallen, wanneer medicamenteuze therapie niet effectief is, wordt defibrillatie toegepast. Als er tijdens de operatie atriumfibrilleren of atriumflutter optreedt (zelden), wordt de behandeling bepaald door de bloeddruk. Als de bloeddruk van de patiënt stabiel blijft, moet de water-elektrolytenbalans worden gecorrigeerd, moet een kaliumoplossing of een "polariserend" mengsel worden toegediend; bij tekenen van hartfalen moet digoxine worden toegediend. Als de bloeddruk daalt, moet onmiddellijk cardioversie worden uitgevoerd.

Adenosine is effectief bij paroxysmale supraventriculaire tachycardieën veroorzaakt door impulsre-entry, waaronder paroxysmen bij patiënten met het Wolff-Parkinson-White-syndroom (WPW). Voorheen werd adenosine beschouwd als het middel van eerste keuze voor de spoedbehandeling van paroxysmale supraventriculaire tachycardieën, maar tegenwoordig wordt in de anesthesiologische praktijk in de meeste gevallen geadviseerd om kortwerkende bètablokkers zoals esmolol te gebruiken. Het gebruik van adenosine voor deze doeleinden in doses die ritmestoornissen stoppen, kan namelijk ernstige hypotensie veroorzaken, waarvoor vasopressoren nodig kunnen zijn. Een eenmalige toediening van adenosine maakt het mogelijk om de oorsprong van de tachycardie met een breed QRS-complex op het ECG vast te stellen (d.w.z. ventriculair of supraventriculair met verminderde geleiding). In het laatste geval onthult een atrioventriculair blok met adenosine bètagolven en maakt het mogelijk een diagnose te stellen.

Het meest effectieve geneesmiddel voor de behandeling van ventriculaire extrasystolen is lidocaïne, dat in de wijdverbreide anesthesiologische praktijk vrijwel het enige geneesmiddel is geworden dat wordt gebruikt voor de snelle en effectieve behandeling van ventriculaire extrasystolen. Een goed preventief effect bij patiënten met een neiging tot ventriculaire aritmie wordt bereikt door het gebruik van lidocaïne in een oplossing van kaliumpreparaten of een "polariserend" mengsel. Bij ventriculaire extrasystolen (meer dan 5 per minuut), in multifocale groepen, is het noodzakelijk om de adequaatheid van de anesthesie te waarborgen en, indien nodig, de anesthesie en analgesie te verdiepen door toediening van 0,2-0,3 mg fentanyl. Bij hypokaliëmie is het noodzakelijk dit te corrigeren door transfusie van een glucose-kaliummengsel met insuline of door langzame toediening van kalium- en magnesiumpreparaten. Lidocaïne wordt toegediend in een dosis van 1 mg/kg (meestal 80 mg) in 20 ml fysiologische oplossing. Indien er geen effect is, wordt de toediening van het geneesmiddel herhaald in dezelfde dosis. Tegelijkertijd wordt 200 mg lidocaïne toegevoegd aan het glucose-kaliummengsel of Ringerlactaat (500 ml) en intraveneus toegediend via een infuus met een snelheid van 20-30 mcg/kg/min om te voorkomen dat er een "therapeutisch vacuüm" ontstaat door snelle herverdeling van het geneesmiddel.

Lidocaïne is het middel van eerste keuze voor de behandeling van ventriculaire...

Bretyliumtosylaat wordt momenteel aanbevolen als tweede keus voor de behandeling van veneuze trombose (VT) en ventriculaire...

Amiodaron is een effectief antiaritmicum voor diverse hartritmestoornissen, waaronder supraventriculaire en ventriculaire extrasystolen, refractaire supraventriculaire tachycardie, met name geassocieerd met het WPW-syndroom, en VF, atriumfibrilleren en atriumflutter. Amiodaron is het meest effectief bij chronische aritmieën. Bij atriumfibrilleren vertraagt het het ventriculaire ritme en kan het het sinusritme herstellen. Het wordt gebruikt om het sinusritme te handhaven na cardioversie bij atriumfibrilleren of -flutter. Het medicijn moet altijd met voorzichtigheid worden gebruikt, aangezien zelfs kortdurend gebruik tot ernstige intoxicatie kan leiden. In de anesthesiologie wordt dit medicijn praktisch niet gebruikt, voornamelijk vanwege de lange tijd die nodig is om het effect te bereiken en het langdurig aanhouden van de bijwerkingen. Het wordt het meest gebruikt in de postoperatieve periode bij hartchirurgische patiënten.

Propafenon wordt gebruikt om ventriculaire extrasystole, paroxysmale VT, atriumfibrilleren, recidieven, atrioventriculaire reciproke tachycardie en recidiverende supraventriculaire tachycardie (WPW-syndroom) te stoppen. Dit medicijn heeft geen toepassing gevonden in de anesthesiologische praktijk vanwege de beschikbaarheid van andere, effectievere en sneller werkende medicijnen.

Nibentan wordt gebruikt voor de preventie en behandeling van aanhoudende ventriculaire tachycardie en fibrillatie, de behandeling van supraventriculaire en ventriculaire aritmieën, de behandeling van aanhoudende ventriculaire tachyaritmieën en de behandeling van acute of aanhoudende atriumflutter en -fibrillatie. Het was minder effectief bij de behandeling van atriumextrasystole. Het medicijn wordt voornamelijk gebruikt bij reanimatie en intensive care.

De belangrijkste indicatie voor het gebruik van ibutilide is acuut ontwikkelde atriumflutter of -fibrilleren, waarbij het bij 80-90% van de patiënten zorgt voor herstel van het sinusritme. De belangrijkste beperkende factor is het relatief frequente aritmogene effect (ventriculaire aritmie van het "pirouette"-type ontwikkelt zich bij 5%) en, in verband daarmee, de noodzaak om het ECG gedurende 4 uur na toediening van het geneesmiddel te controleren.

Ibutilide wordt gebruikt voor de behandeling en preventie van supraventriculaire, nodale en ventriculaire ritmestoornissen, met name in gevallen die niet reageren op lidocaïnetherapie. Hiervoor wordt het geneesmiddel langzaam intraveneus toegediend in een dosis van 100 mg (ongeveer 1,5 mg/kg) met tussenpozen van 5 minuten totdat het effect is bereikt, of een totale dosis van 1 g, onder constante bewaking van de bloeddruk en het ECG. Het wordt ook gebruikt voor de behandeling van atriumflutter en paroxysmaal atriumfibrilleren. Bij hypotensie of verbreding van het QRS-complex met 50% of meer wordt de behandeling stopgezet. Indien nodig worden vasopressoren gebruikt om hypotensie te corrigeren. Om een effectieve therapeutische concentratie in plasma (4-8 mcg/ml) te behouden, wordt het geneesmiddel druppelsgewijs toegediend met een snelheid van 20-80 mcg/kg/min. Vanwege de uitgesproken negatieve inotrope werking en de vaak waargenomen overgevoeligheidsreactie van patiënten op dit geneesmiddel, en gezien de beschikbaarheid van gemakkelijker te controleren en minder toxische geneesmiddelen in de anesthesiologische praktijk, wordt het echter relatief zelden gebruikt.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Werkingsmechanisme en farmacologische effecten

De exacte mechanismen en werkingsmechanismen van veel antiaritmica zijn nog niet volledig opgehelderd. De meeste werken echter op een vergelijkbare manier. Antiaritmica binden zich aan kanalen en poorten die de ionenstroom door de celmembranen van het hart reguleren. Hierdoor veranderen de snelheid en duur van de actiepotentiaalfasen en veranderen de fundamentele elektrofysiologische eigenschappen van hartweefsel dienovereenkomstig: geleidingssnelheid, refractairiteit en automatisme.

Tijdens fase 0 vindt er een snelle depolarisatie van het celmembraan plaats als gevolg van de snelle instroom van natriumionen via kanalen die deze ionen selectief doorlaten.

• Fase 1 wordt gekenmerkt door een korte, initiële periode van snelle repolarisatie, voornamelijk als gevolg van de vrijgave van kaliumionen uit de cel.
• Fase 2 weerspiegelt een periode van langzame repolarisatie, die voornamelijk optreedt als gevolg van de langzame stroom van calciumionen vanuit de extracellulaire ruimte naar de cel via calciumkanalen.
• Fase 3 is de tweede periode van snelle repolarisatie, waarbij kaliumionen de cel verlaten.
• Fase 4 kenmerkt de toestand van volledige repolarisatie, waarbij kaliumionen de cel weer binnenkomen en natrium- en calciumionen de cel verlaten. Tijdens deze fase wordt de inhoud van de cel, die automatisch ontlaadt, geleidelijk minder negatief totdat een potentiaal (drempel) wordt bereikt die snelle depolarisatie mogelijk maakt (fase 0), waarna de hele cyclus zich herhaalt. Cellen die zelf niet automatisch reageren, zijn afhankelijk van de doorgang van actiepotentialen van andere cellen om depolarisatie te initiëren.

Het belangrijkste kenmerk van klasse I AAS is hun vermogen om snelle natriumkanalen te blokkeren. Veel van deze middelen hebben echter ook een blokkerend effect op kaliumkanalen, hoewel minder sterk dan klasse III antiaritmica. Afhankelijk van de ernst van het natrium- en kaliumblokkerende effect worden klasse I-middelen onderverdeeld in 3 subklassen: IA, IB en 1C.

Klasse IA antiaritmica vertragen fase 0 van de actiepotentiaal en vertragen de impulsgeleidingssnelheid matig door snelle natriumkanalen te blokkeren. Door de blokkade van kaliumkanalen worden de actiepotentiaal en de resistentie verlengd. Deze elektrofysiologische effecten manifesteren zich in zowel atrium- als ventriculair weefsel, waardoor klasse IA antiaritmica mogelijk effectief zijn bij atriale en ventriculaire tachyaritmieën. Antiaritmica kunnen de automatismen van de sinusknoop, die zich vaker manifesteren in de pathologie, onderdrukken.

Antiaritmica van klasse IB hebben relatief weinig effect op snelle natriumkanalen bij een normale hartfrequentie en daardoor op de geleidingssnelheid. Hun belangrijkste effect is het verkorten van de duur van de actiepotentiaal en daardoor het verkorten van refractaire perioden. Bij een hoge hartfrequentie, evenals bij ischemie, hypokaliëmie of acidose, kunnen sommige antiaritmica, zoals lidocaïne, echter de depolarisatie en geleidingssnelheid aanzienlijk vertragen. Antiaritmica van klasse IB hebben weinig effect op de atria (met uitzondering van fenytoïne) en zijn daarom alleen nuttig voor de behandeling van ventriculaire aritmieën. Antiaritmica onderdrukken de automatisme van de sinusknoop. Lidocaïne kan dus zowel de normale als de abnormale automatisme onderdrukken, wat kan leiden tot asystolie wanneer het wordt toegediend tegen de achtergrond van een ventriculair escape-ritme.

Geneesmiddelen van klasse 1C worden gekenmerkt door een uitgesproken effect op snelle natriumkanalen, omdat ze een langzame bindingskinetiek hebben, wat zorgt voor een significante vertraging van de geleidingssnelheid, zelfs bij een normale hartslag. Het effect van deze geneesmiddelen op de repolarisatie is onbeduidend. Klasse 1C antiaritmica hebben een vergelijkbaar effect op atriale en ventriculaire weefsels en zijn nuttig bij atriale en ventriculaire tachyaritmieën. Antiaritmica onderdrukken de automatisme van de sinusknoop. In tegenstelling tot andere klasse 1C antiaritmica draagt propafenon bij aan een lichte toename van refractaire perioden in alle hartweefsels. Bovendien heeft propafenon matig uitgesproken bètablokkerende en calciumblokkerende eigenschappen.

Geneesmiddelen van klasse II zijn onder meer bètablokkers. De belangrijkste anti-aritmische werking hiervan is het onderdrukken van de aritmogene effecten van catecholamines.

Het algemene mechanisme van het antiaritmische effect van klasse III-geneesmiddelen is het verlengen van het actiepotentiaal door kaliumkanalen te blokkeren die repolarisatie bemiddelen, waardoor de refractaire periodes van hartweefsel worden verlengd. Alle vertegenwoordigers van deze klasse geneesmiddelen hebben aanvullende elektrofysiologische eigenschappen die bijdragen aan hun effectiviteit en toxiciteit. Het geneesmiddel wordt gekenmerkt door een omgekeerde frequentieafhankelijkheid, d.w.z. bij een lage hartslag is de verlenging van het actiepotentiaal het meest uitgesproken en bij een verhoogde hartslag is het effect verminderd. Dit effect is echter zwak tot uiting in amiodaron. In tegenstelling tot andere klasse III-antiaritmica kan amiodaron natriumkanalen matig blokkeren, wat leidt tot een niet-competitieve blokkade van bèta-adrenerge receptoren en in zekere mate ook tot blokkade van calciumkanalen.

Bretiliumtosylaat behoort door zijn farmacodynamische eigenschappen tot de perifere sympathicolytica. Antiaritmica hebben een bifasisch effect en stimuleren de afgifte van noradrenaline uit presynaptische zenuwuiteinden, wat de ontwikkeling van hypertensie en tachycardie direct na toediening verklaart. In de tweede fase voorkomen antiaritmica de afgifte van de mediator in de synaptische spleet, wat leidt tot perifere adrenerge blokkade en chemische sympathectomie van het hart. De derde fase bestaat uit het blokkeren van de reabsorptie van catecholamines. Om deze reden werd het voorheen gebruikt als antihypertensivum, maar er ontwikkelt zich snel tolerantie voor en momenteel wordt het middel niet gebruikt voor de behandeling van hypertensie. Bretyliumtosylaat verlaagt de fibrillatiedrempel (vermindert de ontladingskracht die nodig is voor defibrillatie) en voorkomt herhaling van ventrikelfibrilleren (VF) en ventrikeltachycardie (VT) bij patiënten met ernstige hartafwijkingen.

Sotalol heeft zowel niet-cardioselectieve bètablokker- als klasse III-antiaritmische eigenschappen omdat het de actiepotentiaal van het hart in de atria en ventrikels verlengt. Sotalol veroorzaakt een dosisafhankelijke verlenging van het QT-interval.

Nibentan zorgt voor een 2-3 keer sterkere verlenging van de actiepotentiaal dan sotalol. Tegelijkertijd heeft het geen significant effect op de contractiekracht van de papillairspieren. Nibentan vermindert de frequentie van ventriculaire extrasystole en verhoogt de drempel voor het ontstaan van ventriculaire fibrillatie. In dit opzicht is het 5-10 keer effectiever dan sotalol. Antiaritmica beïnvloeden de automatismen van de sinusknoop, intra-atriale, AV- en intraventriculaire geleiding niet. Het heeft een uitgesproken antiaritmisch effect bij patiënten met atriumflutter of -fibrilleren. De effectiviteit bij patiënten met aanhoudende atriumflutter of -fibrilleren is respectievelijk 90 en 83%. Het heeft een minder uitgesproken effect op het stoppen van atriumextrasystole.

Ibutilide is een nieuw en uniek klasse III-medicijn omdat het de actiepotentiaal verlengt, voornamelijk door de inwaartse natriumstromen te blokkeren in plaats van de uitwaartse kaliumstromen. Net als sotalol veroorzaakt ibutilide een dosisafhankelijke verlenging van het QT-interval. Ibutilide vertraagt het sinusritme licht en de AV-geleiding.

Klasse VI AAS omvat verapamil en diltiazem. Deze antiaritmica remmen de langzame calciumkanalen die verantwoordelijk zijn voor de depolarisatie van twee hoofdstructuren: de SA- en AV-knoop. Verapamil en diltiazem onderdrukken de automatisme, vertragen de geleiding en verhogen de refractie in de SA- en AV-knoop. In de regel is het effect van calciumantagonisten op het myocard van de atria en ventrikels minimaal of afwezig. Langzame calciumkanalen zijn echter betrokken bij de ontwikkeling van zowel vroege als late nadepolarisaties. Klasse VI antiaritmica kunnen nadepolarisaties en de aritmieën die ze veroorzaken onderdrukken. In zeldzame gevallen worden verapamil en diltiazem gebruikt voor de behandeling van ventriculaire aritmieën.

Het antiaritmische werkingsmechanisme van adenosine, een geneesmiddel dat niet is opgenomen in de classificatie van Vaughan Williams, gaat gepaard met een verhoogde kaliumgeleidbaarheid en onderdrukking van de cAMP-geïnduceerde Ca2+-instroom in de cel. Als gevolg hiervan ontwikkelen zich sterke hyperpolarisatie en onderdrukking van calciumafhankelijke actiepotentialen. Bij eenmalige toediening veroorzaakt adenosine een directe remming van de geleidbaarheid in de AV-knoop en verhoogt het de refractie, met een onbeduidend effect op de SA-knoop.

Aritmogeen effect. Antiaritmica kunnen, naast het antiaritmische effect, ook een aritmogeen effect veroorzaken, d.w.z. ze kunnen zelf aritmieën uitlokken. Deze eigenschap van AAS houdt rechtstreeks verband met hun belangrijkste werkingsmechanismen, namelijk veranderingen in de geleidingssnelheid en de duur van refractaire perioden. Veranderingen in de geleidingssnelheid of refractaire periode in verschillende delen van de re-entry loop kunnen dus de kritieke relaties elimineren waar reciproke aritmieën worden geïnitieerd en in stand gehouden. Meestal veroorzaken klasse 1C antiaritmica verergering van reciproke aritmieën, omdat ze de geleidingssnelheid aanzienlijk vertragen. Deze eigenschap komt in iets mindere mate tot uiting bij klasse IA-geneesmiddelen en nog minder bij klasse IB- en III-geneesmiddelen. Dit type aritmie wordt vaker waargenomen bij patiënten met hartaandoeningen.

Torsades de pointes (pirouettes) zijn een ander type aritmogene werking van AAS. Dit type aritmie manifesteert zich als polymorfe VT veroorzaakt door verlenging van het QT-interval of andere repolarisatieafwijkingen. De oorzaak van deze aritmieën wordt beschouwd als de ontwikkeling van vroege na-depolarisaties, die kunnen voortvloeien uit het gebruik van AAS-klassen IA en III. Toxische doses digoxine kunnen ook polymorfe VT veroorzaken, maar dan door de vorming van late na-depolarisaties. Hartaandoeningen zijn niet vereist voor het ontstaan van dit type aritmie. Ze ontwikkelen zich wanneer een factor, zoals antiaritmica, het actiepotentiaal verlengt. Torsades de pointes (pirouettes) treden meestal op in de eerste 3-4 dagen van de behandeling, waarvoor ECG-monitoring vereist is.

Hemodynamische effecten. De meeste AAS beïnvloeden hemodynamische parameters, wat, afhankelijk van de ernst ervan, de gebruiksmogelijkheden beperkt en bijwerkingen veroorzaakt. Lidocaïne heeft het minste effect op de bloeddruk en de contractiliteit van het myocard. De introductie van lidocaïne in een dosis van 1 mg/kg gaat slechts gepaard met een kortdurende (na 1-3 minuten) afname van de SOS- en MOS-werking, LV-activiteit met 15, 19 en 21% van het oorspronkelijke niveau. Een lichte afname van de hartslag (5 ± 2) wordt pas na 3 minuten waargenomen. Al na 5 minuten verschillen de bovengenoemde indicatoren niet van de oorspronkelijke waarden.

Antiaritmica van klasse IA hebben een uitgesproken bloeddrukverlagend effect, vooral bij intraveneuze toediening, en bretyliumtosylaat, in mindere mate is dit kenmerkend voor geneesmiddelen uit andere klassen. Adenosine verwijdt de kransslagaders en perifere slagaders, wat leidt tot een bloeddrukdaling, maar deze effecten zijn van korte duur.

Disopyramide heeft het meest uitgesproken negatieve inotrope effect en wordt daarom niet aanbevolen voor patiënten met hartfalen. Procaïnamide heeft een significant zwakker effect op de contractiliteit van het myocard. Propafenon heeft een matig effect. Amiodaron veroorzaakt verwijding van perifere bloedvaten, waarschijnlijk als gevolg van de alfa-adrenerge blokkerende werking en calciumkanaalblokkade. Bij intraveneuze toediening (5-10 mg/kg) veroorzaakt amiodaron een afname van de contractiliteit van het myocard, wat zich uit in een afname van de LV-ejectiefractie, de eerste afgeleide van de snelheid van drukstijging in de aorta (dP/dUDK), de gemiddelde aortadruk, LVED, OPS en SV.

Farmacokinetiek

Procaïnamide wordt gemakkelijk in de maag opgenomen en de werking manifesteert zich binnen een uur. Bij intraveneuze toediening begint het geneesmiddel vrijwel onmiddellijk te werken. De therapeutische plasmaconcentratie van het geneesmiddel ligt gewoonlijk tussen 4 en 10 μg/ml. Minder dan 20% van het geneesmiddel bindt zich aan plasma-eiwitten. De T1/2-tijd is 3 uur. Het geneesmiddel wordt in de lever gemetaboliseerd door acetylering. De belangrijkste metaboliet, N-acetylprocaïnamide, heeft een antiaritmisch effect (verlengt de repolarisatie), is toxisch en wordt via de nieren uitgescheiden. De T1/2-tijd van N-acetylprocaïnamide is 6-8 uur. Bij patiënten met een verminderde lever- of nierfunctie of met een verminderde bloedtoevoer naar deze organen (bijvoorbeeld bij hartfalen), wordt de uitscheiding van procaïnamide en zijn metaboliet uit het lichaam aanzienlijk vertraagd, waardoor een verlaging van de dosis van het gebruikte geneesmiddel vereist is. Intoxicatie ontstaat wanneer de concentratie van het geneesmiddel in het plasma meer dan 12 μg/ml bedraagt.

Het antiaritmische effect van lidocaïne wordt grotendeels bepaald door de concentratie ervan in het ischemische myocard, terwijl het gehalte ervan in veneus of arterieel bloed en in gezonde delen van het myocard niet significant is. De daling van de concentratie van lidocaïne in het bloedplasma na intraveneuze toediening, net als bij toediening van veel andere geneesmiddelen, verloopt in twee fasen. Direct na intraveneuze toediening bevindt het geneesmiddel zich voornamelijk in het bloedplasma en wordt het vervolgens naar de weefsels getransporteerd. De periode waarin het geneesmiddel zich naar de weefsels verplaatst, wordt de herdistributiefase genoemd; de duur van de lidocaïnefase is 30 minuten. Na afloop van deze periode vindt een langzame daling van het geneesmiddelgehalte plaats, de zogenaamde equilibratiefase of eliminatiefase, waarin de geneesmiddelconcentraties in het bloedplasma en de weefsels zich in een evenwichtstoestand bevinden. Het effect van het geneesmiddel zal dus optimaal zijn als het gehalte ervan in de myocardcellen de concentratie ervan in het bloedplasma benadert. Dus, na de introductie van een dosis lidocaïne, manifesteert het anti-aritmische effect zich in de vroege periode van de distributiefase en houdt het op wanneer het gehalte onder het minimale effectieve niveau daalt. Om daarom een effect te bereiken dat tijdens de equilibratiefase zou worden gehandhaafd, moet een grote initiële dosis worden toegediend of moeten herhaalde kleine doses van het geneesmiddel worden toegediend. T1/2 van lidocaïne is 100 min. Ongeveer 70% van het geneesmiddel bindt aan plasma-eiwitten, 70-90% van de toegediende lidocaïne wordt in de lever gemetaboliseerd tot mono-ethyl-glycine-xylidide en glycine-xylidide, die een anti-aritmisch effect hebben. Ongeveer 10% van de lidocaïne wordt onveranderd in de urine uitgescheiden. Metabole producten worden ook door de nieren uitgescheiden. Het toxische effect van lidocaïne na intraveneuze toediening is te wijten aan de accumulatie van mono-ethyl-glycine-xylidide in het lichaam. Daarom dient bij patiënten met een verminderde lever- of nierfunctie (patiënten met chronisch nierfalen), evenals bij patiënten met hartfalen en ouderen, de dosis intraveneus toegediende geneesmiddelen ongeveer de helft te zijn van die bij gezonde mensen. De therapeutische concentratie lidocaïne in plasma varieert van 1,5 tot 5 μg/ml; klinische tekenen van intoxicatie treden op wanneer de plasmaconcentratie hoger is dan 9 μg/ml.

Propafenon wordt bijna volledig (85-97%) gebonden aan bloed- en weefseleiwitten. Het distributievolume is 3-4 l/kg. Het geneesmiddel wordt in de lever gemetaboliseerd met deelname van het cytochroom P450-systeem met de vorming van actieve splitsingsproducten: 5-hydroxypropafenon, N-depropylpropafenon. De overgrote meerderheid van de mensen heeft een snelle vorm van metabolisatie (oxidatie) van dit geneesmiddel. T1/2 is voor hen 2-10 uur (gemiddeld 5,5 uur). Bij ongeveer 7% van de patiënten vindt oxidatie langzaam plaats. T1/2 is bij dergelijke mensen 10-32 uur (gemiddeld 17,2 uur). Daarom is, wanneer equivalente doses worden toegediend, de concentratie van het geneesmiddel in plasma bij hen hoger dan bij andere mensen. 15-35% van de metabolieten wordt uitgescheiden door de nieren, het grootste deel van het geneesmiddel wordt uitgescheiden met gal in de vorm van glucuroniden en sulfaten.

Een bijzonderheid van de farmacokinetiek van amiodaron is de lange T1/2, die varieert van 14 tot 107 dagen. De effectieve plasmaconcentratie bedraagt ongeveer 1-2 μg/ml, terwijl de concentratie in het hart ongeveer 30 keer hoger is. Een groot distributievolume (1,3-70 l/kg) geeft aan dat er een kleine hoeveelheid van het geneesmiddel in het bloed achterblijft, wat toediening van een oplaaddosis noodzakelijk maakt. Vanwege de hoge oplosbaarheid van amiodaron in vetten, accumuleert het aanzienlijk in het vetweefsel en andere weefsels van het lichaam. Het langzaam bereiken van een effectieve therapeutische concentratie van het geneesmiddel in het bloed, zelfs bij intraveneuze toediening (5 mg/kg gedurende 30 minuten), beperkt de effectiviteit ervan tijdens operaties. Zelfs bij hoge oplaaddosis zijn 15-30 dagen nodig om weefseldepots met amiodaron te verzadigen. Eventuele bijwerkingen houden lang aan, zelfs nadat de behandeling met het geneesmiddel is stopgezet. Amiodaron wordt bijna volledig in de lever gemetaboliseerd en via de gal en de darmen uit het lichaam uitgescheiden.

Bretyliumtosylaat wordt alleen intraveneus toegediend, omdat het slecht in de darm wordt opgenomen. Antiaritmica worden actief door weefsels opgenomen. Enkele uren na toediening kan de concentratie bretyliumtosylaat in de hartspier 10 keer hoger zijn dan de serumconcentratie. De maximale bloedconcentratie wordt na 1 uur bereikt en het maximale effect na 6-9 uur. Het geneesmiddel wordt voor 80% onveranderd via de nieren uitgescheiden. De T1/2 is 9 uur. De werkingsduur van bretyliumtosylaat na eenmalige toediening varieert van 6 tot 24 uur.

De T1/2 van nibentan na intraveneuze toediening bedraagt 4 uur, de klaring bedraagt 4,6 ml/min en de circulatietijd in het lichaam bedraagt 5,7 uur. Bij patiënten met supraventriculaire tachycardie bedraagt de T1/2 uit het vaatbed na toediening van het geneesmiddel in een dosis van 0,25 mg/kg ongeveer 2 uur, de klaring 0,9 l/min en het distributievolume 125 l/kg. Nibentan wordt in de lever gemetaboliseerd tot twee metabolieten, waarvan er één een significant antiaritmisch effect heeft dat vergelijkbaar is met dat van nibentan. Het geneesmiddel wordt uitgescheiden met gal en via de darmen.

Vanwege de lage absorptie bij orale inname wordt ibutilide uitsluitend intraveneus gebruikt. Ongeveer 40% van het geneesmiddel in het bloedplasma bindt zich aan plasma-eiwitten. Het kleine distributievolume (11 l/kg) geeft aan dat het voornamelijk in het vaatbed wordt opgeslagen. T1/2 is ongeveer 6 uur (van 2 tot 12 uur). De plasmaklaring van het geneesmiddel ligt dicht bij de snelheid van de leverbloedstroom (ongeveer 29 ml/min/kg lichaamsgewicht). Het geneesmiddel wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd door omega-oxidatie gevolgd door bèta-oxidatie van de heptylzijketen van ibutilide. Van de 8 metabolieten heeft alleen de omega-hydroxymetaboliet van ibutilide een antiaritmische werking. 82% van de metabolisatieproducten van het geneesmiddel wordt voornamelijk via de nieren uitgescheiden (7% onveranderd) en ongeveer 19% met de feces.

Na intraveneuze toediening wordt adenosine opgenomen door erytrocyten en vasculaire endotheelcellen, waar het snel wordt gemetaboliseerd door adenosinedeaminase tot elektrofysiologisch inactieve metabolieten van inosine en adenosinemonofosfaat. Omdat het metabolisme van het geneesmiddel niet via de lever verloopt, heeft leverfalen geen invloed op de T1/2 van adenosine, die ongeveer 10 seconden bedraagt. Adenosine wordt door de nieren uitgescheiden als inactieve verbindingen.

Classificatie van anti-aritmica

• Klasse I - snelle natriumkanaalblokkers:
  • 1a (kinidine, procaïnamide, disopyramide, primaliumbutartraat);
  • 1b (lidocaïne, bumecaïne, mexiletine, fenytoïne);
  • 1c (propafenon, etacizine, lappaconitine, moricizine);
• klasse II - bèta-adrenerge receptorblokkers (propranolol, esmolol, enz.);
• klasse III - kaliumkanaalblokkers (amiodaron, bretyliumtosylaat, sotalol, ibutilide, nibentan);
• klasse IV - calciumantagonisten (verapamil, diltiazem).

Andere medicijnen die vanwege hun elektrofysiologische eigenschappen niet in een van de Vaughan Williams-classificatiegroepen kunnen worden ingedeeld, worden in de praktijk ook gebruikt als antiaritmica. Hieronder vallen hartglycosiden, magnesium- en kaliumzouten, adenosine en enkele andere.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Contra-indicaties

Algemene contra-indicaties voor bijna alle anti-aritmica zijn: een AV-blok van verschillende gradaties, bradycardie, zwakte van de sinusknoop, verlenging van het QT-interval met meer dan 440 msec, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hartfalen en cardiogene shock.

Het gebruik van geneesmiddelen is gecontra-indiceerd bij verhoogde individuele overgevoeligheid. Procaïnamide, propafenon, amiodaron en adenosine worden niet voorgeschreven voor bronchiale astma en COPD.

Procaïnamide is gecontra-indiceerd bij patiënten met een verminderde lever- en nierfunctie, systemische lupus erythematodes en myasthenia gravis. Lidocaïne is niet geïndiceerd bij patiënten met een voorgeschiedenis van epileptiforme aanvallen. Propafenon mag niet worden gebruikt bij patiënten met myasthenia gravis, ernstige elektrolytstoornissen en een verminderde lever- en nierfunctie.

Bretyliumtosylaat is gecontra-indiceerd bij patiënten met een vast hartminuutvolume, pulmonale hypertensie, aortaklepstenose, acuut cerebrovasculair accident en ernstig nierfalen.

[ 17 ], [ 18 ]

Verdraagzaamheid en bijwerkingen

Het minste aantal bijwerkingen wordt waargenomen bij gebruik van lidocaïne. Bij gebruik in therapeutische doses worden antiaritmica doorgaans goed verdragen door patiënten. Lidocaïne-intoxicatie (slaperigheid en desoriëntatie, gevolgd door spiertrekkingen, auditieve hallucinaties en in ernstige gevallen toevallen) komt in de praktijk van de hartanesthesie vrijwel niet voor en wordt voornamelijk waargenomen bij gebruik van lidocaïne voor regionale anesthesie. De bijwerkingen van adenosine zijn gering vanwege de korte werkingsduur. Ernstige bijwerkingen zijn uiterst zeldzaam.

De meeste bijwerkingen van antiaritmica houden verband met hun belangrijkste elektrofysiologische werking. Door de verlenging van de AV-geleiding kunnen veel antiaritmica bradycardie veroorzaken. De kans op bradycardie neemt toe met een toenemende dosis. Zo kan adenosine bij een verhoogde dosis een uitgesproken bradycardie veroorzaken, die snel verdwijnt na het stoppen van de infusie van het geneesmiddel of intraveneuze toediening van atropine. Bradycardie treedt zelden op bij toediening van nibentan. Lidocaïne en bretyliumtosylaat veroorzaken geen bradycardie, omdat ze de AV-geleiding niet verlengen.

Veel antiaritmica worden in meer of mindere mate gekenmerkt door een aritmogeen effect, wat zich kan uiten in de ontwikkeling van gevaarlijke ventriculaire aritmieën, zoals torsades de pointes. Deze aritmie ontstaat meestal bij het voorschrijven van geneesmiddelen die het QT-interval verlengen: geneesmiddelen van klasse IA en III. Hoewel amiodaron, net als andere geneesmiddelen van klasse III, een blokkade van kaliumkanalen veroorzaakt en daardoor het QT-interval verlengt, wordt de ontwikkeling van VT zelden waargenomen bij intraveneuze toediening. Daarom is een lichte verlenging van het QT-interval geen indicatie om de toediening ervan te staken. Lidocaïne, net als andere antiaritmica die een blokkade van natriumkanalen veroorzaken, vertraagt de ventriculaire excitatie, en daarom kan bij patiënten met een AV-blok, dat uitsluitend afhankelijk is van het idioventriculaire ritme, asystolie ontstaan bij gebruik van lidocaïne. Een vergelijkbare situatie doet zich voor bij het profylactische gebruik van lidocaïne na verwijdering van de aortaklem om het sinusritme te herstellen na een eenmalige defibrillatie. Propafenon heeft een dempende werking op de sinusknoop en kan zwakte van de sinusknoop veroorzaken, en bij snelle toediening een hartstilstand. In zeldzame gevallen is AV-dissociatie mogelijk. Het gebruik van hoge doses adenosine kan de sinusknoopactiviteit en het ventriculair automatisme verlagen, wat kan leiden tot tijdelijk verlies van de hartcyclus.

Alle antiaritmica kunnen de bloeddruk in meer of mindere mate verlagen. Dit effect is het meest uitgesproken bij bretyliumtosylaat, een sympathicolytisch middel vanwege zijn werkingsmechanisme. Bretyliumtosylaat accumuleert in perifere adrenerge zenuwuiteinden. Aanvankelijk overheerst het sympathicomimetische effect door de afgifte van noradrenaline. Vervolgens blokkeert bretyliumtosylaat de afgifte van noradrenaline, wat gepaard gaat met een adrenerge blokkade van het neuron. Dit kan zich uiten in de ontwikkeling van ernstige hypotensie.

Klasse I antiaritmica en amiodaron kunnen hartfalen verergeren of zelfs veroorzaken, vooral tegen de achtergrond van verminderde linker ventrikelcontractiliteit vanwege het negatief inotrope effect van deze geneesmiddelen. Lidocaïne heeft alleen een uitgesproken negatief inotropisch effect bij hoge concentraties van het geneesmiddel in het bloedplasma.

Antiaritmica van klasse IA veroorzaken een aantal bijwerkingen door hun anticholinerge werking, die zich uiten in een droge mond, accommodatiestoornissen en moeite met urineren, vooral bij oudere patiënten met prostaathypertrofie. De anticholinerge werking is minder uitgesproken bij de introductie van procaïnamide.

Propafenon, amiodaron en adenosine kunnen bronchospasme veroorzaken. Deze werking berust echter op verschillende mechanismen. De bronchospastische werking van propafenon en amiodaron is te danken aan hun vermogen om bèta-adrenerge receptoren in de bronchiën te blokkeren. Adenosine kan (zelden) bronchospasme veroorzaken, vooral bij mensen met bronchiale astma. De interactie van adenosine bij deze patiënten met het A2b-subtype adenosinereceptoren leidt tot de afgifte van histamine, wat vervolgens bronchospasme veroorzaakt door stimulatie van H1-receptoren.

Andere bijwerkingen van adenosine zijn onder meer het vermogen om de pulmonale vaatweerstand te verlagen, intrapulmonale shunting te verhogen en de arteriële zuurstofsaturatie (SaO2) te verlagen door pulmonale hypoxische vasoconstrictie te onderdrukken, vergelijkbaar met NH en NNH, zij het in veel mindere mate. Adenosine kan renale vasoconstrictie veroorzaken, wat gepaard gaat met een afname van de renale bloedstroom, glomerulaire filtratiesnelheid en diurese.

Het gebruik van propafenon en procaïnamide kan gepaard gaan met het ontstaan van een allergische reactie.

Lidocaïne heeft de eigenschappen van een lokaal anestheticum en kan daarom alleen bij toediening van toxische doses bijwerkingen op het centrale zenuwstelsel veroorzaken (stuipen, flauwvallen, ademhalingsstilstand).

Interactie

Antiaritmica hebben een breed scala aan geneesmiddelinteracties, zowel op farmacodynamisch als farmacokinetisch vlak.

Procaïnamide versterkt de werking van antiaritmica, anticholinergica en cytostatica, evenals van spierverslappers. Het geneesmiddel vermindert de werking van antimyasthenica. Er zijn geen interacties waargenomen tussen procaïnamide en warfarine en digoxine.

De combinatie van lidocaïne met bètablokkers verhoogt de kans op hypotensie en bradycardie. Propranolol en cimetidine verhogen de concentratie lidocaïne in het plasma, waardoor het zijn eiwitbinding verdringt en de inactivatie ervan in de lever vertraagt. Lidocaïne versterkt de werking van intraveneuze anesthetica, hypnotica en sedativa, evenals spierverslappers.

Cimetidine remt het P450-systeem en kan de stofwisseling van propafenon vertragen. Propafenon verhoogt de concentratie van digoxine en warfarine en versterkt hun werking, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten die langdurig glycosiden gebruiken. Propafenon vermindert de uitscheiding van metoprolol en propranolol, dus de dosering ervan moet worden verlaagd bij gebruik van propafenon. Gecombineerd gebruik met lokale anesthetica verhoogt de kans op schade aan het centrale zenuwstelsel.

Het gebruik van amiodaron bij patiënten die gelijktijdig digoxine gebruiken, bevordert de verdringing van digoxine uit de eiwitbinding en verhoogt de plasmaconcentratie. Amiodaron bij patiënten die warfarine, theofylline, kinidine of procaïnamide gebruiken, vermindert de klaring ervan. Hierdoor wordt het effect van deze geneesmiddelen versterkt. Gelijktijdig gebruik van amiodaron en bètablokkers verhoogt het risico op hypotensie en bradycardie.

Het gebruik van bretyliumtosylaat in combinatie met andere antiaritmica vermindert soms de effectiviteit ervan. Bretyliumtosylaat verhoogt de toxiciteit van hartglycosiden en versterkt het bloeddrukverhogende effect van intraveneuze catecholamines (norepinefrine, dobutamine). Bretyliumtosylaat kan het bloeddrukverlagende effect van gelijktijdig gebruikte vaatverwijders versterken.

Dipyridamol versterkt de werking van adenosine door de opname ervan door cellen te blokkeren en de stofwisseling ervan te vertragen. De werking van adenosine wordt ook versterkt door carbamazepine. Methylxanthines (cafeïne, aminofylline) daarentegen zijn antagonisten en verzwakken de werking ervan.

Waarschuwingen

Alle antiaritmica moeten worden toegediend onder voortdurende ECG-bewaking en directe registratie van de bloeddruk, zodat mogelijke bijwerkingen of een overdosis tijdig kunnen worden geobserveerd.

Om mogelijke hypotensie te corrigeren, moet de anesthesist altijd vasopressoren bij de hand hebben. Na afloop van de ibutilide-infusie is het noodzakelijk om het ECG gedurende ten minste 4 uur te controleren totdat het normale QT-interval is hersteld. In geval van het ontstaan van het aritmogene effect van AAS krijgt de patiënt intraveneus kalium- en magnesiumpreparaten toegediend; cardioversie of defibrillatie wordt toegepast; bij een trager ritme worden atropine- en bèta-adrenerge stimulantia voorgeschreven.

Hoewel lidocaïne in therapeutische dosering geen significante afname van de myocardiale contractiliteit veroorzaakt, is voorzichtigheid geboden bij toediening aan patiënten met hypovolemie (risico op het ontwikkelen van ernstige hypotensie) en aan patiënten met ernstig hartfalen met verminderde myocardiale contractiliteit. Voordat propafenon wordt gebruikt, dient de elektrolytenbalans van de patiënt te worden bepaald (met name de kaliumspiegel in het bloed). Bij een expansie van het complex met meer dan 50% dient de behandeling met het geneesmiddel te worden gestaakt.

Klasse I antiaritmica moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met lever- en nierschade, omdat zij een grotere kans hebben op bijwerkingen en toxische effecten.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]