Azathioprine

Er zijn twee belangrijke purine-analogen: 6-mercaptopurine en azathioprine. Momenteel wordt echter alleen azathioprine in de klinische praktijk gebruikt.

6-mercaptopurine is een analoog van hypoxanthine, waarbij het 6-OH-radicaal vervangen is door een thiolgroep. Azathioprine onderscheidt zich van 6-mercaptopurine door de aanwezigheid van een imidazolring in de S-positie. Vergeleken met 6-mercaptopurine wordt azathioprine beter opgenomen bij orale inname en heeft het een langere werkingsduur. In het lichaam wordt azathioprine in rode bloedcellen en de lever gemetaboliseerd tot biologisch actieve moleculen (6-thioguanine en 6-thioinosinezuur) en via de nieren uitgescheiden.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Behandelingstactieken

Om een acute overgevoeligheidsreactie op azathioprine uit te sluiten, dient de behandeling te worden gestart met een testdosis van 25-50 mg per dag gedurende de eerste week.

Vervolgens wordt de dosis elke 4 weken met 0,5 mg/kg per dag verhoogd. De optimale dosis is 1-3 mg/kg per dag. Aan het begin van de behandeling is het noodzakelijk om regelmatig (elke week) een algemeen bloedonderzoek (met bepaling van het aantal bloedplaatjes) uit te voeren. Wanneer een stabiele dosis is bereikt, dient elke 6-8 weken een laboratoriumonderzoek te worden uitgevoerd. Houd er rekening mee dat het effect van azathioprine zich pas 5-12 maanden na aanvang van de behandeling manifesteert. De dosis azathioprine dient aanzienlijk te worden verlaagd (met 50-75%) bij patiënten die allopurinol gebruiken of nierfalen hebben.

Algemene kenmerken

Volgens zijn werkingsmechanisme behoort azathioprine tot een klasse stoffen die "antimetabolieten" worden genoemd. Het kan zich als een "valse base" in het DNA-molecuul nestelen en zo de replicatie ervan verstoren. Azathioprine wordt beschouwd als een fasespecifiek geneesmiddel dat cellen in een bepaalde groeifase beïnvloedt, voornamelijk in de G-fase. In hogere doses verstoort azathioprine de RNA- en eiwitsynthese in de G1- en G2-fase. In tegenstelling tot alkylerende middelen heeft azathioprine een cytostatische in plaats van een cytotoxische werking.

Werkingsmechanisme van azathioprine

Azathioprine veroorzaakt perifere T- en B-lymfopenie; in hoge doses verlaagt het de T-helperspiegels en bij langdurig gebruik de antilichaamsynthese. Omdat T-suppressiva echter bijzonder gevoelig zijn voor de werking van azathioprine, kan de antilichaamsynthese licht toenemen bij gebruik van lage doses van het geneesmiddel. Azathioprine wordt gekenmerkt door de onderdrukking van de activiteit van NK-cellen en K-cellen, die respectievelijk deelnemen aan de ontwikkeling van natuurlijke en antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit.

Klinische toepassing

De werkzaamheid van azathioprine in een dosis van 1,25-3 mg/kg/dag bij RA is bevestigd door een reeks gecontroleerde studies. Over het algemeen is de klinische werkzaamheid van azathioprine bij reumatoïde artritis vergelijkbaar met die van cyclofosfamide, parenteraal toegediende goudpreparaten, D-penicillamine en antimalariamiddelen. Aangenomen wordt dat azathioprine bij reumatoïde artritis dient te worden voorgeschreven aan oudere patiënten met een begin dat lijkt op polymyalgia rheumatica, wanneer een steroïdsparend effect vereist is.

Bij systemische lupus erythematodes werden, op basis van kortetermijnobservaties (1-2 jaar), geen significante verschillen in klinische werkzaamheid waargenomen tussen patiëntengroepen die alleen glucocorticoïden of glucocorticoïden in combinatie met azathioprine kregen. Bij evaluatie van de behandelingsresultaten na 5-15 jaar bleek echter dat combinatietherapie bepaalde voordelen heeft, waaronder het vertragen van de progressie van nierschade, het verminderen van het aantal exacerbaties en de mogelijkheid om een lagere onderhoudsdosis glucocorticoïden te gebruiken. Bij patiënten die azathioprine krijgen, neemt de frequentie van diverse bijwerkingen echter aanzienlijk toe, waaronder infectieuze complicaties (met name herpes zoster), ovariumfalen, leukopenie, leverschade en een verhoogd risico op tumoren.

Bij idiopathische inflammatoire myopathieën reageert ongeveer een derde van de patiënten die resistent zijn tegen glucocorticoïden op de gebruikelijke dosis azathioprine (2-3 mg/kg/dag). In de helft van de gevallen wordt het steroïdsparende effect waargenomen, dat iets ernstiger is dan bij behandeling met methotrexaat. Het maximale klinische en laboratoriumeffect van azathioprine treedt pas na 6-9 maanden op. De onderhoudsdosis van het geneesmiddel is 50 mg/dag.

Resultaten van kleine gecontroleerde onderzoeken wijzen op de effectiviteit van azathioprine bij psoriatische artritis, het syndroom van Reiter en de ziekte van Behçet.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]