Behandeling van artrose: chondroprotectoren

Glucosaminesulfaat

Glucosaminesulfaat (een gesulfateerd derivaat van de natuurlijke aminomonosaccharide glucosamine) is een natuurlijk bestanddeel van gewrichtskraakbeen en werd meer dan 20 jaar geleden voor het eerst gebruikt als middel om herstelprocessen te stimuleren bij patiënten met artrose. Glucosaminesulfaat heeft een goede biologische beschikbaarheid bij orale inname en een gunstig farmacokinetisch profiel voor artrose, inclusief affiniteit voor gewrichtskraakbeen. Onder in-vivo-omstandigheden wordt glucosamine door chondrocyten gesynthetiseerd uit glucose in aanwezigheid van glutamine. Glucosamine wordt vervolgens door chondrocyten gebruikt om glycosaminoglycanen en proteoglycanen te synthetiseren.

Glucosamine speelt een belangrijke rol in de biochemische processen die plaatsvinden in het gewrichtskraakbeen, omdat het de polysaccharideketens vormt van de belangrijkste glycosaminoglycanen van de synoviale vloeistof en de kraakbeenmatrix.

Farmacodynamische effecten van glucosaminesulfaat

Actie	Onderzoeksgegevens
Anabole	Glucosamine is een essentieel substraat voor de synthese van glycosaminoglycanen en proteoglycanen (Vidal en Plana RR et al. 1978) Stimuleert de synthese van proteoglycanen door menselijke chondrocytencultuur (Bassleer C. et al., 1998) verhoogt de expressie van proteoglycaangenen in menselijke chondrocyten (Piperno M. et al., 2000)
Antikatabool	Remt de werking van katabole enzymen zoals stromelysine, collageenase, fosfolipase A 2 en aggrekinase (Jimenez SA et al., 1997; Sandy JD et al., 1998; Dodge GR et al., 1999; Piperno M. et al., 2000) Bevordert de hechting van chondrocyten aan fibronectine (Piperno M. et al., 1998)
Ontstekingsremmend	Remt de vorming van superoxideradicalen (Setnikar I. et al., 1991) Remt de activiteit van lysosomale enzymen (Setnikar I. et al., 1991) Remt geïnduceerde MO-synthese (Shikman AR et al., 1999) Vermindert IL-1R-niveaus in synoviaalvocht (Pelletier JP et al., 1999) Remt de prostaglandinesynthese niet (Setnikar I. et al., 1991)

In een gecontroleerde studie merkten W. Noack et al. (1994) op dat de effectiviteit van een vier weken durende behandeling met glucosaminesulfaat in een dosis van 1500 mg/dag (n=126) significant hoger was dan die van placebo (n=126). Het effect van de behandeling werd merkbaar na twee weken therapie, en vervolgens bleven de symptomen van artrose gedurende twee weken afnemen. Het aantal bijwerkingen in de hoofdgroep verschilde statistisch niet van dat in de placebogroep.

H. Muller-Fasbender et al. (1994) ontdekten in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie dat de werkzaamheid van een vier weken durende behandeling met glucosaminesulfaat in een dosis van 1500 mg/dag (n=100) gelijkwaardig was aan die van ibuprofen in een dosis van 1200 mg/dag (n=99) bij patiënten met knieartrose. Glucosaminesulfaat was inferieur aan ibuprofen wat betreft de snelheid waarmee het effect intreedt (2 weken na aanvang van de behandeling), maar was significant superieur in veiligheid (6% van de bijwerkingen in de glucosaminesulfaatgroep en 35% in de ibuprofengroep; p<0,001). Voortijdig staken van de behandeling werd geregistreerd bij 1% van de patiënten die glucosaminesulfaat gebruikten en bij 7% van de patiënten die met ibuprofen werden behandeld (p=0,035).

Ook bleek een zes weken durende behandeling van patiënten met artrose van de kniegewrichten door middel van intramusculaire toediening van het medicijn (n ⁵ = 79, 400 mg 2 maal per week) effectiever dan placebo (n = 76), zo blijkt uit een gerandomiseerde dubbelblinde studie.

Het doel van de studie van GX Qui et al. (1998) was om de effecten van glucosaminesulfaat en ibuprofen op de symptomen van knieartrose te vergelijken. Gedurende 4 weken kregen 88 patiënten glucosaminesulfaat in een dosis van 1500 mg/dag en 90 patiënten ibuprofen in een dosis van 1200 mg/dag, gevolgd door een observatieperiode van 2 weken na afloop van de behandeling. De auteurs stelden vast dat de werkzaamheid van glucosaminesulfaat gelijkwaardig was aan die van ibuprofen en dat het effect gedurende 2 weken na afloop van de behandeling met glucosaminesulfaat aanhield.

JY Reginster et al. (2001) onderzochten het effect van glucosaminesulfaat in een dosis van 1500 mg/dag (n=106) op de progressie van structurele veranderingen in gewrichten en symptomen van artrose bij patiënten met gonartrose, vergeleken met placebo (n=106) na drie jaar behandeling. In de placebogroep werd progressie van de vernauwing van de gewrichtsspleet waargenomen met een gemiddelde snelheid van 0,1 mm per jaar, terwijl bij patiënten behandeld met glucosaminesulfaat geen progressie van de vernauwing van de gewrichtsspleet werd waargenomen. Aan het einde van drie jaar behandeling waren de gemiddelde en minimale hoogte van de gewrichtsspleet bij patiënten die glucosaminesulfaat kregen significant hoger dan in de placebogroep (p=0,043 en p=0,003).

Gemiddeld werden in kortdurende gecontroleerde klinische onderzoeken bijwerkingen tijdens behandeling met glucosaminesulfaat in 15% van de gevallen waargenomen; bijwerkingen werden in de placebogroepen met ongeveer dezelfde frequentie waargenomen. Bijwerkingen van glucosaminesulfaattherapie waren meestal van voorbijgaande aard, mild en uitten zich in een gevoel van ongemak en maagpijn, constipatie, diarree, winderigheid, misselijkheid en overgevoeligheidsreacties (jeukende huiduitslag, erytheem) waren zeldzaam, en zeer zelden hoofdpijn, visuele stoornissen en haaruitval.

Chondroïtinesulfaat

Chondroïtinesulfaat is een glycosaminoglycaan dat zich in de extracellulaire matrix van gewrichtskraakbeen bevindt. Farmacokinetische studies hebben aangetoond dat het bij orale inname goed wordt geabsorbeerd en in hoge concentraties in de synoviale vloeistof wordt aangetroffen. In-vitrostudies hebben aangetoond dat chondroïtinesulfaat een ontstekingsremmende werking heeft, voornamelijk op de cellulaire component van ontstekingen, de synthese van hyaluronzuur en proteoglycanen stimuleert en de werking van proteolytische enzymen remt.

V. Mazieres et al. (1996) bestudeerden in een gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde studie de werkzaamheid en verdraagbaarheid van chondroïtinesulfaat bij 120 patiënten met artrose van de knie- en heupgewrichten. Patiënten namen chondroïtinesulfaat of placebo gedurende 3 maanden, 4 capsules per dag, gevolgd door een observatiefase van 2 maanden, waarin de resultaten op afstand werden beoordeeld. Het primaire criterium voor werkzaamheid was de noodzaak van NSAID's, uitgedrukt in diclofenac-equivalent (mg). Na voltooiing van de 3 maanden durende behandeling hadden patiënten die chondroïtinesulfaat gebruikten significant minder NSAID's nodig dan patiënten die placebo kregen, en gedurende de observatieperiode bleef de gemiddelde dagelijkse dosis NSAID's dalen. Analyse van secundaire werkzaamheidscriteria (VAS, Lequesne-index, algehele beoordeling van de werkzaamheid door arts en patiënten) toonde ook een statistisch significant voordeel van het bestudeerde geneesmiddel ten opzichte van placebo. De verdraagbaarheid van chondroïtinesulfaat was vergelijkbaar met die van placebo; bijwerkingen werden waargenomen bij 7 patiënten in de controlegroep (maagpijn, constipatie, diarree, oedeem van het ooglid) en bij 10 patiënten in de controlegroep (maagpijn, misselijkheid, diarree, slaperigheid, droogheid van het mondslijmvlies).

Een andere multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie vergeleek de werkzaamheid en verdraagbaarheid van twee doseringsregimes met chondroïtinesulfaat (1200 mg/dag eenmalig of verdeeld over 3 doses) bij patiënten met knieartrose (Kellgren- en Lawrence-stadium I-III). Patiënten die chondroïtinesulfaat kregen, vertoonden een significante daling van de Lequesne-index en VAS (p < 0,01), terwijl er in de placebogroep slechts een significante positieve verandering in VAS (p < 0,05) was en een insignificante tendens tot een daling van de Lequesne-index (p > 0,05). De verdraagbaarheid van chondroïtinesulfaat was bevredigend en vergelijkbaar met de verdraagbaarheid van placebo (bijwerkingen werden waargenomen bij 16 van de 83 patiënten die met chondroïtinesulfaat werden behandeld en bij 12 van de 44 patiënten die placebo kregen).

In de publicatie van L. Bucsi en G. Poor (1998) werden de resultaten samengevat van een 6 maanden durende gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie naar de werkzaamheid en verdraagbaarheid van chondroïtinesulfaat in een dosis van 800 mg/dag bij 80 patiënten met artrose van de kniegewrichten (stadia I-III volgens Kellgren en Lawrence), uitgevoerd in twee centra. Volgens de VAS-gegevens werd gedurende de studie een langzame afname van de pijnernst waargenomen in de chondroïtinesulfaatgroep (met 23% na 1 maand, met 36% na 3 maanden en met 43% aan het einde van de behandeling), terwijl een niet-significante afname van de indicator werd opgemerkt tegen de achtergrond van placebo (met 12% na 1 maand, met 7% na 3 maanden en met 3% aan het einde van de studie). Een vergelijkbare dynamiek werd waargenomen voor de Lequesne-index. De verdraagzaamheid van chondroïtinesulfaat en placebo was gelijk.

D. Uebelhart et al. (1998) bestudeerden in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde pilotstudie het effect van chondroïtinesulfaat (800 mg/dag gedurende 1 jaar) op de progressie van artrose van de kniegewrichten bij 42 patiënten. Digitale, automatische analyse van röntgenfoto's van de kniegewrichten, gemaakt vóór en na de behandeling, toonde aan dat bij patiënten die met chondroïtinesulfaat werden behandeld, een stabilisatie van de hoogte van de gewrichtsruimte in de mediale regio van de TFO van het kniegewricht werd waargenomen, terwijl er in de placebogroep een significante vernauwing van de gewrichtsruimte werd waargenomen.

In Oekraïne is een geneesmiddel uit deze groep, Structum (Pierre Fabre Medicament, Frankrijk), geregistreerd. Het bevat chondroïtinesulfaat, gewonnen uit het kraakbeenweefsel van vogels (twee isomeren, chondroïtine-4 en 6-sulfaat). Talrijke studies hebben aangetoond dat Structum katabole processen in kraakbeen onderdrukt: het remt de synthese van matrixmetalloproteasen collagenase en aggrekenase, remt de apoptose van chondrocyten, onderdrukt de synthese van antilichamen tegen collageen en activeert anabole processen: het verhoogt de synthese van proteoglycanen en collageen in vitro en stimuleert de synthese van hyaluronzuur. Al deze gegevens wijzen op het potentiële "chondromodificerende" effect van chondroïtinesulfaat.

Structum herstelt de mechanische integriteit en elasticiteit van de kraakbeenmatrix en fungeert als een soort smeermiddel voor de gewrichtsoppervlakken. Klinisch gezien manifesteert dit zich in een significante verbetering van de gewrichtsmobiliteit, een effectieve vermindering van de ernst van het pijnsyndroom en een afname van de behoefte aan NSAID's.

De dagelijkse dosis is 1 g (1 capsule 2 keer per dag). De aanbevolen initiële kuur om een stabiel therapeutisch effect te bereiken, bedraagt 6 maanden, de duur van de nawerking is 3 tot 5 maanden.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Preparaten met hyaluronzuur en natriumhyaluronaat

Preparaten met hyaluronzuur en natriumhyaluronaat zijn langzaam werkende anti-artrosemiddelen die hyaluronzuur of het natriumzout ervan bevatten - een polysacharide, een natuurlijk bestanddeel van gewrichtskraakbeen. Hyaluronzuur is een natuurlijke factor die bijdraagt aan de trofie van gewrichtskraakbeen.

Hyaluronzuur en het natriumzout ervan zijn het onderwerp geweest van veel onderzoeken bij patiënten met artrose, waarbij NSAID's of GCS voor intra-articulaire toediening als referentiemedicijn dienden.

Bij vergelijking van intra-articulaire injecties met hyaluronzuur en methylprednisolon bij patiënten met artrose, werd een even hoge effectiviteit in het beheersen van de artrosesymptomen vastgesteld. Een langere remissie van artrosesymptomen werd waargenomen na behandeling met hyaluronzuur dan na gebruik van GCS. G. Leardini et al. (1987) adviseerden hyaluronzuur als alternatief voor GCS voor intra-articulaire injecties.

Momenteel heerst er een dubbelzinnige houding ten opzichte van hyaluronzuurpreparaten. Er zijn gegevens die erop wijzen dat het effect van intra-articulaire injecties bestaat uit de som van de effecten van placebo en arthrocentese, die altijd vóór de injectie wordt uitgevoerd. Bovendien ontdekten J.R. Kirwan, E. Rankin (1997) en GN. Smith et al. (1998) het schadelijke effect van hyaluronzuur op de conditie van het gewrichtskraakbeen bij dieren.

Volgens KD Brandt (2002) hangen de tegenstrijdige resultaten van klinische studies met hyaluronzuur tot op zekere hoogte af van de onnauwkeurige toediening van het geneesmiddel in de gewrichtsholte. Zo werd volgens A. Johns et al. (1997) slechts in 66% van de gevallen depot methylprednisolon nauwkeurig in de knieholte ingebracht, terwijl de effectiviteit van de behandeling correleerde met de nauwkeurigheid van de toediening in de gewrichtsholte. De nauwkeurigheid van de toediening van het geneesmiddel in de gewrichtsholte neemt toe door voorafgaande aspiratie van de vloeistof. Bovendien kunnen de tegenstrijdige resultaten van klinische studies naar het gebruik van hyaluronzuurpreparaten te wijten zijn aan het feit dat polysachariden met verschillende molecuulgewichten en oorsprongen worden gebruikt voor de productie ervan.

Het gebruik van intra-articulaire injecties met hyaluronzuur wordt aanbevolen bij patiënten bij wie andere behandelingen niet effectief zijn of bijwerkingen veroorzaken waardoor de behandeling moet worden stopgezet.

Diacereïne

Diacereïne is een antrachinonderivaat dat in vitro de productie van IL-1, IL-6, TNF-α en LIF kan remmen, waardoor het aantal plasminogeenactivatorreceptoren op synovocyten en chondrocyten afneemt, waardoor de omzetting van plasminogeen in plasmine wordt geremd en de vorming van stikstofmonoxide wordt verminderd. Door deze effecten vermindert diacereïne de productie van de metalloproteasen collagenase en stromelysine en remt het de afgifte van lysosomale enzymen zoals bètaglucuronidase, elastase en myeloperoxidase. Tegelijkertijd stimuleert het geneesmiddel de synthese van proteoglycanen, glycosaminoglycanen en hyaluronzuur. In experimentele modellering van osteoartrose bij dieren in vivo vermindert diacereïne effectief ontstekingen en schade aan gewrichtskraakbeen zonder de synthese van PG te beïnvloeden.

Diacereïne wordt beschouwd als een symptomatisch, langzaam werkend geneesmiddel voor de behandeling van artrose (SYSADOA), aangezien het pijnstillende effect na 2-4 weken behandeling optreedt, een maximum bereikt na 4-6 weken en enkele maanden na afloop van de behandeling aanhoudt. In de eerste 2-3 weken van de behandeling kan diacereïnetherapie, indien nodig, worden gecombineerd met NSAID's of zogenaamde eenvoudige pijnstillers. De volgende bijwerkingen worden waargenomen tegen de achtergrond van diacereïnebehandeling:

• dunne ontlasting (in 7% van de gevallen) tijdens de eerste paar dagen van de behandeling, die in de meeste gevallen spontaan verdwijnt,
• diarree, pijn in de bovenbuik (in 3-5% van de gevallen),
• misselijkheid, braken (in < 1% van de gevallen).

Zoals vastgesteld in een prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie bij patiënten met artrose van de heupgewrichten, was diacereïne in een dosering van 100 mg/dag niet inferieur in effectiviteit aan tenoxicam (80 mg/dag) en significant superieur aan placebo. Tegelijkertijd was de combinatie van diacereïne en tenoxicam significant effectiever dan monotherapie met diacereïne of tenoxicam. Het analgetische effect van diacereïne begon al aan het einde van de eerste behandelweek, terwijl de effectiviteit van tenoxicam al in de eerste dagen van de behandeling werd geregistreerd. Bij patiënten die met diacereïne werden behandeld, werd in 37% van de gevallen milde diarree waargenomen.

Volgens R. Marcolongo et al. (1988) had diacereïne een symptomatisch effect dat gelijkwaardig was aan dat van naproxen; het verkregen effect bleef twee maanden aanhouden na het einde van de diacereïnetherapie, terwijl in de groep patiënten die naproxen kreeg, een dergelijk fenomeen niet werd waargenomen.

M. Lesquesne et al. (1998) ontdekten dat de behoefte aan NSAID's bij patiënten met artrose van de knie- en heupgewrichten tijdens behandeling met diacereïne statistisch significant lager was dan tijdens behandeling met placebo.

G. Bianchi-Porro et al. (1991) constateerden schade aan het maag- en/of duodenumslijmvlies bij 50% van de patiënten die met naproxen (750 mg/dag) werden behandeld en bij 10% van de patiënten die diacereïne (100 mg/dag) kregen. Het geneesmiddel is niet geregistreerd in Oekraïne.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Onverzeepbare bestanddelen van avocado en soja

Onverzeepbare bestanddelen van avocado en soja worden respectievelijk in een verhouding van 1:2 uit avocado en soja geëxtraheerd. Volgens in-vitrostudies kunnen ze IL-1 remmen en de collageensynthese stimuleren door middel van humane chondrocytenkweek, en de door IL-1 geïnduceerde productie van stromelysine, IL-6, IL-8, PGE2 en collagenase remmen _. De klinische werkzaamheid van onverzeepbare bestanddelen van avocado en soja bij patiënten met artrose van de knie- en heupgewrichten werd aangetoond in twee gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies. Na 6 maanden behandeling werden statistisch significante positieve resultaten waargenomen bij patiënten met VAS, Leken-index en een afname van de behoefte aan NSAID's. Deze geneesmiddelen zijn momenteel niet geregistreerd in Oekraïne.

Andere behandelingen voor artrose

BV Christensen et al. (1992) vonden in een gecontroleerd onderzoek een significante pijnvermindering en een verlaging van de dagelijkse dosis pijnstillers tegen de achtergrond van acupunctuur bij patiënten met artrose die zich voorbereidden op een artroplastiek (7 van de 42 patiënten weigerden de operatie). In een aantal landen worden homeopathische en natuurgeneeskundige middelen gebruikt bij de behandeling van artrose. De laatste jaren zijn er zogenaamde complexe biologische preparaten op de Oekraïense farmaceutische markt verschenen, die extracten bevatten van hyalien kraakbeen, tussenwervelschijven, navelstreng, embryo's, varkensplacenta, plantenextracten, vitaminen en micro-elementen, waarvan de productie deels gebaseerd is op de principes van de homeopathie (homviorevman, revmagel, traumeel C, discus compositum, cel T).

Alflutop

Alflutop is een steriel extract van mariene organismen en bestaat uit aminozuren, peptiden, gluciden en micro-elementen - natrium-, kalium-, magnesium-, ijzer-, koper- en zinkionen. Volgens experimentele gegevens heeft het medicijn het unieke vermogen om tegelijkertijd de synthese van hyaluronzuur te stimuleren en de activiteit van hyaluronidase te blokkeren.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]