Artrose en osteoporose

Het onderzoek naar de relatie tussen osteoporose en reumatische gewrichtsaandoeningen is niet alleen van groot belang voor reumatologen, maar ook voor specialisten in andere medische disciplines. Naast ontstekingen en glucocorticosteroïdtherapie, de meest voorkomende factoren die leiden tot de ontwikkeling van secundaire osteoporose bij reumatische gewrichtsaandoeningen, zijn er vele andere factoren die het ontstaan van osteopenie bij deze groep patiënten beïnvloeden, zoals immobilisatie, bijkomende pathologie, met name endocriene, enz.

Er zijn een aantal gemeenschappelijke factoren die de ontwikkeling van zowel artrose als osteoporose bevorderen: vrouwelijk geslacht, hoge leeftijd, genetische aanleg (familiegebonden aggregatie van het gen voor collageen type 1, enz.), oestrogeen- en vitamine D-tekort, enz. Osteoporose wordt vastgesteld bij één op de vijf vrouwen van 75 jaar en ouder, en artrose wordt waargenomen bij één op de tien mensen ouder dan 50 en één op de twee mensen ouder dan 75. Beide ziekten spelen een belangrijke rol bij de verslechtering van de volksgezondheid, wat leidt tot vroegtijdige invaliditeit en een kortere levensverwachting.

Osteoporose is een systemische skeletziekte die gekenmerkt wordt door een afname van de botmassa en microarchitectonische veranderingen in het botweefsel, wat leidt tot een verhoogde broosheid van de botten en een groter risico op fracturen (Conferentie over osteoporose, Kopenhagen, 1990).

Volgens WHO-experts staat osteoporose op de derde plaats van de belangrijkste medische en sociale problemen van onze tijd, na hart- en vaatziekten en diabetes mellitus, en is het volgens sommige onderzoekers de meest voorkomende en ernstige metabole ziekte van het menselijk skelet. In de eerste plaats komt dit door de frequente ontwikkeling en ernst van de complicaties, waaronder pathologische botbreuken, waaronder compressiefractuur van de wervellichamen, fracturen van de distale onderarmbeenderen, femurhals, enz. Deze complicaties leiden tot invaliditeit en vaak tot vroegtijdig overlijden van patiënten door gelijktijdige aandoeningen van het cardiovasculaire en respiratoire systeem. Zo is het risico op een femurhalsfractuur bij vrouwen van 50 jaar 15,6% en is het hoger dan het risico op borstkanker (9%). Tegelijkertijd is het risico op overlijden ongeveer hetzelfde (2,8%). Volgens de WHO heeft bijna 25% van de vrouwen onder de 65 al compressiefractuur van de wervels en 20% fracturen van de onderarmbeenderen. Bovendien hebben patiënten met osteoporose een verhoogd risico op niet-traumatische (spontane) fracturen van de wervelkolom en het spaakbeen (respectievelijk 32 en 15,6%). De afgelopen decennia heeft de problematiek van osteoporose een bijzondere medische en maatschappelijke betekenis gekregen door de sterke vergrijzing van de bevolking in hoogontwikkelde landen en de daarmee gepaard gaande toename van het aantal vrouwen in de overgangsfase.

Het probleem van osteoporose is ook relevant in Oekraïne vanwege de aanzienlijke vergrijzing van de bevolking - 13,2 miljoen (25,6%) zijn mensen van 55 jaar en ouder, evenals een hoog percentage mensen die in radioactief besmette gebieden wonen en een onevenwichtig dieet hebben. De resultaten van studies uitgevoerd aan het Instituut voor Gerontologie van de Academie voor Medische Wetenschappen van Oekraïne toonden aan dat van 30 tot 80 jaar de minerale dichtheid van compact botweefsel (CGT) bij vrouwen afneemt met 27%, bij mannen met 22% en sponsachtige CGT met respectievelijk 33 en 25%. Dit leidt tot een aanzienlijke toename van het risico op fracturen en een reële toename van hun aantal. Rekening houdend met de gegevens van epidemiologische en demografische studies in Oekraïne, kan worden voorspeld dat het risico op fracturen bestaat bij 4,4 miljoen vrouwen en 235 duizend mannen; een totaal van 4,7 miljoen, of 10,7% van de totale bevolking.

In het buitenland wordt de problematiek van osteoporose al sinds de jaren 60 van de 20e eeuw actief aangepakt en is het een van de duurste medische programma's. De behandeling van patiënten met osteoporose en de bijbehorende complicaties is een langdurig proces, niet altijd effectief en vereist aanzienlijke materiële kosten. Terwijl de financiering van een dergelijk programma in de Verenigde Staten in 1994 10 miljard dollar bedroeg, kunnen de kosten in 2020 volgens experts oplopen tot 62 miljard dollar. De noodzaak van preventie en behandeling van osteoporose en de bijbehorende complicaties staat dus buiten kijf, en het succes van preventie hangt af van het moment waarop de diagnose wordt gesteld.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Verstoringen in het botweefselremodelleringssysteem als oorzaak van osteoporose

Vanuit het standpunt van de moderne osteologie wordt bot bestudeerd als een orgaan van het bewegingsapparaat, waarvan de vorm en structuur worden bepaald door de functies waarvoor de macroscopische en microscopische structuur is aangepast. Bot bestaat uit corticale (compacte) en sponsachtige substantie (in het skelet respectievelijk 80 en 20% van de massa), waarvan de samenstelling afhankelijk is van de vorm van de botten. Botweefsel is een mobiele reserve van minerale zouten, en in het metabolisme van botweefsel bedraagt het aandeel compacte substantie ongeveer 20% en het aandeel sponsachtige substantie ongeveer 80%.

De cellulaire elementen van botweefsel die deelnemen aan de constante uitwisseling van minerale en organische componenten tussen de botmatrix en weefselvloeistof, waarbij pericellulaire resorptie van botsubstantie een essentieel onderdeel is van deze uitwisseling, zijn osteoblasten (vormen bot), osteoclasten (vernietigen bot) en osteocyten.

Tijdens iemands leven vindt er een constante botvernieuwing plaats, die bestaat uit de afbraak van afzonderlijke delen van het skelet met vrijwel gelijktijdige vorming van nieuw botweefsel (remodellering). Elk jaar wordt 2 tot 10% van de skeletmassa herbouwd. Deze interne remodellering is lokaal en verandert de geometrie of grootte van de botten niet. Het is typisch voor een volwassen organisme, terwijl een groeiend bot wordt gekenmerkt door morfogenese - groei in lengte en breedte.

Remodellering vindt plaats in afzonderlijk gelokaliseerde botgebieden – de zogenaamde remodelleringseenheden, waarvan het aantal op elk moment 1 miljoen bedraagt. De resorptie van 100 µm bot duurt ongeveer 30 dagen; de vervanging van deze botmassa door nieuw bot vindt plaats binnen 90 dagen, d.w.z. de volledige remodelleringscyclus duurt 120 dagen. Op weefselniveau worden de stofwisselingsprocessen in het skelet bepaald door het totale aantal actieve remodelleringseenheden (normaal gesproken ongeveer 1 miljoen) en de remodelleringsbalans – de verhouding tussen de hoeveelheid geresorbeerd en nieuw gevormd bot in elke eenheid. Het proces van remodellering van botweefsel vindt veel actiever plaats in trabeculaire botten dan in corticale botten.

Bij vrijwel gezonde jonge mensen blijft de snelheid van botremodellering in remodelleringseenheden constant: de hoeveelheid botweefsel die door osteoclasten wordt geresorbeerd, komt praktisch overeen met de hoeveelheid die door osteoblasten wordt gevormd. Een verstoring van de remodellering, waarbij resorptieprocessen de overhand krijgen boven botvormingsprocessen, leidt tot massaverlies en een verstoring van de structuur van het botweefsel. Involutionele osteoporose wordt gekenmerkt door verminderde botvorming, terwijl bij een aantal ziekten die secundaire osteopenie veroorzaken, een verhoogde botresorptie wordt waargenomen.

Osteoporose wordt daarom beschouwd als het gevolg van een verstoring van de remodelleringsprocessen van botweefsel en treedt meestal eerst op in het metabolisch actievere trabeculaire weefsel, waar het aantal en de dikte van de platen afnemen en de holtes ertussen toenemen door perforatie van de trabeculae. Deze veranderingen zijn te wijten aan verstoringen in de balans tussen de diepte van de geresorbeerde holtes en de dikte van de nieuw gevormde platen.

Het proces van botweefselremodellering wordt aangestuurd door een aantal systemische en lokale factoren, die samen een interactiesysteem vormen dat zich herhaaldelijk op verschillende niveaus herhaalt. Systemische factoren beïnvloeden de afgifte en activering van lokale factoren, die op hun beurt een autocortex- of paracortexeffect op botweefsel hebben.

Factoren die de hermodellering van botweefsel beïnvloeden

Systemische factoren	Lokale factoren
1. Hormonen: Bijschildklierhormoon (PTH) Calcitonine Schildklierhormonen Oestrogenen Androgenen Glucocorticosteroïden (GCS) Somatotroop hormoon (groeihormoon?) 2. Andere factoren: Vitamine D ???	Mnterleukinen TNF (-alfa, -bèta) TFR (-alfa, -bèta) IFR Bloedplaatjesafgeleide groeifactoren FRF A2-Microglobuline Macrofaag CSF Granulocyt-macrofaag CSF Geassocieerd met bijschildklierhormonen Peptiden U-interferon Prostaglandinen Botmorfogenese-eiwitten Vasoactief intestinaal peptide Calcitonine-gen-gemedieerd peptide Groot botmatrixeiwit Andere factoren?

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Voedingsgerelateerde oorzaken van osteoporose

Er zijn veel voedingsfactoren bekend die osteoporose veroorzaken. Hier zijn de belangrijkste.

Enkele voedingsfactoren die het risico op osteoporose vergroten, zijn:

• Verschillende dieetovertredingen
• Onvoldoende calciuminname via voeding
• Onvoldoende inname van vitamine D
• Dieet met veel eiwitten of fosfaat
• Cafeïne
• Dieet met veel natrium
• Alcohol
• Lage fluoride-inname
• Scheurbuik
• Tekort aan vitamine _B6, B2 _, K
• Tekort aan micro-elementen (boor, zink, enz.).

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Verstoringen in de calciumhomeostase of een tekort daaraan

De meeste wetenschappers erkennen nu dat osteoporose een calciumafhankelijke ziekte is. Van de 1-1,7 kg calcium in het lichaam van een volwassene, maakt 99% deel uit van het skelet en circuleert 1% in de intercellulaire vloeistof. De dagelijkse behoefte aan elementair calcium is minimaal 1100-1500 mg, wat nodig is voor de normale werking van organen en systemen die betrokken zijn bij de stofwisseling van botmineralen: het spijsverteringskanaal, de lever, de nieren, het bloedserum en de interstitiële vloeistof.

Calciumtekort treedt op als gevolg van nutritionele insufficiëntie, verminderde intestinale absorptie of verhoogde uitscheiding. Belangrijke factoren zijn verminderde calciumabsorptie, lage concentraties calcitriol en resistentie van doelweefsels tegen calcium. Als gevolg hiervan neemt de botresorptie toe om de calciumbalans in evenwicht te brengen. Verschillen in calciuminname tussen verschillende regio's in de wereld kunnen echter het verschil in fractuurrisico tussen populaties niet verklaren. Zo komen femurfracturen veel voor in landen met een hoge calciuminname, zoals Scandinavië en Nederland, en omgekeerd is hun aantal lager in landen met een lage calciuminname. Dit feit bevestigt de complexe pathogenese van osteoporose, die een calciumafhankelijk mechanisme omvat. Versneld botverlies kan optreden als gevolg van een verhoogde gevoeligheid van botweefsel voor PTH en, in sommige gevallen, als gevolg van een verminderde gevoeligheid van renale α-hydroxylase hiervoor. Als gevolg van versnelde botremodellering wordt de skeletbalans negatief; bovendien vermindert de calciumopname in de darm door onvoldoende vorming van 1,25-(OH) ₂ D _3.

Veranderingen in de gevoeligheid voor PTH in de doelorganen kunnen het gevolg zijn van oestrogeentekort, vooral in de postmenopauzale periode.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Leeftijdsaspecten bij artrose

Momenteel wijzen de meeste onderzoekers op het belang van de botmassa die wordt opgebouwd tijdens de periode van actieve skeletvorming en het bereiken van de zogenaamde piekbotmassa - PBM (in buitenlandse literatuur - piekbotmassa). Een analyse van de structurele en functionele toestand van botweefsel bij kinderen en adolescenten in Oekraïne op basis van echografie-densitometrie en OFA-gegevens toonde aan dat de belangrijkste toename van botmassa plaatsvindt bij kinderen van beide geslachten in de leeftijd van 10 tot 14 jaar. PBM, dat van veel factoren afhangt, is een belangrijke bepalende factor voor de structurele en functionele toestand van het skeletstelsel bij ouderen, de ontwikkeling van involutionele osteoporose (postmenopauzaal en seniel) en de complicaties ervan. Volgens PI Meunier et al. (1997) veroorzaakt een lage initiële botmassa in 57% van de gevallen osteoporose. Deze theorie wordt ondersteund door het feit dat osteoporose zeldzamer voorkomt bij populaties met een hoge botmassa, zoals het negroïde ras.

In het buitenland wordt al meer dan twintig jaar onderzoek gedaan naar de indices van mineraalverzadiging en mineraaldichtheid van het beenmerg bij personen van verschillende leeftijden om patronen van botweefselvorming en -resorptie vast te stellen. In Oekraïne worden soortgelijke onderzoeken uitgevoerd aan het Instituut voor Gerontologie van de Academie voor Medische Wetenschappen van Oekraïne, het Oekraïense Reumatologie Centrum (URC) en het Instituut voor Wervelkolom- en Gewrichtspathologie van de Academie voor Medische Wetenschappen van Oekraïne. Gegevens verkregen met behulp van enkelvoudige-foton-absorptiometrie (SPA) aan het URC en het Instituut voor Wervelkolom- en Gewrichtspathologie van de Academie voor Medische Wetenschappen van Oekraïne (Kharkov).

De huidige literatuurgegevens over het verband tussen osteoporose en artrose spreken elkaar tegen. Volgens sommige onderzoekers komen osteoporose en artrose zelden bij dezelfde patiënten voor.

Primaire artrose en osteoporose: overeenkomsten en verschillen (volgens Nasonov EL, 2000)

Teken	Osteoporose	Artrose
Definitie	Metabole botziekte	Metabole (degeneratieve) ziekte van kraakbeen
Het belangrijkste pathogene mechanisme	Verstoring van de remodellering (evenwicht tussen osteoclast-gemedieerde resorptie en osteoblast-gemedieerde vorming) van botweefsel	Verstoring van het anabolisme en katabolisme (het evenwicht tussen chondrocyt-gemedieerde synthese en afbraak) van kraakbeenweefsel
Vloer	Vrouwelijk	Vrouwelijk
Frequentie in de bevolking	Ongeveer 30% (>50 jaar)	Ongeveer 10-30% (>65 jaar)
Complicaties	Breuken	Disfunctie van gewrichten
Impact op de levensverwachting	++ (heupfracturen); verhoogd risico op hartinfarct en beroerte	+ (afname met 8-10 jaar bij vrouwen, maar niet bij mannen, omdat het aantal aangetaste gewrichten toeneemt); ziekten van de longen en het spijsverteringskanaal
IPC	Verminderd	Verhoogd of normaal
BM-botresorptie (Pir, D-Pir)	Toegenomen	Toegenomen
Risico op skeletfracturen	Toegenomen	?

Let op: Pyr is pyridinoline, D-Pyr is deoxypyridinoline.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Hormonale mechanismen van de ontwikkeling van osteoporose

De meeste onderzoekers erkennen de rol van hormonen bij de regulering van de stofwisseling en homeostase van botweefsel. Het is bekend dat hormonen met anabole werking (oestrogenen, androgenen) de botvorming stimuleren, terwijl anti-anabole hormonen (bijvoorbeeld GCS) de botafbraak bevorderen. Volgens sommige onderzoekers spelen hormonen zoals PTH, calcitonine en vitamine D een grotere rol bij de regulering van de calciumhomeostase dan dat ze direct invloed hebben op de functionele activiteit van osteoblasten en osteoclasten.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Het effect van oestrogenen op botweefsel

• Bevordert de calciumopname in de darmen, waardoor de gevoeligheid voor vitamine D toeneemt;
• stimuleren cellulaire en humorale verbindingen van de immuniteit;
• hebben een antiresorptieve werking (beïnvloeden de processen van osteoclastactivering);
• stimuleren de endochondrale ossificatie van kraakbeenweefsel door direct in te werken op chondrocytreceptoren;
• stimuleren de afgifte van osteoclastonderdrukkende factoren door osteoblasten;
• de activiteit van PTH en de gevoeligheid van botweefselcellen hiervoor verminderen;
• stimuleren de synthese en secretie van calcitonine;
• moduleren de activiteit en synthese van cytokinen (vooral IL-6), stimuleren de synthese van IGF en TGF-bèta.

De detectie van specifieke receptoren met hoge affiniteit op osteoblastachtige cellen wijst op een direct effect van oestrogenen op het skelet. De secretie van groeifactoren door osteoblasten en de regulatie van de productie van IL-6 en calcitonine door oestrogenen wijzen op de mogelijkheid van paracriene effecten van oestrogenen op botweefsel.

De indirecte effecten van oestrogenen, met name hun invloed op de hemostase, zijn ook belangrijk. Zo is bekend dat hoge doses van deze geneesmiddelen de activiteit van antitrombine III verminderen, terwijl lage doses (met name transdermale vormen) de afgifte van het fibrinolytische systeem met ongeveer 8 keer versnellen. Dit is belangrijk bij een aantal RZS, wanneer het hemostasesysteem vatbaar is voor hypercoagulatie. Bovendien verminderen oestrogenen het risico op ischemische hartziekten en het risico op een recidief myocardinfarct (met 50-80%), overgangsklachten (bij 90-95% van de vrouwen), verbeteren ze de spierspanning en huid, verminderen ze de kans op hyperplastische processen in de baarmoeder en borstklieren, urogenitale aandoeningen, enz.

Bewijs van het effect van oestrogeen op botweefsel

• Ernstiger botverlies bij vrouwen na de menopauze.
• De productie van anabole steroïden bij postmenopauzale vrouwen neemt met 80% af (bij mannen met 50%), terwijl de productie van corticosteroïden slechts met 10% afneemt.
• Onder de patiënten met preseniele osteoporose zijn 6-7 keer meer vrouwen dan mannen.
• Vrouwen met een vroege (ook kunstmatig opgewekte) menopauze verliezen sneller botmassa dan vrouwen van dezelfde leeftijd met een fysiologische menopauze.
• Osteoporose of hypostose zijn vaak voorkomende tekenen van hypogonadisme.
• Oestrogeenvervangingstherapie heeft de afgelopen 10 jaar geleid tot een vermindering van postmenopauzaal CKD-verlies en als gevolg daarvan ook tot een afname van het aantal fracturen.

Omdat oestrogeentekort leidt tot een lokaal onevenwicht in de remodelleringseenheden, zullen metabolische veranderingen die de snelheid van botremodellering verhogen, bijdragen aan een versneld botverlies in de toekomst.

Aangezien een van de belangrijkste pathogene mechanismen voor de ontwikkeling van primaire osteoporose een tekort aan oestrogeen is, is hormoonvervangingstherapie (HRT) een van de meest effectieve preventie- en behandelingsmethoden voor de ziekte.

Begin jaren twintig ontdekten R. Cecil en B. Archer (1926) dat 25% van de vrouwen in de eerste twee jaar na de menopauze symptomen van degeneratieve artritis ontwikkelt. Later werd vastgesteld dat als artrose (zoals osteoporose) bij mannen en vrouwen ongeveer even vaak voorkomt vóór de leeftijd van 50 jaar, de incidentie van artrose (de zogenaamde menopauzale artritis) na de leeftijd van 50 jaar sterk toeneemt bij vrouwen, maar niet bij mannen. Bovendien helpt hormoonvervangingstherapie (HRT) volgens de meest recente gegevens de incidentie van coxartrose en gonartrose te verminderen, en beïnvloedt langdurige HRT de progressie van degeneratieve veranderingen in de gewrichten in grotere mate dan een korte HRT-kuur. Al het bovenstaande wijst erop dat oestrogeentekort een belangrijke rol speelt bij de ontwikkeling van niet alleen osteoporose, maar ook bij artrose. HRT heeft een gunstig effect op de progressie van beide aandoeningen.

Hormonen die een positief effect hebben op botweefsel zijn onder andere androgenen, vooral bij vrouwen direct na de menopauze, wanneer er een scherpe (gemiddeld 80%) daling is in de productie van anabole steroïden (bij mannen van dezelfde leeftijdsgroep gemiddeld 50%). Ze verhogen de mineraalmassa van het bot door direct in te werken op de receptoren van botcellen, stimuleren de eiwitsynthese in osteoblasten en bevorderen de opname van calcium en fosfor. Gestagenen hebben een vergelijkbaar effect op botweefsel. Aangezien botweefsel alleen receptoren voor estradiol heeft, is het effect van gestagenen op botweefsel krachtiger dan dat van oestrogenen.

Een belangrijke eigenschap van bovengenoemde hormonen is hun effect op corticosteroïdreceptoren in botweefsel, wat in concurrentie staat met exogene corticosteroïden (zie hieronder). Ze stimuleren ook de eiwitsynthese in osteoblasten en de intramembraneuze ossificatie.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Het effect van glucocorticosteroïden op botweefsel

GCS, momenteel de krachtigste beschikbare ontstekingsremmer, wordt al meer dan 40 jaar gebruikt voor de behandeling van een breed scala aan aandoeningen. Bij artrose hebben we het voornamelijk over lokaal (intra-articulair of periarticulair) gebruik van deze hormonen. Het systemische effect van GCS op het lichaam mag echter niet worden onderschat. Het manifesteert zich zelfs bij lokaal gebruik en is in sommige gevallen zelfs vrij uitgesproken.

Het skelet, het doelwitorgaan voor GCS, wordt het vaakst aangetast. Klinisch manifesteert GCS-geïnduceerde calciummetabolismestoornis zich door osteopenie, OP, aseptische botnecrose, hyperparathyreoïdie, myopathie, weefselverkalking en andere aandoeningen.

Door de processen van botvorming en -afbraak te scheiden, veroorzaakt GCS snel botverlies, remt het de botvorming direct en vermindert het daarmee de synthese van de belangrijkste componenten van de matrix, waaronder collageen en proteoglycanen. Verstoringen in de calcium- en fosforhomeostase behoren tot de meest voorkomende gevolgen van GCS-therapie. Deze door laatstgenoemde veroorzaakte verstoring van het fosfor-calciummetabolisme wordt geassocieerd met zowel de directe werking van geneesmiddelen op weefsels en organen als met een stoornis in de functies van calciumregulerende hormonen. De belangrijkste schakel in dit pathologische proces is de remming van de calcium- en fosforabsorptie in de darm, geassocieerd met een verstoring van het metabolisme of de fysiologische werking van vitamine D. Een afname van de calciumabsorptie in de darm als gevolg van remming van de synthese van calciumbindend eiwit, verantwoordelijk voor het actieve transport van calcium naar de darmwand, leidt tot een verhoogde calciumuitscheiding met de urine, een negatieve calciumbalans en een verhoogde botafbraak.

Secundair calciumtekort draagt bij aan de ontwikkeling van hyperparathyreoïdie, wat de demineralisatie van het skelet verergert en leidt tot veranderingen in de organische matrix van de CT en een verhoogd calcium- en fosforverlies in de urine. Bovendien vermindert GCS de secretie van geslachtshormonen door de secretie van hypofysegonadotrofine te remmen en door een direct negatief effect op de productie van oestrogenen en testosteron.

Volgens S. Benvenuti en M.L. Brandi (1999) hangt het effect van GCS op de differentiatieprocessen van botweefselcellen af van de gebruikte dosering, het type GCS, de duur van het gebruik (blootstelling) en de specificiteit. Zo is aangetoond dat na intra-articulaire toediening van GCS een daling van de pyridinoline- en deoxypyridinolinespiegels wordt waargenomen.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Vitamine D-metabolisme

Metabolieten van vitamine D binden zich specifiek aan receptoren met hoge affiniteit op receptorplaatsen en verschijnen in de celkernen van doelweefselcellen en -organen (bot, darm, endocriene klieren, enz.). In vivo-experimenten hebben aangetoond dat 1,25-(OH) _2D en 25-(OH)D zich binden aan geïsoleerde botcellen en bothomogenaten. Studies met radioactief gelabelde vitamine D hebben aangetoond dat laatstgenoemde gelokaliseerd is in osteoblasten, osteocyten en chondrocyten. Vitamine D induceert zowel mineralisatie als resorptie van botweefsel, waardoor het momenteel wordt beschouwd als een systemisch steroïde hormoon wat betreft zijn effect op bot. Daarnaast is aangetoond dat vitamine D de synthese van collageen en proteoglycanen beïnvloedt, wat zijn extra effect op het botvormingsproces bepaalt. Het werkingsmechanisme van vitamine D wordt ook geassocieerd met een verhoogd transport van calcium en fosfor in de darm en de reabsorptie van calcium in de nieren. Daarom gaat hypovitaminose D gepaard met een significante demineralisatie van botweefsel. In biopten worden brede osteoïde lagen gevonden als gevolg van onvoldoende verkalking. Chronisch vitamine D-tekort leidt tot osteomalacie, wat het beloop van osteoporose kan compliceren. Progressieve hypomineralisatie van bot verslechtert de biomechanische eigenschappen van het bot en verhoogt het risico op fracturen. Een teveel aan vitamine D leidt tot verhoogde botresorptie. Het is bekend dat vitamine D-vergiftiging gepaard gaat met hypercalciëmie, hyperfosfatemie, hypercalciurie en hyperfosfaturie.

Vitamine D werkt samen met PTH in op botresorptie. Dierexperimenten en klinische observaties hebben aangetoond dat er een wederzijdse relatie tussen beide bestaat: 1,25-(OH) ₂ D ₃ reguleert de secretie en synthese van PTH (de prikkel voor verhoogde secretie is een verlaging van de calciumspiegel in het bloed), en PTH is de belangrijkste hormonale factor die de synthese van renale Ia-hydroxylase reguleert. Het optreden van secundaire hyperparathyreoïdie bij een vitamine D-tekort kan door deze interactie worden verklaard.

De synthese en het metabolisme van vitamine D in het lichaam worden beïnvloed door de volgende factoren:

• _{Oestrogeentekort (als gevolg van een daling van het calcitoninegehalte, wat de vorming van 1,25-(OH), D3,} indirect kan stimuleren, evenals de activiteit van 1-a-hydroxylase in de nieren).
• Een afname van het vermogen van de huid om vitamine D aan te maken met de leeftijd (op 70-jarige leeftijd - meer dan 2 keer zo groot).
• Involutionele veranderingen in de nieren (nefrosclerose) leiden tot een afname van de activiteit van enzymsystemen die betrokken zijn bij de stofwisseling van vitamine D.
• Leeftijdsgebonden afname van het aantal calcitriolreceptoren in de darm.

Een leeftijdsgerelateerde afname van de calcitriolvorming door het feedbackprincipe leidt tot een toename van de PTH-synthese. Een teveel aan calcitriol verhoogt op zijn beurt de botresorptie en leidt tot een verdunning ervan.

Vitamine D-tekort is daarom een van de belangrijkste factoren bij de ontwikkeling van bijna alle vormen van osteoporose.

De afgelopen jaren zijn er gegevens naar voren gekomen waaruit blijkt dat vitamine D niet alleen betrokken is bij het metabolisme van botweefsel, maar ook bij kraakbeenweefsel. Het stimuleert de proteoglycaansynthese door chondrocyten en moduleert de activiteit van metalloproteïnasen die betrokken zijn bij de afbraak van kraakbeen. Zo worden verlaagde niveaus van vitamine D-24,25 en 1,25 geassocieerd met een verhoogde activiteit van metalloproteïnasen, terwijl normale niveaus de activiteit van deze enzymen in vitro verlagen. Verlaagde vitamine D-niveaus kunnen dus de productie van destructieve enzymen verhogen en de synthese van matrixproteoglycanen verminderen, wat op zijn beurt leidt tot verlies van kraakbeenweefsel. Het moet ook benadrukt worden dat in een vroeg stadium van artrose een vitamine D-afhankelijke stoornis van het kraakbeenmetabolisme gepaard kan gaan met remodellering en verdikking van subchondraal botweefsel. Dit veroorzaakt een afname van het dempingsvermogen van het subchondrale bot en een versnelling van degeneratieve veranderingen in het kraakbeen.

Recente studies hebben aangetoond dat bij patiënten met gonartrose een verminderde inname van vitamine D via de voeding en lage serumspiegels van 25-vitamine D gepaard gaan met een driemaal zo hoog risico op progressie van radiografische veranderingen in de kniegewrichten, een driemaal zo hoog risico op artrose en een tweemaal zo hoog risico op kraakbeenverlies (gemeten aan de hand van vernauwing van de gewrichtsspleet). Oudere vrouwen met een lage serumspiegel van 25-vitamine D hebben een driemaal zo hoge incidentie van coxartrose (gemeten aan de hand van vernauwing van de gewrichtsspleet, maar niet aan de hand van artrose) in vergelijking met vrouwen met een normale vitamine D-spiegel. Bovendien is recentelijk gesuggereerd dat botverlies en degeneratieve veranderingen in de wervelkolom pathogenetisch met elkaar samenhangende processen zijn die de neiging hebben om met de leeftijd te verergeren. Men vermoedt dat een tekort aan calcium en vitamine D leidt tot een verhoogde PTH-synthese, wat op zijn beurt leidt tot overmatige calciumafzetting in het gewrichtskraakbeen.

De aanbevelingen van de American Academy of Sciences met betrekking tot de norm voor voldoende inname van vitamine D in verschillende leeftijdsgroepen, de noodzaak om de dagelijkse inname van vitamine D te verhogen tot 400 IE (bij mannen) en 600 IE (bij vrouwen) in de leeftijdsgroepen van 51 jaar tot 70 jaar en ouder, zijn belangrijk voor de preventie van niet alleen osteoporose, maar ook artrose.

Aanbevolen inname van vitamine D (Holick MF, 1998)

Leeftijd	Aanbevelingen ME 1997 (mcg/dag)	Maximale ME-dosis (mcg/dag)
0-6 maanden	200 (5)	1000 (25)
6-12 maanden	200 (5)	1000 (25)
1 jaar - 18 jaar	200 (5)	2000 (50)
19 jaar - 50 jaar	200 (5)	2000 (50)
51 jaar - 70 jaar	400 (10)	2000 (50)
> 71 jaar oud	600 (15)	2000 (50)
Zwangerschap	200 (5)	2000 (50)
Lactatie	200 (5)	2000 (50)

In de klinische praktijk worden momenteel voornamelijk synthetische derivaten van vitamine D gebruikt: calcitriol en alfacalcidol, dat op de Oekraïense markt is verschenen. Dit laatste middel wordt beschouwd als het meest veelbelovende medicijn in deze groep (het wordt goed verdragen door patiënten, gevallen van hypercalciëmie en hypercalciurie zijn zeldzaam).

Calcitriol bindt zich rechtstreeks aan de vitamine D-receptoren in de darmen en heeft daardoor een meer lokale werking, waardoor de calciumopname in de darmen wordt bevorderd. Het heeft geen noemenswaardige invloed op de PTH-synthese.

In tegenstelling tot calcitriol wordt alfacalpidol eerst in de lever omgezet in de actieve metaboliet 1,25(OH) _2D. De effecten op de PTH-synthese en calciumabsorptie zijn dus vergelijkbaar, wat wijst op een meer fysiologische werking. De dagelijkse dosis van het geneesmiddel bedraagt 0,25-0,5 mcg ter preventie van GCS-geïnduceerde osteoporose en 0,75-1 mcg bij betrouwbaar vastgestelde osteoporose.

Een effectief combinatiemedicijn is calcium-D3 Nycomed, dat 500 mg elementair calcium en 200 IE vitamine D in één tablet bevat. Het innemen van 1 of 2 tabletten van dit medicijn (afhankelijk van voedingsgewoonten, leeftijd en mate van fysieke activiteit) dekt de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid van deze stoffen volledig en is absoluut veilig, zelfs bij langdurig gebruik.

Immunologische aspecten bij artrose

Momenteel staat de belangrijke rol van immuunsysteemmediatoren (cytokinen en groeifactoren) bij de lokale regulatie van de KTK-remodelleringsprocessen buiten kijf. Aangenomen wordt dat verstoringen in het immuunsysteem een belangrijke rol spelen in de pathogenese van secundaire osteoporose tegen de achtergrond van RZS.

Met vergelijkbare morfologische eigenschappen als sommige stromacellijnen in het beenmerg, zijn osteoblasten in staat cytokinen (CSF, interleukinen) te synthetiseren. Dit laatste suggereert dat osteoblasten zowel betrokken zijn bij de remodellering van botweefsel als bij myelopoëse. Omdat osteoclasten afkomstig zijn van hematopoëtische granulocyt-macrofaag kolonievormende eenheden (CFU), die voorlopers zijn van monocyten/macrofagen, worden de vroege stadia van hematopoëse en osteoclastogenese op vergelijkbare wijze gereguleerd. Cytokinen, die tegelijkertijd een hoofdrol spelen bij de regulatie van lokale en systemische ontstekingsreacties bij diverse menselijke ziekten, spelen een rol bij de ontwikkeling van osteoclasten: IL-1, IL-3, IL-6, IL-11, FIO, granulocyt-macrofaag koloniestimulerende factoren (GM-CSF). Het is ook belangrijk dat de werking van cytokinen met osteoclastogene (IL-6 en IL-11) en osteoblastogene (LIF) eigenschappen wordt gemedieerd door vergelijkbare moleculaire mechanismen, namelijk modulatie van glycoproteïne 130 (GP-130), dat betrokken is bij de overdracht van cytokine-gemedieerde activeringssignalen naar doelcellen. Het is opmerkelijk dat oestrogenen de expressie van GP-130 in beenmergcellen onderdrukken, terwijl 1,25 (OH) ₂ D ₃ en PTH de expressie ervan versterken. Veranderingen in hormoonspiegels (inclusief die tegen de achtergrond van de acutefaserespons geassocieerd met auto-immuunontsteking bij RD) kunnen daarom de gevoeligheid van osteoclast- en osteoblastprecursoren voor de effecten van cytokinen die betrokken zijn bij het proces van botremodellering beïnvloeden.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]