C1-remmerdeficiëntie.

Een tekort aan Cl-remmer (C1I) leidt tot de ontwikkeling van een kenmerkend klinisch syndroom: erfelijk angio-oedeem (HAE). De belangrijkste klinische manifestatie van erfelijk angio-oedeem is recidiverend oedeem, dat het leven van de patiënt kan bedreigen als het zich ontwikkelt in vitale gebieden.

Pathogenese van Cl-remmer deficiëntie

Het tekort wordt veroorzaakt door een mutatie in het gen voor Cl-remmer, een serineprotease die de complementcomponenten C1r en Cls inactiveert, evenals het kallikreïne-kininesysteem en de geactiveerde factoren XI en XII van de stollingscascade. Hoewel C1-remmer geen significante plasmineremmer is, wordt het wel door plasmine verbruikt, en bij afwezigheid ervan is plasmineactivatie een van de belangrijkste triggers voor oedeemepisodes. De belangrijkste oorzaak van verhoogde vasculaire permeabiliteit bij HAE is een overmaat aan bradykinine, een gevolg van overmatige proteolyse van hoogmoleculair kininogeen door kallikreïne.

Congenitale C1I-deficiëntie is een autosomaal dominante aandoening met gelijke raciale en seksuele distributie en is de meest voorkomende van alle complementdefecten. Er worden drie hoofdtypen defecten onderscheiden bij patiënten met erfelijk angio-oedeem: in 85% van de gevallen is er een afname of afwezigheid van Cl-remmer als gevolg van een verstoorde transcriptie; bij aanwezigheid van een missense mutatie in het actieve centrum kan de concentratie Cl-remmer normaal of zelfs verhoogd zijn, maar is het eiwit niet-functioneel. HAE type III wordt veroorzaakt door de aanwezigheid van auto-antilichamen tegen Cl-remmer.

Symptomen van Cl-remmer-deficiëntie

Symptomen van de ziekte bij patiënten met erfelijk angio-oedeem worden voornamelijk waargenomen in de eerste levensjaren. In de meeste gevallen die in de literatuur worden beschreven, manifesteerde de ziekte zich vóór de leeftijd van 18 jaar, hoewel er gevallen zijn waarbij de ziekte voor het eerst werd vastgesteld op 52-jarige leeftijd. Klinisch gezien wordt erfelijk angio-oedeem gekenmerkt door oedeem in verschillende lichaamsdelen. Oedeem treedt snel op, bereikt een maximum binnen 1-2 dagen en verdwijnt spontaan na 3-4 dagen. Oedeem gaat meestal niet gepaard met huiduitslag, jeuk, verkleuring van de huid of pijnklachten. Oedeem van de darmwand kan zich echter manifesteren als hevige buikpijn. Patiënten met dit soort manifestaties van erfelijk angio-oedeem worden daarom vaak chirurgisch behandeld. Bij sommige patiënten zijn verlies van eetlust, braken en buikkrampen de enige klinische manifestaties van erfelijk angio-oedeem, zonder subcutaan oedeem. Oedeem van het strottenhoofd is vaak fataal, vooral bij jonge kinderen. De factoren die oedeem veroorzaken zijn niet gedefinieerd, hoewel patiënten aanvallen vaak associëren met stress, licht trauma, meestal met oedeem in de ledematen. Oedeem in het gezicht en de luchtwegen kan optreden na een tandextractie of tonsillectomie.

Diagnose van Cl-remmer deficiëntie

De normale Cl-I-spiegel bedraagt 0,15-0,33 g/l voor volwassenen en 0,11-0,22 g/l voor kinderen. De functionele activiteit van Cl-I bij kinderen in het eerste levensjaar bedraagt 47-85% van die bij volwassenen. Een daling van de concentratie C1I of een significante daling van de functionele activiteit van C1I is diagnostisch. Tijdens een acute aanval van erfelijk angio-oedeem is er een significante daling van de hemolytische titers van C4 en C2, en, in tegenstelling tot patiënten met systemische lupus erythematodes en andere immuuncomplexziekten, blijft de C3-spiegel normaal. Vanwege de autosomaal dominante overerving hebben patiënten met erfelijk angio-oedeem vaak een positieve familieanamnese.

Behandeling van Cl-remmer deficiëntie

Er zijn verschillende soorten medicijnen voorgesteld voor de behandeling van erfelijk angio-oedeem. Deze kunnen worden onderverdeeld in de volgende groepen:

Androgenen. In 1960 werd voor het eerst aangetoond dat methyltestosteron een opvallend profylactisch effect had op de ernst en frequentie van HAE-aanvallen. In 1963 werd een synthetisch analoog van methinyltestosteron, Danazol, verkregen. De primaire farmacologische effecten van het geneesmiddel zijn gonadotropineremming, onderdrukking van de geslachtshormoonsynthese en competitieve binding aan progesteron- en androgeenreceptoren. Danazol wordt gebruikt bij de behandeling van endometriose, gynaecomastie, toegenomen bloedverlies tijdens de menstruatie, hemofilie A en B om bloedingen te verminderen, en bij idiopathische trombocytopenie, waarbij het geneesmiddel kan helpen het aantal bloedplaatjes te verhogen. Van danazol is aangetoond dat het de Cl-I-concentratie verhoogt bij de meeste patiënten met erfelijk angio-oedeem. Hoewel Danazol een van de meest gebruikte middelen is in de profylactische behandeling van erfelijk angio-oedeem, blijft het werkingsmechanisme onbekend. Helaas worden bij langdurig profylactisch gebruik de typische bijwerkingen van androgeenachtige geneesmiddelen waargenomen. Er is een neiging tot obesitas, amenorroe, verminderd libido, verhoogde aminotransferasen en cholesterol, spierspasmen, spierpijn, toegenomen vermoeidheid en hoofdpijn. Het gebruik van het geneesmiddel bij kinderen en zwangere vrouwen is met name beperkt.

Antifibrinolytica. Het eerste succesvolle gebruik van antifibrinolytica bij erfelijk angio-oedeem werd beschreven door Zweedse artsen. Alfa-aminocapronzuur, een plasmineremmer, en tranexaminezuur kunnen met gedeeltelijk succes worden gebruikt om aanvallen van erfelijk angio-oedeem te voorkomen, vooral wanneer danazol niet kan worden gebruikt. Bij acute aanvallen van erfelijk angio-oedeem is behandeling met deze geneesmiddelen niet effectief. Alfa-aminocapronzuur heeft de volgende bijwerkingen: misselijkheid, hoofdpijn, diarree, myositis en een neiging tot trombose.

Transfusies van vers plasma en gezuiverd Cl-I. Bij erfelijk angio-oedeem vermindert transfusie van vers ingevroren plasma doorgaans de intensiteit van het oedeem binnen enkele minuten. Vers ingevroren plasma dat Cl-I bevat, bevat echter ook alle andere complementcomponenten, waarvan de aanwezigheid in het getransfundeerde preparaat de toestand van de patiënt kan verergeren. Bovendien is vers ingevroren plasma een mogelijke bron van virale infecties zoals hiv, hepatitis B en C. De afgelopen jaren is Cl-I-cryoprecipitaat in veel landen met succes gebruikt. Vanuit alle oogpunten is Cl-I een ideaal geneesmiddel voor patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van oedeem van de bovenste luchtwegen en voor patiënten bij wie het gebruik van Danazol niet leidt tot een verhoging van de Cl-I-concentratie of gecontra-indiceerd is.

Samenvattend is het noodzakelijk om rekening te houden met de driefasenaanpak voor de behandeling van erfelijk angio-oedeem: langdurige profylactische therapie, kortdurende profylactische therapie vóór de geplande interventie en therapie voor acute aanvallen van erfelijk angio-oedeem. Momenteel wordt langdurige profylactische therapie uitgevoerd met androgenen en antifibrinolytica. Kortdurende profylactische therapie, voornamelijk bij patiënten met erfelijk angio-oedeem die tandheelkundige en chirurgische ingrepen ondergaan, evenals therapie voor levensbedreigend oedeem, wordt uitgevoerd met vers ingevroren plasma en, indien beschikbaar, C1-I-cryoconcentraat.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]