Behandeling van stoornissen in de seksuele ontwikkeling

De behandeling van aangeboren afwijkingen in de seksuele ontwikkeling omvat verschillende aspecten. De belangrijkste kwestie is het vaststellen van het burgerlijke geslacht van de patiënt, passend bij zijn biologische en functionele gegevens, rekening houdend met de prognose van de mogelijkheid tot seksueel leven.

Bij onderontwikkelde geslachtsorganen die bij een bepaald geslacht horen, bij de afwezigheid of chirurgische verwijdering van de geslachtsklieren en bij groeistoornissen is het noodzakelijk om een hormonale correctie van de ontwikkeling uit te voeren. Zo ontstaat een fenotype dat de norm benadert en wordt een normaal niveau van geslachtshormonen gegarandeerd.

Chirurgische geslachtsverandering omvat de vorming van uitwendige genitaliën, afhankelijk van het gekozen geslacht (feminiserende of masculiniserende reconstructie), evenals de beslissing over het lot van de gonaden (verwijdering, verwijdering uit de buikholte of plaatsing van de testikels in het scrotum). Bij de keuze van het mannelijk geslacht bij patiënten met testiculaire dysgenesie is verwijdering van de rudimentaire baarmoeder vanuit ons oogpunt niet nodig, aangezien de aanwezigheid ervan geen complicaties in de toekomst veroorzaakt. Sommige patiënten met incomplete masculinisatie en testiculaire feminisatie hebben de creatie van een kunstmatige vagina nodig.

De geslachtskeuze hangt, zoals bij alle gevallen van hermafroditisme, af van de mate van masculinisatie van de uitwendige genitaliën en het androgeenproducerend vermogen van de testikels. Door de verminderde gevoeligheid van het weefsel voor androgenen, levert androgeenvervangingstherapie niet altijd het gewenste effect op. Chirurgische correctie in mannelijke richting wordt vergemakkelijkt doordat de testikels zich meestal extra-abdominaal bevinden, waardoor laparotomie niet nodig is. Een biopsie van beide testikels is niet alleen noodzakelijk voor oncologische indicaties, maar ook om hun functionele mogelijkheden te voorspellen.

Chirurgische correctie in vrouwelijke richting wordt gecompliceerd door de functionele inferioriteit van de vagina: naast feminiserende plastische chirurgie van de uitwendige genitaliën en verwijdering van de testikels, is in de meeste gevallen een operatie nodig om een kunstmatige vagina te creëren. De laatste jaren is gebleken dat correctieve chirurgische ingrepen in één fase bij kinderen gerechtvaardigd zijn. Met behulp van de sigmoïdcolpopoiese-methode hebben ze de effectiviteit ervan bewezen, niet alleen vanuit het oogpunt van functionele mogelijkheden voor het toekomstige seksleven, maar ook de enorme deontologische betekenis van volledige vroege correctie.

De tactieken met betrekking tot de testikels vóór de puberteit zijn uniform: als er geen tumorveranderingen zijn, worden ze gefixeerd. Tijdens de puberteit kunnen de testikels ongewenste androgene activiteit vertonen, wat leidt tot een verharde stem, hirsutisme. Vervolgens worden ze onder de buikhuid vandaan gehaald, waar ze gefixeerd zijn.

Hormonale correctie bij de keuze van de vrouwelijke ontwikkelingsrichting is substitutioneel, maar verschilt van die bij aangeboren afwijkingen van de seksuele ontwikkeling met geconserveerde derivaten van Müller-derivaten. Door de afwezigheid van de baarmoeder is de menstruatiefunctie onvervangbaar, waardoor er geen cyclische toediening van vrouwelijke geslachtshormonen nodig is; deze worden constant, dagelijks, toegediend gedurende de gehele periode die overeenkomt met de vruchtbare leeftijd. Dit bereikt de ontwikkeling van vrouwelijke secundaire geslachtskenmerken, als aanvulling op chirurgische revalidatie.

Hormonale therapie voor vrouwelijke patiënten

In geval van agenesie of wanneer bij testiculaire vormen van hermafroditisme voor het vrouwelijk geslacht wordt gekozen en de testikels moeten worden verwijderd om oncologische redenen of om ongewenste androgenisatie te voorkomen, is therapie met vrouwelijke geslachtshormonen noodzakelijk. Deze behandeling heeft een substitutiekarakter (het compenseert het tekort aan endogene oestrogenen). Daarom wordt de behandeling vanaf de puberteit voortgezet gedurende de gehele periode die overeenkomt met de reproductieve leeftijd. Het doel van therapie met vrouwelijke geslachtshormonen is het bevorderen van de correcte vorming van het vrouwelijke fenotype, de ontwikkeling van vrouwelijke secundaire geslachtskenmerken en genitaliën, en het voorkomen van de manifestatie van het castratiesyndroom. Bij patiënten met afwezigheid van gonaden neemt het gonadotropinegehalte vanaf de puberteit sterk toe, wat de overbelasting van het hypothalamus-hypofysesysteem weerspiegelt. Bewijs voor de adequaatheid van substitutietherapie met vrouwelijke geslachtshormonen is een daling van de gonadotropinegehaltes in het bloed tot een normaal niveau.

Bij patiënten die ter observatie worden opgenomen op de prepuberale leeftijd, wordt aanbevolen de oestrogeenbehandeling niet eerder te starten dan de periode die overeenkomt met de fysiologische puberteit, rekening houdend met de groei van het kind en de mate waarin de botleeftijd achterloopt op de werkelijke leeftijd. Bij een grote gestalte en een sterke achterstand in de botleeftijd (wat vaker voorkomt bij "zuivere" gonadale agenesie en de eunuchoïde vorm van het incomplete masculinisatiesyndroom) dient de oestrogeentherapie al op 11-12-jarige leeftijd te worden gestart. Dit bevordert een snellere skeletrijping en voorkomt de ontwikkeling van subgigantisme en eunuchoïde lichaamsproporties. Bij een kleine gestalte ("turneroïde" vormen) en een lichte achterstand in de botleeftijd ten opzichte van de werkelijke leeftijd, dient de behandeling bij voorkeur te worden gestart op 14-16-jarige leeftijd, zodat de sluiting van de "groeizones" zo laat mogelijk plaatsvindt.

Omdat de behandeling langdurig is, verdient het de voorkeur om orale medicatie voor te schrijven. Alleen in gevallen waarin het gebruik ervan om een of andere reden ongewenst is (slechte tolerantie, lage werkzaamheid), is parenterale toediening van oestrogene geneesmiddelen met verlengde afgifte (estradioldipropionaat, estradiolbenzoaat, enz.) noodzakelijk. Tijdens oestrogeentherapie wordt gewoonlijk geprobeerd een geleidelijke stijging van de oestrogeenspiegel tijdens de puberteit te imiteren. De behandeling kan direct worden gestart volgens een cyclisch (intermitterend) schema, of in eerste instantie continu, totdat de menstruatie optreedt. Wij geven de voorkeur aan de continue startmethode voor oestrogeentherapie, omdat menstruatieachtige bloedingen meestal optreden tegen deze achtergrond, wat naar onze mening de hypothalamische cycli van de patiënt weerspiegelt. "Aanpassend" aan de geïdentificeerde cycli, kan de verdere behandeling worden uitgevoerd volgens een cyclisch schema van de 5e tot de 26e cyclus. Uiteraard is het optreden van geïnduceerde menstruatie alleen mogelijk bij patiënten met behouden Müller-derivaten, d.w.z. met gonadale agenesie en testiculair dysgenesiesyndroom. Bij andere patiënten is overstappen op dit behandelschema niet nodig.

Biohormonale behandeling met oestrogenen en gestagenen wordt later uitgevoerd, wanneer de ontwikkeling van oestrogeenafhankelijke doelorganen (borstklieren, uitwendige en inwendige geslachtsorganen) voldoende is en natuurlijke tweefasencycli worden nagebootst. Gezien de psyche van patiënten die gedwongen worden jarenlang behandeld te worden, dienen de schema's zoveel mogelijk te worden vereenvoudigd. Het beste effect wordt bereikt door substitutietherapie met biohormonale oestrogeen-gestageenmiddelen, die veel worden gebruikt bij gezonde vrouwen als anticonceptie (infecundine, bisecurine, non-ovlon, enz.). Het oestrogeengehalte in deze middelen is voldoende om geïnduceerde menstruatie en verdere ontwikkeling van secundaire geslachtskenmerken te veroorzaken. De gestageencomponent voorkomt pathologische manifestaties van relatieve hyperoestrogenie (hyperplastische processen in het endometrium en de borstklieren).

We observeerden een goed effect van de combinatie van synthetische oestrogenen met de toediening van een 12,5%-oplossing oxyprogesteroncapronaat, 1 ml intramusculair, op de 17e dag van de geïnduceerde cyclus. Onderbrekingen van de substitutietherapie met vrouwelijke geslachtshormonen bij patiënten met gonadale agenesie en na castratie beschouwen we als categorisch gecontra-indiceerd: stopzetting van de hormoontherapie leidt direct tot een toename van de gonadotrope activiteit van de hypofyse, afhankelijk van het type postcastratiesyndroom, en draagt bij aan de ontwikkeling van de karakteristieke hormoonwisselings- en vaataandoeningen. Een hoge concentratie gonadotropinen kan het ontstaan van metastasen van gonadale tumoren stimuleren. Tegelijkertijd leidt oestrogeenvervangingstherapie bij gonadale agenesie en castratie, in tegenstelling tot het gebruik van deze hormonen bij behouden eierstokken (bijvoorbeeld als anticonceptiemiddel of bij overgangsklachten), niet tot het risico op het ontwikkelen van baarmoederkanker of borstkanker, omdat de doseringen van oestrogeenmedicijnen niet worden gecombineerd met endogene oestrogenen en geen hoge verzadiging van het lichaam met deze hormonen opleveren.

Bij onvoldoende ontwikkeling van schaamhaar is in sommige gevallen aanvullende toediening van androgenen, zoals methyltestosteron (5-10 mg sublinguaal gedurende 3-4 maanden van de 5e tot de 26e cyclus, geïmiteerd door oestrogeenpreparaten), gerechtvaardigd. Bij een behouden gevoeligheid voor androgenen ontwikkelt zich in deze periode een bevredigende seksuele haarontwikkeling, hoewel de ontwikkeling van de melkklieren kan worden geremd. Onze observaties van deze groep duren ongeveer 30 jaar. Het omvat enkele honderden patiënten met verschillende vormen van prepuberale afwezigheid van eierstokken en in postcastratiestadia.

De verkregen resultaten geven aanleiding om te spreken van een hoge efficiëntie van het principe van substitutietherapie met door ons gekozen preparaten van vrouwelijke geslachtshormonen. In de regel wordt een volledige feminisering van het fenotype bereikt: vegetatieve aandoeningen die kenmerkend zijn voor het castratiesyndroom verdwijnen; het minderwaardigheidscomplex, veroorzaakt door het uitblijven van seksuele ontwikkeling, verdwijnt; de patiënt kan een gezin stichten.

Contra-indicaties voor vervangingstherapie met dergelijke medicijnen bij deze groep patiënten zijn zeer beperkt: individuele intolerantie en ernstige leverziekte.

Na verwijdering van de gonaden vanwege een gonocytoom of dysgerminoom zijn er geen contra-indicaties voor postoperatieve substitutietherapie met vrouwelijke geslachtshormonen. Integendeel, deze aandoeningen vormen de basis voor een intensievere behandeling, aangezien gonadale tumoren hormoonafhankelijk zijn en een verhoogde gonadotrope activiteit na castratie ongewenst is.

Complicaties tijdens hormoonvervangingstherapie beperkten zich tot individuele intolerantie voor het geneesmiddel, waardoor vervanging of overschakeling op parenterale toediening van oestrogenen noodzakelijk was. Zeldzame verschijnselen van relatieve hyperestrogenisatie (mastopathie, verlengde menorragie) werden waargenomen. In de regel verdwenen deze verschijnselen door toevoeging van gestagenen.

Hormonale therapie voor patiënten met een mannelijk geslacht. Indien patiënten met verschillende vormen van hermafroditisme voor het mannelijk geslacht kiezen, en de ontwikkeling van mannelijke secundaire geslachtskenmerken traag of onvoldoende verloopt, er een achterstand is in de "botleeftijd" ten opzichte van de werkelijke leeftijd, er een risico bestaat op het ontwikkelen van eunuchoïdisme en aandoeningen zoals castratiesyndroom, en er klachten zijn over seksuele zwakte, dan is behandeling met androgene geneesmiddelen noodzakelijk.

In tegenstelling tot patiënten met gonadale dysgenesie met een vrouwelijk fenotype, die vanwege de afwezigheid van gonaden een constante oestrogeenvervangingstherapie nodig hebben, wordt meestal voor het mannelijke geslacht gekozen in gevallen waarin er reden is om aan te nemen dat de eigen testikels androgene activiteit vertonen. De therapie bij deze patiënten bestaat niet alleen uit substitutie. Soms is het nodig om de functie van de eigen testikels te stimuleren met gonadotropinen. Een overactieve androgeentherapie kan ongewenste onderdrukking van de endogene gonadotrope activiteit veroorzaken en, als gevolg daarvan, een afname van de functie van reeds defecte testikels. Daarom is het beter om de dosering androgenen voor een bepaalde patiënt te beperken tot de minimale dosering en deze intermitterend toe te dienen. In sommige gevallen is het afwisselen van de behandeling met androgenen en gonadotropinepreparaten gerechtvaardigd. Volgens de literatuur en onze observaties stimuleert choriongonadotrofine niet alleen de Leydig-cellen, maar verhoogt het ook de gevoeligheid van de doelweefsels voor de werking van androgenen. Hoge doseringen gonadotropinen kunnen echter bijdragen aan de ontwikkeling van hyalinose van de zaadbuisjes.

Geschatte schema's voor hormoontherapie.

• Continue vervangingstherapie (voor vrouwelijk fenotype):
  • a) sinestrol 0,001 g (1 tablet) per dag gedurende 3-6-12 maanden;
  • b) microfollin-forte 0,05 mg (1 tablet) per dag continu;
  • c) microfollin-forte 0,05 mg (1 tablet) per dag constant, 12,5% oplossing van oxyprogesteroncapronaat 1 ml intramusculair elke 10 dagen gedurende 3-6 maanden (als mastopathie optreedt bij patiënten zonder afgeleide Müller-structuren).
• Cyclische vervangingstherapie (voor vrouwelijk fenotype):
  • a) microfollin-forte 0,05 mg (1 tablet) per dag van de 1e tot de 20e dag van elke maand of van de 5e tot de 26e dag van de cyclus;
  • b) microfollin-forte 0,05 mg (1 tablet) per dag van de 1e tot de 15e dag van elke maand of van de 5e tot de 20e dag van de cyclus, pregnin 0,01 g (1 tablet) 3 maal per dag sublinguaal van de 16e tot de 21e dag of van de 21e tot de 26e dag van de cyclus;
  • c) infekundine (bisecurine, non-ovlon, enz.), 1 tablet per dag van de 1e tot de 21e dag van elke maand of van de 5e tot de 26e dag van de cyclus;
  • d) infekundine (bisecurine, niet-ovlon), 1 tablet per dag van de 1e tot de 21e van elke maand of van de 5e tot de 26e dag van de cyclus, 12,5% oplossing van oxyprogesteroncapronaat, 1 ml intramusculair op de 16e dag van toediening van infekundine;
  • d) methyltestosteron 0,005 g 1-2 maal per dag van de 1e tot de 21e of van de 5e tot de 26e dag van de cyclus gedurende 3-4 maanden onder de tong (voor de ontwikkeling van secundaire haargroei).
• Androgenisatie (bij mannelijk fenotype):
  • a) methyltestosteron 0,005-0,01 g 2-3 keer per dag sublinguaal gedurende 1 maand. Pauzes tussen de kuren: 2-4 weken;
  • b) humaan choriongonadotrofine (choriogonine) 500-1500 IE intramusculair 2-3 keer per week, gedurende een kuur van 10-20 injecties, 2-3 kuren per jaar;
  • c) sustanon-250 (omnadren-250) 1 ml intramusculair eenmaal per maand, constant (bij ernstige testisinsufficiëntie als vervangende therapie);
  • d) 10% testenaatoplossing, 1 ml intramusculair eenmaal per 10-15 dagen continu (vervangingstherapie).

Een medisch onderzoek bij patiënten met een aangeboren afwijking in de seksuele ontwikkeling is een noodzakelijke voorwaarde voor behandeling. In de prepuberteit mag de frequentie van bezoeken aan de arts niet meer dan eenmaal per jaar bedragen. Medische observatie is van bijzonder belang in de prepuberteit en de puberteit, wanneer de vraag naar hormonale correctie van de fysieke en seksuele ontwikkeling zich voordoet. Vanaf de leeftijd van 7-8 jaar is jaarlijkse röntgenfoto's van de handen en polsen noodzakelijk om de dynamiek van de skeletrijping te beoordelen. Als de botleeftijd aanzienlijk achterloopt op de werkelijke leeftijd, moet hormonale therapie eerder worden gestart. De dynamiek van de botleeftijd is van bijzonder belang bij patiënten met groeiachterstand die anabole of seksuele geneesmiddelen gebruiken: bij snelle skeletrijping is een verlaging van de dosering of stopzetting van de behandeling vereist. Gezien het gebruik van geslachtshormonen in de puberteit, moeten patiënten minstens 3-4 keer per jaar worden onderzocht, in de postpuberteit en op volwassen leeftijd - 2-3 keer per jaar.

Psychologische en seksuologische observatie spelen een belangrijke rol bij de observatie in de apotheek. Deze patiënten hebben moeite met het wisselen van arts en de communicatie met andere specialisten. Vertrouwelijk contact met hun vaste behandelend arts is voor hen extra belangrijk. Het is belangrijk om de medische vertrouwelijkheid van de diagnose strikt te handhaven: onvrijwillige onthulling ervan kan leiden tot ernstige excessen bij patiënten, waaronder suïcidale handelingen.

De poliklinische monitoring moet worden uitgevoerd door een endocrinoloog met medewerking van een gynaecoloog, uroloog en neuropsychiater.

De prognose voor het leven is gunstig. Wat betreft sociale adaptatie wordt deze bepaald door de juistheid van de geslachtskeuze (in interseksuele omstandigheden), de adequaatheid van vervangende en/of stimulerende hormoontherapie, die de ontwikkeling van het fenotype dat overeenkomt met het gekozen geslacht garandeert, en de mogelijkheid tot aanpassing in de maatschappij, een normaal seksleven en het stichten van een gezin. De prognose voor het stimuleren van de vruchtbaarheid is bij de absolute meerderheid van de patiënten ongunstig. Patiënten die vruchtbaar blijven, vormen een zeldzame uitzondering.

Het werkvermogen van patiënten met een aangeboren afwijking in de seksuele ontwikkeling is ongetwijfeld beperkt door een absolute of relatieve insufficiëntie van de anabole werking van geslachtshormonen. Met systematische, adequate behandeling verbetert dit. Ernstigere beperkingen worden soms waargenomen bij chromosomale aandoeningen, het Shereshevsky-Turner- en Klinefeltersyndroom, en de "Turneroïde" vorm van testiculaire dysgenesie. Sommige van deze patiënten hebben niet alleen lichamelijke, maar ook geestelijke ontwikkelingsstoornissen, wat de keuze van een specialisme vereist dat aansluit bij hun capaciteiten. Discipline, toewijding en nauwgezetheid, kenmerkend voor de meeste van deze patiënten, zorgen er echter in de regel voor dat ze zich kunnen aanpassen aan hun werk. Slechts individuele patiënten hoeven, vanwege hun specifieke psychische gesteldheid, over te stappen naar een arbeidsongeschiktheidsuitkering.