Glucocorticoïden

In de klinische praktijk worden natuurlijke glucocorticoïden gebruikt: cortison en hydrocortison, en hun synthetische en semi-synthetische derivaten. Afhankelijk van de aanwezigheid of afwezigheid van fluor- of chloorionen in de structuur van het geneesmiddel, worden glucocorticoïden onderverdeeld in niet-gehalogeneerde verbindingen (prednison, prednisolon, methylprednisolon) en gehalogeneerde verbindingen (triamcinolon, dexamethason en betamethason).

Natuurlijke glucocorticoïden hebben een mineralocorticoïde werking, hoewel zwakker dan echte mineralocorticoïden. Niet-gehalogeneerde semisynthetische glucocorticoïden hebben ook een mineralocorticoïde werking, maar de ernst hiervan is minder dan die van natuurlijke glucocorticoïden. Gehalogeneerde geneesmiddelen hebben vrijwel geen mineralocorticoïde werking.

Gerichte veranderingen in de structuur van natuurlijke glucocorticoïden hebben geleid tot een toename van de glucocorticoïde activiteit en een afname van de mineralocorticoïde activiteit. Momenteel hebben gehalogeneerde metazonen (beclomethason, dexamethason, mometason) de sterkste glucocorticoïde activiteit. De combinatie van GCS met verschillende esters (succinaten en fosfaten) verhoogt de oplosbaarheid van het geneesmiddel en maakt parenterale toediening mogelijk. Het depoteffect wordt bereikt met een suspensie van onoplosbare kristallen in water. Deze glucocorticoïden hebben een verminderde absorptie en zijn geschikt voor lokaal gebruik.

In de anesthesiologie en reanimatiepraktijk worden wateroplosbare glucocorticoïden gebruikt voor intraveneuze toediening.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Glucocorticoïden: plaats in de therapie

Voor farmacodynamische therapie (in tegenstelling tot substitutietherapie) is het beter om geneesmiddelen met een lage mineralocorticoïde activiteit te gebruiken. Glucocorticoïden die in de klinische praktijk worden gebruikt, verschillen in de sterkte van de belangrijkste therapeutische effecten, de farmacokinetiek en het spectrum van bijwerkingen, waarmee rekening moet worden gehouden bij het voorschrijven.

Glucocorticoïden worden in de anesthesiologie en reanimatiepraktijk gebruikt bij de volgende aandoeningen: hypotensie tijdens hevige bloedingen en het terugkeren daarvan; hypotensie tijdens acuut cardiovasculair falen;

• traumatisch, bloederig
• infectieuze toxische shock;
• allergische of anafylactische reactie (Quincke-oedeem, acute urticaria, astmatische status, acute toxische-allergische reacties, enz.);
• allergische reacties op narcotische pijnstillers of andere farmacologische geneesmiddelen;
• acute bijnierinsufficiëntie.

Voor de spoedbehandeling van aandoeningen zoals shock, allergische reacties en intoxicatie worden glucocorticoïden intraveneus toegediend. De toediening kan eenmalig of herhaald zijn over meerdere dagen.

De belangrijkste indicatie voor het gebruik van glucocorticoïden tijdens anesthesie en in de vroege postoperatieve periode is een daling van de systolische bloeddruk onder de 80 mm Hg, wat bij veel pathologische aandoeningen kan worden waargenomen. Intraveneuze toediening van GCS tijdens de inductie en het onderhoud van anesthesie zorgt voor een snelle stabilisatie van de hemodynamiek tegen de achtergrond van een complexe behandeling, binnen 10 minuten na toediening van de initiële dosis.

Glucocorticoïden worden tijdens operaties meestal in een breed scala aan doses gebruikt: van 20 tot 100 mg na conversie naar prednisolon. Tegelijkertijd kan de effectiviteit van hun gebruik in complexe therapie 96% bedragen. Slechts in een klein aantal gevallen zijn de medicijnen niet effectief. Meestal wordt het uitblijven van een hemodynamisch effect opgemerkt bij patiënten met een bloeddrukdaling als reactie op de toediening van een lokaal anestheticum (bijvoorbeeld trimecaine). Bij patiënten met ernstige intoxicatie is geen effect waargenomen bij eenmalige doses glucocorticoïden, indien de bron van de intoxicatie aanwezig blijft, evenals in zeldzame gevallen van initiële resistentie van het lichaam tegen medicijnen.

Bij ernstige circulatiestoornissen wordt het therapeutische effect van glucocorticoïden bereikt door verhoogde weefselperfusie, verhoogde veneuze uitstroom, normalisatie van perifere weerstand en SV, stabilisatie van cellulaire en lysosomale membranen en andere effecten. Ondanks het traditionele gebruik van glucocorticoïden bij verschillende soorten shock, blijft hun effectiviteit bij deze aandoeningen onbewezen. Dit komt door de complexiteit van het in acht nemen van de vele factoren die ten grondslag liggen aan het ontstaan van een shocktoestand en die de effectiviteit van de therapie beïnvloeden. Het gebruik van glucocorticoïden bij deze aandoeningen dient te worden uitgevoerd in combinatie met het volledige farmacologische symptomatische arsenaal voor de correctie van complicaties.

Glucocorticoïden worden veel gebruikt bij de behandeling van allergische reacties die optreden tijdens anesthesie ter ondersteuning van chirurgische ingrepen. Bij ernstige allergische manifestaties heeft intraveneuze toediening van adequate doses glucocorticoïden een onderdrukkende werking. De werking van glucocorticoïden bij allergische aandoeningen treedt pas later in. Zo ontwikkelen de belangrijkste biologische effecten van hydrocortison zich pas 2-8 uur na toediening. Daarom moeten patiënten met ernstige allergische reacties onmiddellijk epinefrine toedienen om bronchospasme te voorkomen.

Glucocorticoïden hebben een uitgesproken effect bij bijnierschorsinsufficiëntie die zich vóór en tijdens chirurgische ingrepen heeft ontwikkeld. Hydrocortison, cortison en prednisolon worden gebruikt als substitutietherapie.

Kortdurende toediening van langwerkend GCS wordt gebruikt om het respiratoir distresssyndroom bij prematuren te voorkomen. Hierdoor wordt het risico op overlijden en complicaties als gevolg van deze aandoening met 40-50% verlaagd.

Werkingsmechanisme en farmacologische effecten

Glucocorticoïden zijn hormonale middelen waarvan de belangrijkste werking zich afspeelt op het niveau van de nucleaire structuren van de cel en bestaat uit het reguleren van de expressie van bepaalde genen. Glucocorticoïden interageren met specifieke eiwitreceptoren van doelcellen in het cytoplasma van de cel (cytosolische receptoren). Het resulterende hormoon-receptorcomplex verplaatst zich naar de celkern, waar het zich bindt aan coactiverende moleculen en het gevoelige element van genen. Hierdoor worden gentranscriptieprocessen in cellen geactiveerd (genomisch effect) en neemt de vormingssnelheid van eiwitten met een ontstekingsremmende werking toe: lipocortine-1 (annexine-1), IL-10, IL-1-receptorantagonist, remmer van de nucleaire factor CARR, neutrale endopeptidase en enkele andere. Het effect van steroïde hormonen treedt niet onmiddellijk op, maar pas na een bepaalde tijd (enkele uren), die nodig is voor genexpressie en de daaropvolgende synthese van een specifiek eiwit. Veel effecten van glucocorticoïden treden echter zo snel op dat ze alleen verklaard kunnen worden door stimulatie van de gentranscriptie en waarschijnlijk het gevolg zijn van extragenomische effecten van glucocorticoïden.

Het extragenomische effect van glucocorticoïden bestaat uit interactie met transcriptiefactoren en remmende eiwitten. Deze laatste reguleren verschillende genen die betrokken zijn bij de immuunrespons en ontsteking, waaronder cytokinegenen (IL-1-6, -8, -11, -13, -16-18, tumornecrosefactor-α (TNF-α), granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor, eotaxine, macrofaag-inflammatoir eiwit, monocyt-chemotactisch eiwit, enz.), evenals hun receptoren, adhesiemoleculen, proteïnasen, enz. Het resultaat van deze interactie is remming van de transcriptie van pro-inflammatoire en immunomodulerende genen.

Ontstekingsremmende, antiallergische en immunosuppressieve werking. Glucocorticoïden onderdrukken de productie van vele factoren die cruciaal zijn voor het initiëren en ontwikkelen van de ontstekingsreactie en onderdrukken daarmee overmatige reacties van het lichaam. De werking van GCS is gericht op de belangrijkste deelnemers aan de ontstekingsreactie: ontstekingsmediatoren en vasculaire en cellulaire componenten van ontsteking. Glucocorticoïden verminderen de productie van prostanoïden en leukotriënen, waardoor de inductie van lipocortinebiosynthese wordt onderdrukt, wat fosfolipase A2 en de expressie van het COX-2-gen remt. Door hun effect op de productie van pro- en anti-inflammatoire mediatoren stabiliseren glucocorticoïden lysosomale membranen en verminderen ze de capillaire permeabiliteit, wat hun uitgesproken effect op de exsudatieve fase van ontsteking verklaart. Stabilisatie van lysosomale membranen beperkt de afgifte van verschillende proteolytische enzymen buiten de lysosomen en voorkomt destructieve processen in weefsels. De ophoping van leukocyten in de ontstekingszone wordt verminderd, evenals de activiteit van macrofagen en fibroblasten. Door de proliferatie van fibroblasten en hun activiteit in relatie tot collageensynthese en sclerotische processen in het algemeen te remmen, zijn glucocorticoïden in staat de proliferatieve fase van ontsteking te onderdrukken. Remming van de basofielenrijping onder invloed van glucocorticoïden leidt tot een afname van de synthese van directe allergiemediatoren. Glucocorticoïden zijn dus in staat zowel vroege als late manifestaties van de ontstekingsreactie te onderdrukken en proliferatiereacties bij chronische ontsteking te remmen.

De ontstekingsremmende werking van glucocorticoïden is niet-specifiek en ontwikkelt zich als reactie op schadelijke stimuli: fysieke, chemische, bacteriële of pathologische immuunstimuli, zoals overgevoeligheidsreacties of auto-immuunreacties. De niet-specifieke aard van de ontstekingsremmende werking van GCS maakt het geschikt voor het beïnvloeden van tal van pathologische processen. Hoewel de werking van GCS de onderliggende oorzaken van de ontstekingsziekte niet aanpakt en deze nooit geneest, is het onderdrukken van de klinische manifestaties van ontsteking van groot klinisch belang.

Het is onmogelijk om een duidelijke grens te trekken tussen de mechanismen die zorgen voor de ontstekingsremmende en immuunsuppressieve effecten van GCS, omdat veel factoren, waaronder cytokines, een belangrijke rol spelen bij de ontwikkeling van beide pathologische processen.

Verstoring van de productie van regulerende en effectorcytokinen, evenals de expressie van moleculen die de interactie van immuuncompetente cellen garanderen, leidt tot deregulatie van de immuunrespons en, als gevolg daarvan, tot onvolledige of volledige blokkering ervan. Door de productie van cytokinen die verschillende fasen van de immuunrespons reguleren te remmen, blokkeren glucocorticoïden de immuunrespons in elk stadium van de ontwikkeling even effectief.

Glucocorticoïden zijn van groot klinisch belang bij de behandeling van ziekten die het gevolg zijn van ongewenste immunologische reacties. Deze ziekten omvatten zowel aandoeningen die voornamelijk het gevolg zijn van humorale immuniteit (zoals urticaria) als aandoeningen die worden gemedieerd door cellulaire immuunmechanismen (zoals transplantaatafstoting). Onderdrukking van de antilichaamproductie treedt alleen op bij zeer hoge doses glucocorticoïden. Dit effect wordt pas na een week therapie waargenomen.

Het tweede mechanisme dat de immunosuppressieve werking van glucocorticoïden verklaart, is de verhoogde productie van endonucleasen in cellen. Activering van endonucleasen is de centrale factor in de late stadia van apoptose, of fysiologisch geprogrammeerde celdood. Het directe gevolg van de werking van GCS is dan ook de dood van een groot aantal cellen, met name leukocyten. Glucocorticoïd-geïnduceerde apoptose beïnvloedt lymfocyten, monocyten, basofielen, eosinofielen en mestcellen. Klinisch manifesteert het apoptogene effect van GCS zich in de overeenkomstige typen cytopenieën. Het effect van glucocorticoïden op neutrofielen is tegengesteld; onder invloed van deze geneesmiddelen wordt de apoptose van neutrofielen onderdrukt en neemt de duur van hun circulatie toe, wat een van de oorzaken is van neutrofilie. Glucocorticoïden veroorzaken echter een sterke afname van de functionele activiteit van neutrofielen. Onder invloed van GCS verliezen neutrofielen bijvoorbeeld hun vermogen om de bloedbaan te verlaten (remming van migratie) en dringen ze door tot ontstekingshaarden.

Door directe interactie met DNA induceren of remmen steroïden de synthese van enzymen die betrokken zijn bij de regulatie van het metabolisme, wat de belangrijkste oorzaak is van bijwerkingen van GCS. De meeste nadelige metabole effecten treden niet onmiddellijk op, maar pas na langdurige GCS-therapie.

Koolhydraatmetabolisme

Een van de belangrijke effecten van GCS is hun stimulerende effect op de gluconeogenese. Glucocorticoïden veroorzaken een toename van de glycogeenvorming en glucoseproductie in de lever, remmen de werking van insuline en verminderen de permeabiliteit van membranen voor glucose in perifere weefsels. Als gevolg hiervan kunnen hyperglykemie en glucosurie ontstaan.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Eiwitmetabolisme

Glucocorticoïden verminderen de eiwitsynthese en versnellen de afbraak ervan, wat zich manifesteert in een negatieve stikstofbalans. Dit effect is vooral uitgesproken in spierweefsel, huid en botweefsel. Symptomen van een negatieve stikstofbalans zijn gewichtsverlies, spierzwakte, huid- en spieratrofie, striae en bloedingen. Een afname van de eiwitsynthese is een van de redenen voor de vertraging van regeneratieve processen. Bij kinderen is de weefselvorming, waaronder botweefsel, verstoord en vertraagt de groei.

Lipidenmetabolisme

Glucocorticoïden veroorzaken een herverdeling van vet. Het effect op de vetstofwisseling manifesteert zich door een lokaal lipolytisch effect in de ledematen, terwijl lipogenese wordt geïnduceerd in de romp. Als gevolg hiervan hoopt zich bij systematisch gebruik van geneesmiddelen aanzienlijke vetmassa op in het gezicht, de rug en de schouders, met een afname van het vetweefsel in de ledematen. Glucocorticoïden verhogen de synthese van vetzuren en triglyceriden, wat leidt tot hypercholesterolemie.

Water-zoutmetabolisme

Langdurige toediening van GCS leidt tot de implementatie van hun mineralocorticoïde activiteit. Er is een toename van de reabsorptie van natriumionen uit de distale delen van de niertubuli en een toename van de tubulaire secretie van kaliumionen. De retentie van natriumionen in het lichaam veroorzaakt een geleidelijke toename van het BCC en een stijging van de bloeddruk. De mineralocorticoïde effecten van GCS zijn meer inherent aan natuurlijke GCS - cortison en hydrocortison - en in mindere mate aan semi-synthetische GCS.

Glucocorticoïden veroorzaken vaak een negatieve calciumbalans in het lichaam, waardoor de calciumopname vanuit het maag-darmkanaal afneemt en de uitscheiding via de nieren toeneemt, wat hypocalciëmie en hypercalciurie kan veroorzaken. Bij langdurig gebruik leiden stoornissen in de calciumstofwisseling, in combinatie met de afbraak van de eiwitmatrix, tot osteoporose.

Gevormde elementen van bloed

Glucocorticoïden verlagen het aantal eosinofielen, monocyten en lymfocyten in het bloed. Tegelijkertijd neemt het aantal erytrocyten, reticulocyten, neutrofielen en trombocyten toe. De meeste van deze veranderingen worden waargenomen na inname van zelfs één dosis GCS, met een maximaal effect na 4-6 uur. De oorspronkelijke toestand herstelt zich na 24 uur. Bij langdurige behandeling met GCS blijven de veranderingen in het bloedbeeld 1-4 weken aanhouden.

Volgens het feedbackprincipe oefenen glucocorticoïden een dempend effect uit op het hypothalamus-hypofyse-bijniersysteem (HPAS), waardoor de ACTH-productie afneemt. De resulterende bijnierschorsinsufficiëntie kan zich manifesteren door abrupt te stoppen met glucocorticoïden. Het risico op het ontwikkelen van bijnierinsufficiëntie neemt aanzienlijk toe bij regelmatig gebruik van glucocorticoïden gedurende meer dan 2 weken.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Antistress-effect

Glucocorticoïden zijn adaptieve hormonen die de stressbestendigheid van het lichaam verhogen. Onder zware stress neemt de cortisolproductie aanzienlijk toe (minstens 10 keer). Er zijn aanwijzingen voor een verband tussen het immuunsysteem en de HPA-as. Deze interacties vertegenwoordigen mogelijk ten minste één van de mechanismen van het antistresseffect van glucocorticoïden. Het is aangetoond dat de functie van de HPA-as wordt gereguleerd door vele cytokinen (IL-1, -2, -6, tumornecrosefactor TNF-a). Ze hebben allemaal een stimulerende werking. Veel ervan hebben een breed scala aan effecten. IL-1 stimuleert bijvoorbeeld de afgifte van corticotropine-releasing hormone door hypothalamische neuronen, heeft een directe invloed op de hypofyse (verhoogt de afgifte van ACTH) en de bijnieren (verhoogt de afgifte van glucocorticoïden). Tegelijkertijd zijn glucocorticoïden in staat om vele schakels van het immuunsysteem te remmen, zoals de productie van cytokinen. Er is dus sprake van een bidirectionele communicatie tussen de HPA-as en het immuunsysteem tijdens stress. Deze interacties zijn waarschijnlijk belangrijk voor het handhaven van de homeostase en het beschermen van het lichaam tegen de potentieel levensbedreigende gevolgen van een uitgebreide ontstekingsreactie.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Permissieve actie

Glucocorticoïden kunnen de werking van andere hormonen beïnvloeden en hun effecten aanzienlijk versterken. Dit effect van glucocorticoïden op de effecten van andere regulerende hormonen wordt permissief genoemd en weerspiegelt veranderingen in de eiwitsynthese veroorzaakt door GCS, wat de reactie van weefsels op bepaalde stimuli verandert.

Lage doses glucocorticoïden veroorzaken dus een significante versterking van de lipolytische werking van catecholamines. Glucocorticoïden verhogen ook de gevoeligheid van adrenoreceptoren voor catecholamines en versterken het bloeddrukverhogende effect van angiotensine II. Men vermoedt dat glucocorticoïden hierdoor een tonisch effect hebben op het cardiovasculaire systeem. Hierdoor normaliseert de vaattonus, neemt de myocardiale contractiliteit toe en neemt de capillaire permeabiliteit af. Een onvoldoende productie van natuurlijke GCS daarentegen wordt gekenmerkt door een lage bloedvatspiegel (SV), verwijding van de arteriolen en een zwakke adrenalinerespons.

Er is aangetoond dat glucocorticoïden de bronchusverwijdende werking van catecholamines versterken, waardoor de gevoeligheid van de bèta-adrenerge receptoren voor deze receptoren wordt hersteld. Dit gaat gepaard met een toename van de biosynthese van adrenerge receptoren in de vaatwand.

Farmacokinetiek

Glucocorticoïden zijn kleine lipofiele moleculen die gemakkelijk cellulaire barrières passeren door middel van eenvoudige diffusie. Bij orale inname worden glucocorticoïden goed geabsorbeerd vanuit het bovenste deel van het jejunum. De Cmax in het bloed wordt bereikt binnen 0,5-1,5 uur. De snelheid waarmee de effecten zich ontwikkelen en de werkingsduur van GCS zijn afhankelijk van de doseringsvorm, oplosbaarheid en metabolisatiesnelheid van het geneesmiddel.

Glucocorticoïden worden in vele toedieningsvormen geproduceerd. De eigenschappen van injectievormen worden bepaald door de eigenschappen van zowel het glucocorticoïd zelf als de eraan gebonden ester. Succinaten, hemisuccinaten en fosfaten zijn in water oplosbaar en hebben een snel, maar relatief kortdurend effect. Ze kunnen intramusculair en intraveneus worden toegediend. Acetaten en acetoniden zijn fijnkristallijne suspensies, ze zijn onoplosbaar in water en worden langzaam geabsorbeerd, gedurende enkele uren. In water onoplosbare esters zijn bedoeld voor toediening in de gewrichtsholte en gewrichtszakken. Hun effect bereikt zijn maximum na 4-8 dagen en houdt tot 4 weken aan.

In het bloed vormen glucocorticoïden complexen met plasma-eiwitten - albuminen en transcortine. Terwijl natuurlijke glucocorticoïden voor 90% aan transcortine binden en voor 10% aan albuminen, binden synthetische glucocorticoïden, met uitzondering van prednisolon, voornamelijk aan albumine (ongeveer 60%) en circuleert ongeveer 40% in vrije vorm. Vrije glucocorticoïden worden voor 25-35% door erytrocyten en leukocyten afgezet.

Alleen niet-eiwitgebonden glucocorticoïden zijn biologisch actief. Ze passeren gemakkelijk slijmvliezen en histohematische barrières, waaronder de bloed-hersenbarrière en de placentabarrière, en worden snel uit het plasma verwijderd.

Glucocorticoïdmetabolisme vindt voornamelijk plaats in de lever, deels in de nieren en andere weefsels. In de lever worden glucocorticoïden gehydroxyleerd en geconjugeerd met glucuronide of sulfaat. De natuurlijke steroïden cortison en prednison verkrijgen pas farmacologische activiteit na metabolisatie in de lever tot respectievelijk hydrocortison en prednisolon.

De metabolisatie van synthetische GCS in de lever door reductie en conjugatie verloopt langzamer dan bij natuurlijke steroïden. Introductie van halogeenionen van fluor of chloor in de structuur van GCS vertraagt de metabolisatie van geneesmiddelen en verlengt hun T1/2. Hierdoor houdt het effect van gefluoreerde GCS langer aan, maar onderdrukken ze tegelijkertijd de functie van de bijnierschors sterker.

Glucocorticoïden worden door de nieren uitgescheiden via glomerulaire filtratie in de vorm van inactieve metabolieten. Het grootste deel van de GCS (85%) wordt gereabsorbeerd in de tubuli en slechts ongeveer 15% wordt uitgescheiden. Bij nierfalen wordt de dosis niet aangepast.

Contra-indicaties

Relatieve contra-indicaties zijn aandoeningen die deel uitmaken van het spectrum van bijwerkingen van GCS-therapie zelf. Er zijn geen absolute contra-indicaties als het verwachte voordeel van een behandeling met glucocorticoïden opweegt tegen het verhoogde risico op complicaties. Dit geldt voornamelijk voor noodsituaties en kortdurend gebruik van glucocorticoïden. Relatieve contra-indicaties worden alleen in aanmerking genomen bij het plannen van een langdurige behandeling. Deze omvatten:

• gedecompenseerde diabetes mellitus;
• productieve symptomen bij psychische aandoeningen; en maagzweren en twaalfvingerige darmzweren in de acute fase; o ernstige osteoporose;
• ernstige arteriële hypertensie en ernstig hartfalen;
• actieve vorm van tuberculose, syfilis; en systemische mycosen en schimmelachtige huidletsels;
• acute virale infecties;
• ernstige bacteriële ziekten; en primair glaucoom;
• zwangerschap.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Verdraagzaamheid en bijwerkingen

Glucocorticoïden worden over het algemeen goed verdragen. De kans op bijwerkingen hangt grotendeels af van de duur van de behandeling en de voorgeschreven dosis. De kans op bijwerkingen is groter bij langdurige toediening (meer dan 2 weken), vooral bij hoge doses. Zelfs zeer hoge doses GCS, voorgeschreven gedurende 1-5 dagen, veroorzaken echter geen bijwerkingen. Dit komt doordat een aanzienlijk deel van de bijwerkingen van glucocorticoïden het gevolg is van stofwisselingsstoornissen en meer tijd nodig heeft om zich te ontwikkelen. Substitutietherapie wordt ook als veilig beschouwd, omdat zeer lage doses glucocorticoïden worden gebruikt voor de behandeling, die de werking van de bijnieren en de ontwikkeling van andere bijwerkingen die gepaard gaan met een teveel aan exogene glucocorticoïden niet onderdrukken.

Abrupte stopzetting van kortdurende (7-10 dagen) glucocorticoïdtherapie gaat niet gepaard met het ontwikkelen van acute bijnierschorsinsufficiëntie, hoewel er nog steeds enige onderdrukking van de cortisonsynthese optreedt. Langdurige glucocorticoïdtherapie (gedurende 10-14 dagen) vereist een geleidelijke afbouw van het medicijn.

Afhankelijk van het tijdstip en de frequentie van de ontwikkeling kunnen de bijwerkingen van glucocorticoïden worden onderverdeeld in:

• kenmerkend voor de beginfase van de behandeling en in wezen onvermijdelijk:
  • slapeloosheid;
  • emotionele labiliteit;
  • toegenomen eetlust en/of gewichtstoename;
• laat en zich geleidelijk ontwikkelend (waarschijnlijk door cumulatie):
  • osteoporose;
  • staar;
  • groeiachterstand;
  • leververvetting;
• zeldzaam en onvoorspelbaar:
  • psychose;
  • goedaardige intracraniële hypertensie;
  • glaucoom;
  • epidurale lipomatose;
  • alvleesklierontsteking.
  • Afhankelijk van de ontwikkelingsomstandigheden kan het volgende worden onderscheiden:
• typisch bij patiënten met risicofactoren of toxische effecten van andere geneesmiddelen:
  • arteriële hypertensie;
  • hyperglykemie (tot aan het ontstaan van diabetes mellitus);
  • zweervorming in de maag en de twaalfvingerige darm;
  • acne;
• te verwachten bij hoge doses en ontwikkeling over een lange periode:
  • "Cushingoid" uiterlijk;
  • onderdrukking van de hypothalamus-hypofyse-bijnier-as;
  • vatbaarheid voor infectieziekten;
  • osteonecrose;
  • myopathie;
  • slechte wondgenezing.

Bij langdurig dagelijks gebruik veroorzaken synthetische glucocorticoïde-analogen met een lange T1/2 vaker bijwerkingen dan geneesmiddelen met een korte of middellange T1/2. Abrupt staken van de behandeling na langdurige therapie kan leiden tot acute bijnierinsufficiëntie door onderdrukking van het vermogen van de bijnierschors om corticosteroïden te synthetiseren. Volledig herstel van de bijnierfunctie kan 2 maanden tot 1,5 jaar duren.

Er zijn geïsoleerde meldingen in de literatuur over de mogelijkheid van allergische reacties op de toediening van glucocorticoïden. Deze reacties kunnen worden veroorzaakt door componenten in de doseringsvormen van steroïden of door mogelijke interacties met andere farmacologische geneesmiddelen.

Interactie

Glucocorticoïden kunnen met veel geneesmiddelen interageren. In de overgrote meerderheid van de gevallen zijn deze interacties alleen klinisch significant bij langdurige behandeling met glucocorticoïden.

Waarschuwingen

Bij patiënten met hypothyreoïdie, levercirrose, hypoalbuminemie, maar ook bij oudere en seniele patiënten kan het effect van glucocorticoïden versterkt zijn.

Glucocorticoïden dringen goed door in de placenta. Natuurlijke en niet-gefluoreerde preparaten zijn over het algemeen veilig voor de foetus en leiden niet tot de intra-uteriene ontwikkeling van het syndroom van Cushing en onderdrukking van de HPA-as.

Gefluoreerde glucocorticoïden kunnen bijwerkingen veroorzaken, waaronder misvormingen, bij langdurig gebruik. Een vrouw in baring die de afgelopen 1,5-2 jaar glucocorticoïden heeft gebruikt, dient daarnaast om de 6 uur 100 mg hydrocortisonhemisuccinaat te krijgen om acute bijnierinsufficiëntie te voorkomen.

Tijdens het geven van borstvoeding zijn lage doses glucocorticoïden, gelijk aan 5 mg prednisolon, niet gevaarlijk voor het kind, aangezien glucocorticoïden slecht in de moedermelk terechtkomen. Hogere doses en langdurig gebruik van geneesmiddelen kunnen groeivertraging en onderdrukking van de HPA-as veroorzaken.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]