Benzodiazepinen

De term "benzodiazepinen" geeft chemische verwantschap met geneesmiddelen weer met de 5-aryl-1,4-benzodiazepine structuur, die verscheen als gevolg van de combinatie van de benzeenring in de zevenledige diazepine-ring. In de geneeskunde hebben verschillende benzodiazepinen een brede toepassing gevonden. Goed bestudeerd en het meest gebruikt voor de behoeften van de anesthesiologie in alle landen zijn drie medicijnen: midazolam, diazepam en lorazepam.

[1], [2], [3], [4], [5],

Benzodiazepinen: een plaats in de therapie

In klinische anaesthesie en intensive care benzodiazepinen worden gebruikt voor sedatie, anesthesie, het onderhoud ervan ten behoeve van sedatie bij het uitvoeren van acties onder regionale en lokale anesthesie tijdens verschillende diagnostische procedures (bijvoorbeeld endoscopie, endovasculaire chirurgie), sedatie in de IZE.

Als onderdeel van premedicatie met benzodiazepine werden barbituraten en antipsychotica vrijwel geëlimineerd vanwege de minder ongewenste effecten. Voor dit doel wordt het medicijn oraal toegediend. Midazolam onderscheidt de mogelijkheid van zijn of zijn doel of benoeming rectaal (voordeel bij kinderen); Bovendien kan niet alleen de tabletvorm, maar ook de injectie-oplossing intern worden toegediend. Anxiolytische en sedatieve effecten zijn het meest uitgesproken en treden sneller op bij gebruik van midazolam. Bij lorazepam verloopt de ontwikkeling van effecten langzamer. Er moet rekening worden gehouden met het feit dat 10 mg diazepam gelijk is aan 1 tot 2 mg lorazepam of 3-5 mg midazolam.

Een breed gebruik van benzodiazepinen bleek te zorgen voor sedatie met behoud van bewustzijn tijdens regionale en lokale anesthesie. Tegelijkertijd zijn hun gewenste eigenschappen anxiolyse, geheugenverlies en een toename in de convulsieve drempel voor lokale anesthetica. Benzodiazepines moeten worden toegediend door titratie totdat voldoende sedatie of dysartrie is bereikt. Dit wordt bereikt door het introduceren van een oplaaddosis gevolgd door herhaalde bolusinjecties of continue infusie. Er is niet altijd een overeenkomst tussen het niveau van sedatie en geheugenverlies (zichtbaarheid van wakker zijn en gebrek aan herinneringen daaraan), veroorzaakt door alle benzodiazepines. Maar de duur van amnesie met het gebruik van lorazepam is vooral onvoorspelbaar.

Over het algemeen leveren benzodiazepines, naast andere sedativum-hypnotische geneesmiddelen, de beste mate van sedatie en amnesie.

In de ICU worden benzodiazepines gebruikt om sedatie te verkrijgen met geconserveerd bewustzijn, evenals voor diepe sedatie, om de ademhaling van de patiënt met het beademingsapparaat in een ICU te synchroniseren. Bovendien worden benzodiazepines gebruikt om stuiptrekkingen en uitzinnige toestanden te voorkomen en te stoppen.

Snelle ontwikkeling van het effect, afwezigheid van veneuze complicaties maakt midazolam de voorkeur boven andere benzodiazepines voor inductie van algemene anesthesie. Echter, afhankelijk van de snelheid van het begin van de slaap, is midazolam inferieur aan hypnotica van andere groepen, bijvoorbeeld thiopental natrium en propofol. De werkingssnelheid van benzodiazepinen wordt beïnvloed door de gebruikte dosis, de toedieningssnelheid, de kwaliteit van de premedicatie, de leeftijd en de algehele fysieke status, en de combinatie met andere geneesmiddelen. Doorgaans wordt de inductiedosis met 20% of meer verlaagd bij patiënten ouder dan 55 jaar en bij patiënten met een hoog risico op complicaties (klasse III ASA (American Association of Anaesthesiologists) en hoger). Een rationele combinatie van twee of meer anesthetica (co-inductie) bereikt een vermindering van de hoeveelheid toegediend geneesmiddel. In het geval van korte-termijninterventies is het toedienen van inductiedoses van benzodiazepines niet volledig gerechtvaardigd. Dit verlengt de ontwaaktijd.

Benzodiazepines kunnen in een aantal gevallen de hersenen beschermen tegen hypoxie en worden gebruikt in kritieke omstandigheden. De grootste doeltreffendheid in dit geval laat midazolam zien, hoewel deze inferieur is aan die van barbituraten.

De antagonist van benzodiazeninereceptoren flumazenil wordt gebruikt voor anesthesiologie voor therapeutische doeleinden - om de effecten van benzodiazepinereceptoragonisten na chirurgische ingrepen en diagnostische procedures te elimineren. Tegelijkertijd verwijdert het actief slaap, sedatie en ademhalingsdepressie in plaats van geheugenverlies. Het medicijn moet iv in de titratiemethode worden toegediend totdat het gewenste effect is verkregen. Het is belangrijk op te merken dat hogere doses nodig zijn voor sterkere benzodiazepinen. Vanwege de waarschijnlijkheid van herhaling van langwerkende benzodiazepinen, kan het bovendien nodig zijn om flumazenil herhaaldelijk toe te dienen of infusie toe te dienen. Het gebruik van flumazenil om de effecten van de DB te neutraliseren geeft geen reden om patiënten toe te staan het voertuig te besturen.

Een andere toepassing van flumazenil is diagnostisch. Het wordt geïntroduceerd voor differentiële diagnose van mogelijke benzodiazepinevergiftiging. In dit geval, als de vermindering van de mate van sedatie niet optreedt, de meest waarschijnlijke andere oorzaken van CZS-depressie.

Bij langdurige sedatie met benzodiazepinen kan flumazenil worden gebruikt om een "diagnostisch venster" te creëren.

[6], [7], [8], [9]

Werkingsmechanisme en farmacologische effecten

Benzodiazepinen hebben veel eigenschappen die wenselijk zijn voor anesthesiologen. CNS-niveau, ze hebben verschillende farmacologische effecten hiervan zijn van fundamenteel belang kalmerend middel, anxiolytische (het verminderen van angst), hypnotische, anticonvulsieve, spierverslappende en amnesic (anterograde amnesie).

Al hun farmacologische effecten van benzodiazepinen vertonen verbeteren door de werking van GABA - de belangrijkste remmende neurotransmitter in het centrale zenuwstelsel, balancerend effect activeren neurotransmitters. De ontdekking in de jaren zeventig van de benzodiazepine-receptor verklaarde grotendeels het werkingsmechanisme van benzodiazepinen op het centrale zenuwstelsel. Een van de twee GABA receptor - pentametrichesky GABAA receptorcomplex is een groot macromolecuul en bevat proteïne subeenheid (alfa, bèta en gamma) die verschillende ligand bindingsplaatsen voor GABA, benzodiazepines, barbituraten, alcohol omvatten. Verschillende subeenheden van hetzelfde type (zes verschillende a, vier bèta en drie gamma) met verschillende mogelijkheden om een chloridekanaal te vormen, werden gevonden. Structuur receptoren in verschillende gebieden van het CNS kunnen verschillende (bijvoorbeeld alfa 1 bèta en gamma2 of alfa3, beta1 en gamma2), die verschillende farmacologische eigenschappen bepaald zijn. Voor affiniteit voor de DB zou de receptor een y2-subeenheid moeten hebben. Er is een duidelijke structurele overeenkomst tussen de GABAA-receptor en de nicotine-acetylcholinereceptor.

Door te binden aan specifieke plaatsen van het GABA-receptorcomplex op het subsynaptische membraan van het effector neuron, versterken benzodiazepinen de receptorbinding aan GABA, wat de opening van kanalen voor chloride-ionen versterkt. De verhoogde penetratie van chloride-ionen in de cel leidt tot hyperpolarisatie van het postsynaptische membraan en de stabiliteit van de neuronen tot excitatie. In tegenstelling tot barbituraten, die de duur van het openen van ionkanalen verhogen, verhogen benzodiazepines de frequentie van hun opening.

Het effect van benzodiazepines hangt grotendeels af van de gebruikte dosis van het medicijn. De volgorde van verschijnen van centrale effecten is als volgt: anticonvulsief effect, anxiolytische, milde sedatie, verminderde concentratie van aandacht, intellectuele remming, geheugenverlies, diepe sedatie, ontspanning, slaap. Er wordt aangenomen dat de binding van de benzodiazepinereceptor met 20% anxiolyse verschaft, de aanval van 30-50% van de receptor gepaard gaat met sedatie, en voor de deenergia van bewustzijn is een stimulatie van> 60% van de receptor vereist. Misschien is het verschil in de effecten van benzodiazepinen op het CZS gerelateerd aan het effect op verschillende receptorsubtypen en / of verschillende hoeveelheden bezette receptoren.

Het is ook mogelijk dat anxiolytische, anticonvulsieve en myorelaxing effecten worden gerealiseerd door de GABAA-receptor, en hypnotische actie wordt gemedieerd door het veranderen van de stroom van calciumionen door potentiaalafhankelijke kanalen. De slaap ligt dicht bij de fysiologische met de karakteristieke EEG-fasen.

De hoogste dichtheid van benzodiazepine-receptoren is aanwezig in de hersenschors, hypothalamus, cerebellum, hippocampus, bulbus bulbus, zwarte substantie en lagere tuberkel; een lagere dichtheid werd gevonden in het striatum, het onderste deel van de hersenstam en het ruggenmerg. De mate van modulatie van de GABA-receptor is beperkt (het zogenaamde "beperkende effect" van benzodiazepinen voor depressie van het CZS), hetgeen de vrij hoge veiligheid van DB-toediening bepaalt. De overheersende lokalisatie van GABA-receptoren in het centrale zenuwstelsel bepaalt de minimale effecten van geneesmiddelen buiten zijn grenzen (minimale effecten van de bloedsomloop).

Er zijn 3 soorten liganden die op de benzodiazepine-receptor inwerken: agonisten, antagonisten en inverse agonisten. De werking van de agonisten (bijv. Diazepam) is hierboven beschreven. Agonisten en antagonisten binden dezelfde (of overlappende) gebieden van de receptor en vormen verschillende reversibele koppelingen daarmee. Antagonisten (bijv. Flumazenil) nemen de receptor in, maar hebben geen intrinsieke activiteit en blokkeren daarom de werking van zowel de agonisten als de inverse agonisten. Inverse agonisten (bijv. Beta-carbolines) verminderen het remmende effect van GABA, wat leidt tot angst en toevallen. Er zijn ook endogene agonisten met benzodiazepine-achtige eigenschappen.

Benzodiazepinen verschillen in effectiviteit voor elk farmacologisch effect, afhankelijk van affiniteit, stereospecificiteit en bindingsintensiteit voor de receptor. De sterkte van het ligand wordt bepaald door zijn affiniteit benzodiazepine receptor en werkingsduur - een snelheid van verwijdering van het geneesmiddel uit de receptor krachtens zijn hypnotische benzodiazepinen in deze volgorde, lorazepam> midazolam> flunitrazepam> diazepam.

De meeste benzodiazepines hebben, in tegenstelling tot alle andere sedativum-hypnotische geneesmiddelen, een specifieke receptorantagonist, flumazenil. Het behoort tot de groep van imidobenzodiazepines. Met een structurele gelijkenis met de basische benzodiazepinen is de fenylgroep van flumazenil vervangen door een carbonylgroep.

Als een competitieve antagonist verdringt flumazenil de agonist niet van de receptor, maar neemt de receptor in wanneer de agonist daarvan is gescheiden. Omdat de ligandbinding aan de receptor enkele seconden duurt, bindt de receptor dynamisch aan een agonist of antagonist. De receptor neemt dat ligand in dat een grotere affiniteit voor de receptor heeft en waarvan de concentratie hoger is. De affiniteit van flumazenil voor de benzodiazepine-receptor is extreem hoog en overtreft die van agonisten, met name diazepam. De concentratie van het geneesmiddel in de receptorzone wordt bepaald door de gebruikte dosis en de snelheid waarmee deze wordt geëlimineerd.

Effecten op de bloedstroom in de hersenen

De mate van afname van MC, metabole PMOa en de afname van de intracraniale druk hangen af van de dosis benzodiazepine en inferieur aan die van barbituraten. Ondanks de lichte toename van PaCO2 veroorzaken benzodiazepines in inductiedoses een afname van MC, maar de verhouding tussen MC en PMO2 verandert niet.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Elektro-encefalografisch beeld

Een elektro-encefalografisch beeld van benzodiazepine-anesthesie wordt gekenmerkt door het verschijnen van ritmische bèta-activiteit. Tolerantie voor de effecten van benzodiazepines op het EEG wordt niet opgemerkt. In tegenstelling tot barbituraten en propofol veroorzaakt midazolam geen iso-elektrisch EEG.

Wanneer de DB wordt geïntroduceerd, neemt de amplitude van de corticale SSVP af, de latentie van het vroege potentieel wordt verkort en de pieklatentie wordt verlengd. Midazolam vermindert ook de piekamplitude van mid-latente SVP's in de hersenen. Andere criteria voor de diepte van benzodiazepine-anesthesie zijn de registratie van BIS en de AAI ™ ARX-index (een verbeterde versie van de SVP-behandeling).

In zeldzame gevallen veroorzaken benzodiazepines misselijkheid en braken. Toegeschreven aan hen door sommige auteurs, is het anti-emetische effect klein en is het waarschijnlijker door het sedatie-effect.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Invloed op het cardiovasculaire systeem

Met het geïsoleerde gebruik van benzodiazepines heeft een matig effect op het cardiovasculaire systeem. En bij gezonde personen en bij patiënten met hartziekten zijn de belangrijkste veranderingen in de hemodynamiek een lichte verlaging van de bloeddruk als gevolg van een afname van OPSS. De hartslag, hartslag en ventriculaire vuldruk variëren in mindere mate.

Bovendien treedt na het bereiken van de evenwichtsconcentratie van het geneesmiddel in het plasma geen verdere verlaging van de bloeddruk op. Aangenomen wordt dat een dergelijk relatief mild effect op de hemodynamiek geassocieerd is met het behoud van beschermende reflexmechanismen, hoewel de baroreflex verandert. Het effect op de bloeddruk hangt af van de dosis van het geneesmiddel en is het meest uitgesproken in midazolam. Maar zelfs in hoge doses en bij cardio-patiënten is hypotensie niet overdreven. Vermindering van pre- en afterload bij patiënten met congestief hartfalen benzodiazepine kan de CB zelfs verhogen.

De situatie verandert met de combinatie van benzodiazepines en opioïden. In dit geval is de verlaging van de bloeddruk significanter dan voor elk geneesmiddel, vanwege het uitgesproken additieve effect. Het is niet uitgesloten dat een dergelijke synergie wordt veroorzaakt door een afname in de tonus van het sympathische zenuwstelsel. Meer significante onderdrukking van hemodynamica wordt waargenomen bij patiënten met hypovolemie.

Benzodiazepinen hebben geringe analgetische eigenschappen en voorkomen reacties op traumatische manipulaties, in het bijzonder intubatie van de luchtpijp, niet. Het meest geschikt in deze fasen is het aanvullende gebruik van opioïden.

Invloed op het ademhalingssysteem

Benzodiazepinen hebben een centraal effect op de ademhaling en verhogen, zoals de meeste intraveneuze anesthetica, het drempelniveau van koolstofdioxide om het ademhalingscentrum te stimuleren. Het resultaat is een afname van het ademhalingsvolume (DO) en het minimale ademvolume (MOD). De mate van ontwikkeling van respiratoire depressie en de mate van expressie ervan zijn hoger bij midazolam. Bovendien leidt snellere toediening van het geneesmiddel tot een snellere ontwikkeling van ademhalingsdepressie. Depressie van de ademhaling is meer uitgesproken en duurt langer bij patiënten met COPD. Lorazepam, in mindere mate dan midazolam en diazepam, onderdrukt de ademhaling, maar in combinatie met opioïden oefenen alle benzodiazepinen een synergistisch remmend effect uit op het ademhalingssysteem. Benzodiazepines onderdrukken de slikreflex en reflexactiviteit van de bovenste luchtwegen. Net als andere hypnotica, kunnen benzodiazepines ademstilstand veroorzaken. De waarschijnlijkheid van apneu hangt af van de dosis benzodiazepine die wordt gebruikt en de combinatie met andere geneesmiddelen (opioïden). Bovendien neemt de frequentie en ernst van respiratoire depressie toe met invaliderende ziekten en bij seniele patiënten. Er zijn aanwijzingen voor een licht synergistisch effect op de ademhaling van midazolam en lokale anesthetica subarachnoïdaal toegediend.

Effect op het maag-darmkanaal

Benzodiazepinen hebben geen nadelige invloed op het maag-darmkanaal, incl. Bij orale toediening en rectale toediening (midazolam). Ze induceren niet de inductie van leverenzymen.

Er is bewijs voor een afname van de nachtafscheiding van maagsap en een afname van de darmmotiliteit tegen de achtergrond van diazepam en midazolam, maar deze verschijnselen zijn waarschijnlijk bij langdurige medicatie. In zeldzame gevallen, bij inname van benzodiazepine, kan misselijkheid, braken, hikken, droge mond worden waargenomen.

[28], [29], [30], [31], [32]

Effect op de endocriene respons

Er zijn aanwijzingen dat benzodiazepines het niveau van catecholamines (cortisol) verlagen. Deze eigenschap is niet hetzelfde voor alle benzodiazepinen. Aangenomen wordt dat het verhoogde vermogen van alprazolam om de secretie van adrenocorticotroop hormoon (ACTH) en cortisol te remmen bijdraagt aan de uitgesproken doeltreffendheid ervan bij de behandeling van depressieve syndromen.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43]

Effect op neuromusculaire transmissie

Benzodiazepines hebben geen direct effect op neuromusculaire transmissie. Hun miorelaxing effect wordt uitgevoerd op het niveau van intercalaire neuronen van het ruggenmerg, en niet aan de periferie. De ernst van benzodiazepine-geïnduceerde miorelaxatie is echter niet voldoende om chirurgische ingrepen uit te voeren. Benzodiazepinen bepalen niet de wijze van toediening van relaxantia, hoewel ze tot op zekere hoogte hun werking kunnen versterken. In dierproeven onderdrukten hoge doses benzodiazepine impulsen in de neuromusculaire overgang.

[44], [45], [46], [47], [48], [49]

Andere effecten

Benzodiazepines verhogen de primaire convulsieve drempel (belangrijk bij lokale anesthetica) en zijn in staat de hersenen tot op zekere hoogte te beschermen tegen hypoxie.

Tolerantie

Langdurige toediening van benzodiazepines veroorzaakt een afname van hun effectiviteit. Het mechanisme voor de ontwikkeling van tolerantie wordt niet volledig begrepen, maar er wordt aangenomen dat langdurige blootstelling aan benzodiazepines de oorzaak is van een afname in binding aan de GABAA-receptor. Dit verklaart de noodzaak van hogere doses benzodiazepines voor het verdoven van patiënten die ze lang hebben gebruikt.

De uitgedrukte tolerantie voor benzodiazepines is typisch voor drugsverslaafden. Het is te verwachten dat het verschijnt bij patiënten met brandwonden, die vaak anesthesie ondergaan. Over het algemeen is de tolerantie voor benzodiazepines minder waarschijnlijk dan voor barbituraten.

Farmacokinetiek

In overeenstemming met de duur van de eliminatie uit het lichaam, zijn benzodiazepines verdeeld in 3 groepen. Voor geneesmiddelen met een lange T1 / 2 (> 24 uur) omvatten chloordiazepoxide, diazepam, medazepam, nitrazepam, phenazepam, flurazepam, alprazolam. Gemiddelde lengte van eliminatie (T1 / 2 (3 van 5-24 uur) zijn oxazepam, lorazepam, flunitrazepam. De kortste T1 / 2 (<5 uur) hebben midazolam, triazolam en temazepam.

Benzodiazepinen kunnen oraal, rectaal, IM of IV worden toegediend.

Alle benzodiazepinen zijn in vet oplosbare verbindingen. Bij toediening van de tablet worden ze goed en volledig geabsorbeerd, voornamelijk in de twaalfvingerige darm. Hun biologische beschikbaarheid is 70-90%. Midazolam in de vorm van een injectie wordt goed opgenomen uit het spijsverteringskanaal wanneer het wordt ingenomen, wat belangrijk is in de kinderpraktijk. Midazolam wordt snel geabsorbeerd en rectaal toegediend en bereikt binnen 30 minuten een maximale plasmaconcentratie. De biologische beschikbaarheid van deze route na toediening benadert 50%.

Behalve zoals lorazepam en midazolam benzodiazepine absorbeerbaarheid van spierweefsel en onregelmatig en onvolledig vanwege de noodzaak om een oplosmiddel geassocieerd met de ontwikkeling van lokale reacties op de / m gebruiken.

In de praktijk van anesthesiologie en intensive care heeft intraveneuze toediening van benzodiazepine de voorkeur. Diazepam en lorazepam in water zijn onoplosbaar. Propyleenglycol wordt gebruikt als het oplosmiddel, dat verantwoordelijk is voor lokale reacties wanneer het medicijn wordt toegediend. De imidazolring van midazolam geeft het stabiliteit in oplossing, snel metabolisme, de hoogste vetoplosbaarheid en oplosbaarheid in water bij lage pH. Midazolam wordt speciaal bereid in een zuurbuffer met pH 3,5, de opening van de imidazolring hangt af van de pH: bij pH <4 is de ring open en is de LS wateroplosbaar, bij pH> 4 (fysiologische waarden), wordt de ring gesloten en wordt het medicijn in vet oplosbaar. De wateroplosbaarheid van midazolam vereist niet het gebruik van een organisch oplosmiddel, dat pijn veroorzaakt wanneer de IV wordt geïnjecteerd en absorptie bij de IM-injectie voorkomt. In de systemische bloedsomloop zijn benzodiazepines, met uitzondering van flumazenil, sterk geassocieerd met plasma-eiwitten (80-99%). De benzodiazepine-moleculen zijn relatief klein en hebben een hoge vetoplosbaarheid bij fysiologische pH. Dit verklaart het vrij hoge distributievolume en hun snelle effect op het centrale zenuwstelsel. De maximale medicijnconcentraties (Stach) in de systemische circulatie worden na 1-2 uur bereikt.Door de grotere oplosbaarheid in vetten met IV-toediening, hebben midazolam en diazepam een sneller begin van werking dan lorazepam. Maar de snelheid waarmee de evenwichtsconcentratie van midazolam in het effectgebied van de hersenen wordt vastgesteld, is aanzienlijk slechter dan die van thiopental natrium en propofol. Het begin en de duur van een enkele bolusdosis benzodiazepine hangen af van hun oplosbaarheid in vetten.

Vergelijkbaar met het begin van de actie, is de duur van het effect ook gerelateerd aan vetoplosbaarheid en geneesmiddelconcentratie in het plasma. De binding van benzodiazepine aan plasma-eiwitten parallel aan hun oplosbaarheid in vetten, d.w.z. Hoge vetoplosbaarheid verhoogt de binding aan eiwitten. Een hoge mate van binding aan eiwitten beperkt de effectiviteit van hemodialyse bij een overdosis van diazepam.

Lange termijn T1 / 2 in de fase van eliminatie van diazepam is te wijten aan het grote distributievolume en de langzame extractie in de lever. Een kortere periode vergeleken met diazepam T1 / 2 beta lorazepam vanwege de lagere vetoplosbaarheid en een kleiner distributievolume. Ondanks de hoge vetoplosbaarheid en het grote distributievolume, heeft midazolam sindsdien de kortste T1 / 2-bèta het wordt met een lever geëxtraheerd meer dan andere benzodiazepinen.

T1 / 2 benzodiazepine bij kinderen (behalve bij zuigelingen) is iets korter. Bij oudere patiënten en patiënten met een gestoorde leverfunctie (inclusief congestie), kan T1 / 2 aanzienlijk toenemen. Vooral significante toename van T1 / 2 (tot 6 keer zelfs voor midazolam) bij hoge evenwichtsconcentraties van benzodiazepine, gemaakt met continue infusie voor sedatie. Het verdelingsvolume is groter bij patiënten met obesitas.

Aan het begin van de IR neemt de concentratie benzodiazepine in het plasma af en na het einde neemt de concentratie toe. Dergelijke veranderingen houden verband met de herverdeling van de samenstelling van de vloeistof van het apparaat naar het weefsel, de verandering in de fractie van de niet-eiwitgebonden fractie van het geneesmiddel. Als resultaat, T1 / 2 benzodiazepine na de procedure, wordt de IR verlengd.

De eliminatie van benzodiazepinen hangt grotendeels af van de snelheid van biotransformatie, die optreedt in de lever. Benzodiazepinen gemetaboliseerd door twee belangrijke routes: de microsomale oxidatie (N-dealkylering, alifatische hydroxylering, of) of binding (conjugatie) een in water oplosbare glucuroniden vormen. Overwicht van één van biotransformatieroutes klinisch belang omdat de oxidatieve processen kunnen variëren afhankelijk van exogene factoren (bijvoorbeeld leeftijd, leverziekten, het effect van andere geneesmiddelen), en de conjugatie van deze factoren minder afhankelijk.

Door de aanwezigheid van een imidazolring oxideert midazolam sneller dan andere en heeft het een significantere hepatische klaring vergeleken met diazepam. Leeftijd vermindert en roken verhoogt de hepatische klaring van diazepam. Voor midazolam zijn deze factoren niet significant, maar de klaring stijgt met alcoholmisbruik. Onderdrukking van de functie van oxidatieve enzymen (bijv. Cimetidine) vermindert de klaring van diazepam, maar heeft geen invloed op de omzetting van lorazepam. De hepatische klaring van midazolam is 5 keer hoger dan die van lorazepam en 10 keer hoger dan diazepam. De hepatische klaring van midazolam wordt geremd door fentanyl; zijn metabolisme is ook geassocieerd met de deelname van cytochroom P450 isoenzymen. Er moet rekening worden gehouden met het feit dat veel factoren de activiteit van enzymen beïnvloeden, waaronder. Hypoxie, mediatoren van ontsteking, dus de eliminatie van midazolam bij patiënten op de ICU wordt slecht voorspelbaar. Er zijn ook gegevens over genetische raciale kenmerken van het metabolisme van benzodiazepine, met name een afname van de hepatische klaring van diazepam bij Aziaten.

Metabolieten van benzodiazepinen hebben verschillende farmacologische activiteit en kunnen bij langdurig gebruik een langdurig effect veroorzaken. Lorazepam vormt vijf metabolieten, waarvan alleen de hoofdmolecule bindt aan glucuronide, niet metabolisch actief is en snel in de urine wordt uitgescheiden. Diazepam heeft drie actieve metabolieten: desmethyldiazepam, oxazepam en temazepam. Desmethyldiazepam wordt significant langer gemetaboliseerd dan oxazepam en temazepam en is slechts lichtjes inferieur aan de kracht van diazepam. Zijn T1 / 2 is 80-100 uur, dus het bepaalt de totale duur van diazepam. Bij inname van tot 90% van diazepam wordt uitgescheiden door de nieren in de vorm van glucuroniden, tot 10% - met uitwerpselen en slechts ongeveer 2% wordt onveranderd in de urine uitgescheiden. Flunitrazepam wordt geoxideerd tot drie actieve metabolieten, waarvan de belangrijkste demethylflunitrazepam is. De belangrijkste metaboliet van midazolam alfa-hydroxymethyl-imidazolam (alfa-hydroxymidazolam) heeft een activiteit van 20-30% van de precursor. Het wordt snel geconjugeerd en 60-80% wordt binnen 24 uur in de urine uitgescheiden. Twee andere metabolieten worden in kleine hoeveelheden aangetroffen. Bij patiënten met een normale nier- en leverfunctie is het belang van metabolieten van midazolam klein.

Aangezien de verandering in de concentratie van benzodiazepine in het bloed niet overeenkomt met de kinetiek van de eerste orde, moet de infusiemethode voor de toediening worden geleid door contextgevoelige T1 / 2. Uit de figuur is het duidelijk dat de cumulatie van diazepam zodanig is dat na een korte infusie van T1 / 2 de vermenigvuldiging toeneemt. De tijd van stoppen met het effect kan ongeveer alleen worden voorspeld met de infusie van midazolam.

Onlangs zijn de mogelijkheden van klinisch gebruik van twee benzodiazepinereceptoragonisten - RO 48-6791 en RO 48-8684, die een groot distributievolume en klaring hebben in vergelijking met midazolam, onlangs bestudeerd. Daarom vindt herstel na anesthesie sneller plaats (ongeveer 2 maal). Het uiterlijk van dergelijke medicijnen zal benzodiazepines dichter bij propofol brengen door de snelheid waarmee ze worden ontwikkeld en beëindigd. In de verdere toekomst - het ontstaan van benzodiazepines, snel gemetaboliseerd door esterasen van bloed.

De specifieke antagonist van benzodiazepinereceptoren flumazenil is in staat op te lossen in zowel vetten als water, waardoor het kan worden afgegeven als een waterige oplossing. Misschien bevordert een relatief lage associatie met plasma-eiwitten het snelle begin van flumazenil. Flumazenil heeft de kortste T1 / 2 en de hoogste klaring. Dit kenmerk beschrijft de farmacokinetiek mogelijkheid resedatsii bij een relatief hoge dosis agonist toegediend met grote T1 / 2 T1 / 2 variabeler bij kinderen ouder dan 1 jaar (20-75 min), maar over het algemeen korter dan die van volwassenen.

Flumazenil wordt bijna volledig gemetaboliseerd in de lever. De details van het metabolisme zijn niet voldoende bestudeerd. Gemeend wordt dat metabolieten van flumazenil (N-desmetilflumazenil, N-desmetiflumazenilovaya flumazenilovaya zuur en zuur) in het overeenkomstige glucuroniden die worden uitgescheiden in de urine te vormen. Er zijn ook gegevens over het uiteindelijke metabolisme van flumazenil tot farmacologisch neutraal koolzuur. De totale klaring van flumazenil benadert de snelheid van de hepatische bloedstroom. Zijn metabolisme en eliminatie worden vertraagd bij patiënten met een gestoorde leverfunctie. De agonisten en antagonisten van benzodiazepine-receptoren hebben geen invloed op de farmacokinetiek van elkaar.

Afhankelijkheid van benzodiazepines en ontwenningssyndroom

Benzodiazepines, zelfs in therapeutische doses, kunnen afhankelijkheid veroorzaken, zoals blijkt uit het optreden van fysieke en psychologische symptomen na een dosisverlaging of stopzetting van het medicijngebruik. Symptomen van afhankelijkheid kunnen worden gevormd na 6 maanden of meer van de doorgaans voorgeschreven zwakke benzodiazepines. De ernst van de afhankelijkheids- en ontwenningsverschijnselen is aanzienlijk slechter dan die van andere psychotrope geneesmiddelen (bijv. Opioïden en barbituraten).

Symptomen van ontwenning manifesteren zich meestal door prikkelbaarheid, slapeloosheid, tremor, verlies van eetlust, zweten, verwarring. De duur van het ontwenningssyndroom komt overeen met de duur van T1 / 2 van het geneesmiddel. Gewoonlijk verschijnen ontwenningsverschijnselen binnen 1-2 dagen voor kortwerkende en voor 2-5 dagen (soms tot enkele weken) voor langwerkende geneesmiddelen. Bij patiënten met epilepsie kan abrupt staken van benzodiazepine leiden tot epileptische aanvallen.

[56], [57], [58], [59]

Farmacologische effecten van flumazenil

Flumazenil heeft zwakke farmacologische effecten op het centrale zenuwstelsel. Het heeft geen invloed op de EEG en het metabolisme in de hersenen. De procedure voor het elimineren van de effecten van benzodiazepine maakt de volgorde van hun aanvang omgekeerd. Het hypnotiserende en sedatieve effect van benzodiazepine na intraveneuze toediening wordt snel geëlimineerd (binnen 1-2 minuten).

Flumazenil veroorzaakt geen ademhalingsdepressie, heeft geen invloed op de bloedsomloop, zelfs in hoge doses en bij patiënten met ischemische hartaandoeningen. Het is uitermate belangrijk dat het geen hyperdynamica veroorzaakt (zoals naloxon) en het niveau van catecholamines niet verhoogt. De effecten daarvan op de benzodiazepine-receptoren selectief, zodat het niet verwijderen van de pijnstilling en respiratoire depressie veroorzaakt door opioïden, niet het MAC veranderen van vluchtige anesthetica heeft geen invloed op de effecten van barbituraten en ethanol.

Contra-indicaties voor het gebruik van benzodiazepines

Contra-indicaties voor het gebruik van benzodiazepines zijn individuele intolerantie of overgevoeligheid voor de componenten van de doseringsvorm, in het bijzonder voor propyleenglycol. In de anesthesiologie zijn de meeste contra-indicaties relatief. Het gaat om myasthenia gravis, ernstig leverfalen, ik trimester van de zwangerschap, borstvoeding, glaucoom met gesloten sluitingen.

Contra-indicatie voor de benoeming van een antagonist van benzodiazenine-receptoren is verhoogde gevoeligheid voor flumazenil. Hoewel er geen sluitend bewijs van het optreden van ontwenningsverschijnselen wanneer het wordt toegediend, moet flumazenil niet worden gebruikt in situaties waar benzodiazepines worden gebruikt in potentieel levensbedreigende aandoening (bijvoorbeeld epilepsie, intracraniële hypertensie, traumatisch hersenletsel). Het moet voorzichtig worden gebruikt in gevallen van een overdosis aan gemengde geneesmiddelen, wanneer benzodiazepinen het toxische effect van andere middelen (bijvoorbeeld cyclische antidepressiva) "verdoezelen".

De factor die het gebruik van flumazenil aanzienlijk beperkt, is de hoge kosten ervan. De beschikbaarheid van een geneesmiddel kan de frequentie van het gebruik van benzodiazepines verhogen, hoewel dit geen invloed heeft op hun veiligheid.

[50], [51], [52], [53], [54], [55]

Tolerantie en bijwerkingen

Over het algemeen zijn benzodiazepines relatief veilige geneesmiddelen, bijvoorbeeld vergeleken met barbituraten. Midazolam wordt het best getolereerd.

Het spectrum en de ernst van de bijwerkingen van benzodiazepinen zijn afhankelijk van het doel, de duur van het gebruik en de wijze van toediening. Bij constante ontvangst zijn slaperigheid en vermoeidheid typisch. Bij het gebruik van benzodiazepinen voor sedatie, inductie of onderhoud van anesthesie kunnen ze ademhalingsdepressie, uitgesproken en langdurige postoperatieve amnesie, sedatie veroorzaken. Deze resterende effecten kunnen worden geëlimineerd door flumazenil. Depressie van de ademhaling wordt geëlimineerd door respiratoire ondersteuning en / of toediening van flumazenil. Depressie van de bloedsomloop vereist zelden specifieke maatregelen.

Significante bijwerkingen van diazepam en lorazepam zijn veneuze irritatie en vertraagde tromboflebitis, wat geassocieerd is met slechte wateroplosbaarheid van het geneesmiddel en het gebruik van oplosmiddelen. Om dezelfde reden mogen benzodiazepinen die onoplosbaar zijn in water niet in de ader worden gebracht. De ernst van het lokale irriterende effect van benzodiazepines is in de volgende volgorde gerangschikt:

Diazepam> lorazepam> flunitrazepam> midazolam. Om de ernst van deze bijwerking te verminderen, kan dit door voldoende verdunning van het geneesmiddel, de introductie van het geneesmiddel in grote aderen of een afname van de toedieningssnelheid van het geneesmiddel. De introductie van diazepam als een vetemulsie in de formulering vermindert ook het irriterende effect ervan. Accidentele intra-arteriële toediening (in het bijzonder flunitrazepam) kan leiden tot necrose.

Een belangrijk voordeel van het gebruik van benzodiazepinen (vooral midazolam) is een lage kans op allergische reacties.

In zeldzame gevallen, met het gebruik van benzodiazepines, zijn paradoxale reacties mogelijk (excitatie, overmatige activiteit, agressiviteit, convulsieve alertheid, hallucinaties, slapeloosheid).

Benzodiazepinen hebben geen embryotoxische, teratogene of mutagene effecten. Alle andere toxische effecten zijn geassocieerd met een overdosis.

De veiligheid van flumazenil is groter dan die van drugsagonisten. Het wordt goed verdragen door alle leeftijdsgroepen van patiënten, heeft geen lokaal irriterend effect. Bij doseringen die 10 keer hoger zijn dan die aanbevolen voor klinisch gebruik, veroorzaakt het geen agonistisch effect. Flumazenil veroorzaakt geen toxische reacties bij dieren, hoewel het effect op de menselijke foetus niet is vastgesteld.

Wisselwerking

Benzodiazepinen werken samen met verschillende groepen geneesmiddelen, die zowel voor de operatie als voor de behandeling van onderliggende en geassocieerde ziekten worden gebruikt.

Gunstige combinaties

Het gezamenlijke gebruik van benzodiazepines en andere geneesmiddelen voor anesthesie is in veel opzichten gunstig, dankzij hun synergie kun je de hoeveelheid van elk medicijn afzonderlijk verminderen en daardoor hun bijwerkingen verminderen. Bovendien zijn aanzienlijke besparingen van dure geneesmiddelen mogelijk zonder de kwaliteit van anesthesie te verslechteren.

Vaak biedt het gebruik van diazepam voor premedicatie niet het gewenste effect. Daarom is het raadzaam om het te combineren met andere geneesmiddelen. De kwaliteit van premedicatie bepaalt op veel manieren het aantal geïnjecteerde inductiemiddelen en daarmee de kans op het ontwikkelen van bijwerkingen.

Benzodiazepines verminderen de behoefte aan opioïden, barbituraten en propofol. Ze neutraliseren de nadelige effecten van ketamine (psychomimeticum), gamma-hydroxyboterzuur (GHB) en etomidaat (myoclonia). Dit alles dient als basis voor het gebruiken van rationele combinaties van deze geneesmiddelen voor geleiding. In het stadium van het handhaven van de anesthesie zorgen dergelijke combinaties voor een grotere stabiliteit van de anesthesie en verminderen ze ook de ontwaaktijden. Midazolam vermindert MAK-vluchtige anesthetica (met name halothaan met 30%).

[60], [61]

Combinaties die speciale aandacht vereisen

Sedatieve-hypnotische effect van benzodiazepinen wordt versterkt door gecombineerd gebruik van geneesmiddelen die het centrale zenuwstelsel (andere hypnotica, sedatieven, anti-epileptica medicijnen, antipsychotica, antidepressiva) veroorzaken. Narcotische analgetica en alcohol bovendien verhoging van de respiratoire en circulatoire depressie (sterkere verlaging van de systemische vasculaire weerstand en bloeddruk).

Eliminatie van de meerderheid van benzodiazepines en hun actieve metabolieten over enige remmers van leverenzymen (erythromycine, cimetidine, omeprazool, verapamil, diltiazem, itraconazol, ketoconazol, fluconazol). Aldus cimetidine geen midazolam metabolisme en andere preparaten van de bovengenoemde groepen (bijvoorbeeld ranitidine, nitrendipine) een cyclosporine verandert of houden van de activiteit van cytochroom P450 iso-enzymen niet remt. Valproaat-natrium verdringt midazolam van de verbinding met plasmaproteïnen en kan dus de effecten ervan verbeteren. Analeptica, psychostimulantia en rifampicine kunnen de activiteit van diazepam verminderen, waardoor het metabolisme versnelt. Scopolamine verhoogt sedatie en veroorzaakt hallucinaties in combinatie met lorazepam.

[62], [63], [64], [65]

Ongewenste combinaties

Diazepam mag niet in een injectiespuit met andere geneesmiddelen worden gemengd (vormt een neerslag). Om dezelfde reden is midazolam onverenigbaar met alkalische oplossingen.

Waarschuwingen

Ondanks de ruime veiligheidsmarge van benzodiazepines, moeten bepaalde voorzorgsmaatregelen worden genomen in verband met de volgende factoren:

• leeftijd. De gevoeligheid van oudere patiënten voor benzodiazepinen, evenals voor de meeste andere geneesmiddelen, is hoger dan die van jonge patiënten. Dit wordt verklaard door de grotere gevoeligheid van de CZS-receptoren, de leeftijdsgebonden veranderingen in de farmacokinetiek van benzodiazepinen (verandering in binding aan eiwitten, verminderde hepatische bloedstroom, metabolisme en uitscheiding). Doses van benzodiazepines voor premedicatie en anesthesie moeten daarom aanzienlijk worden verminderd. Leeftijdsveranderingen hebben minder effect op glucuronisatie dan op de oxidatieve route van benzodiazepine metabolisme. Daarom verdient het bij ouderen de voorkeur om midazolam en lorazepam in de lever te gebruiken voor glucuronisatie in plaats van diazepam, gemetaboliseerd door oxidatie. Bij het vaststellen van premedicatie is het belangrijk om te overwegen dat midazolam bij ouderen snel een ademhalingsdepressie kan veroorzaken;
• duur van de interventie. Het variëren van de duur van de werking van benzodiazepines houdt gedifferentieerde benadering van hun keuze op korte interventies (kiezen voor midazolam, vooral als diagnostische procedures), en zeker op lange operaties (elke benzodiazepines), waaronder: met de voorgestelde uitgebreide kunstmatige ventilatie (IVL);
• concomitante ziekten van het ademhalingssysteem. Ademhalingsdepressie bij het voorschrijven van benzodiazepines aan COPD-patiënten is meer uitgesproken in mate en duur, vooral in combinatie met opioïden. Voorzichtigheid is geboden bij de benoeming van benzodiazepinen als onderdeel van premedicatie bij patiënten met het nachtelijke apnoesyndroom;
• concomitante leverziekte. Vanwege het feit dat de benzodiazepinen bijna volledig gemetaboliseerd in de lever tot expressie dysfunctie microsomale enzymsystemen en hepatische verminderde doorbloeding (bijv cirrose) vertraagt metabolisme (oxidatie, maar niet glucuronidatie). Bovendien verhoogt het aandeel van de vrije fractie van benzodiazepinen in het plasma het volume van de geneesmiddelverdeling. T1 / 2-diazepam kan 5 keer toenemen. Het sedatieve effect van benzodiazepines is verhoogd en langdurig. Ook moet worden opgemerkt dat als een enkele bolus toediening van benzodiazepinen niet gepaard gaat met significante veranderingen in de farmacokinetiek bij herhaalde toedieningen of continue infusie farmacokinetische deze veranderingen kunnen zich klinisch manifesteren. Bij patiënten die alcohol en drugs misbruiken, is het mogelijk tolerantie voor benzodiazepinen en de opkomst van paradoxale excitatiereacties te ontwikkelen. Integendeel, bij personen die dronken zijn, neemt het effect van het medicijn het meest waarschijnlijk toe;
• nieraandoeningen gepaard gaande met hyperproteinurie verhogen de vrije fractie van benzodiazepinen en kunnen dus hun effect verbeteren. Dit is de basis voor het titreren van de dosis van het geneesmiddel tot het gewenste effect. Bij nierfalen leidt langdurig gebruik van benzodiazepines doorgaans tot cumulatie van het geneesmiddel en hun actieve metabolieten. Daarom moet de totale toegediende dosis met een verlenging van de duur van de sedatie worden verlaagd en het doseringsregime worden gewijzigd. Op T1 / 2 wordt het distributievolume en de renale klaring van midazolam, nierfalen, niet beïnvloed;
• anesthesie bij de bevalling, invloed op de foetus. Midazolam en flunitrazepam dringen de placenta binnen en worden in kleine hoeveelheden aangetroffen in de moedermelk. Daarom wordt het gebruik in het eerste trimester van de zwangerschap en het gebruik in hoge doses tijdens de bevalling en tijdens de borstvoeding niet aanbevolen;
• intracraniële pathologie. Respiratoire depressie onder invloed van de benzodiazepinen met hypercapnia ontwikkeling leidt tot uitbreiding van de cerebrale bloedvaten en een toename van ICP, die niet geschikt is voor patiënten met intracraniële massa laesies van patiënten mogelijk te maken;
• anesthesie op poliklinische basis.

Bij het gebruik van benzodiazepines voor anesthesie in een kliniek, dienen de criteria voor veilige lozing zorgvuldig te worden beoordeeld en moeten patiënten worden geadviseerd niet met het voertuig te rijden.

[66], [67], [68],