Chronische myeloleukaemie bij kinderen

Chronische myeloïde leukemie bij kinderen (CML) is een vorm van chronische leukemie die wordt gekenmerkt door een toegenomen en ongereguleerde klonale proliferatie van myeloïde cellen in het beenmerg, die zich manifesteert in de vorming van een tumor bestaande uit de chronische fase van volwassen granulocyten en hun voorlopers.

De ziekte wordt geassocieerd met de vorming van het zogenoemde Philadelphia-chromosoom - translocatie t(9;22), met de vorming van een chimerisch gen BCR/ABL.

Chronische myeloïde leukemie bij kinderen werd begin 19e eeuw beschreven als de eerste oncohematologische ziekte. Halverwege de 20e eeuw werd CML de eerste oncologische ziekte waarvan de moleculaire basis van de pathogenese werd ontrafeld, en aan het einde van de 20e eeuw was het een van de eerste waarvoor zogenaamde point (target) therapie werd ontwikkeld, waarbij het medicijn selectief inwerkt op het moleculaire doelwit in de tumorcel, wat de processen van ongecontroleerde voortplanting in gang zet.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologie van chronische myeloïde leukemie bij kinderen

Chronische myeloïde leukemie komt in alle leeftijdsgroepen voor, maar komt het meest voor bij oudere kinderen en volwassenen. Het komt het meest voor bij mensen tussen de 50 en 60 jaar. De incidentie is 1-2 per 100.000 inwoners per jaar, en mannen worden vaker getroffen dan vrouwen. Bij kinderen is de incidentie van CML 0,1-0,5 per 100.000 kinderen, 3-5% van alle vormen van leukemie. Het komt het meest voor bij kinderen ouder dan 10 jaar.

De incidentie van chronische myeloïde leukemie bedraagt 0,12 per 100.000 kinderen per jaar, wat betekent dat chronische myeloïde leukemie 3% van alle leukemieën bij kinderen uitmaakt.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Oorzaken van chronische myeloïde leukemie bij kinderen

De oorzaak van chronische myeloïde leukemie bij kinderen is onbekend. De enige beschreven risicofactor voor CML is ioniserende straling. Zo is een verhoogde incidentie van CML gemeld bij overlevenden van de atoombommen op Hiroshima en Nagasaki in 1945, evenals bij patiënten met spondyloartritis die röntgentherapie kregen.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Hoe ontwikkelt chronische myeloïde leukemie zich bij kinderen?

Chronische myeloïde leukemie bij kinderen is de eerste oncologische ziekte waarbij een genetisch defect, het zogenaamde Philadelphiachromosoom, werd aangetoond. Deze afwijking dankt zijn naam aan de plaats van ontdekking: Philadelphia, VS, waar de ziekte in 1960 voor het eerst werd gezien en beschreven door Peter Nowell (University of Pennsylvania) en David Hungerford (Fox Chase Cancer Center).

Door deze translocatie worden delen van chromosoom 9 en 22 met elkaar verbonden. In dit geval wordt een deel van het BCR-gen van chromosoom 22 verbonden met het tyrosinekinasegen (ABL) van chromosoom 9. Er ontstaat een abnormaal BCR/ABL-gen, dat ontstaat door een abnormaal tyrosinekinase - een eiwit met een molecuulgewicht van 210 kDa (aangeduid als p210). Dit eiwit activeert een complexe cascade van enzymen die de celcyclus reguleren, waardoor de celdeling wordt versneld en DNA-herstelprocessen worden geremd. Dit leidt tot instabiliteit van het celgenoom, waardoor het vatbaar wordt voor verdere mutaties.

Symptomen van chronische myeloïde leukemie bij kinderen

De symptomen van chronische myeloïde leukemie bij kinderen variëren afhankelijk van de fase van de ziekte waarin de patiënt zich bevindt. De chronische fase is lange tijd asymptomatisch. De enige manifestatie ervan kan een vergrote milt zijn. De diagnose kan in deze periode worden gesteld met behulp van een algemeen bloedonderzoek. Patiënten ervaren zwakte, verhoogde vermoeidheid, pijn en een zwaar gevoel in het linker hypochondrium, dat vooral na het eten toeneemt. Soms wordt kortademigheid waargenomen, geassocieerd met een afname van de longuitslag, die wordt beperkt door een vergrote milt. Vergroting van de lever in de chronische fase van CML is secundair aan een vergrote milt en wordt niet bij alle patiënten waargenomen.

De acceleratiefase (versnelde progressie van de ziekte) verschilt klinisch gezien weinig van de chronische fase. Het miltvolume neemt snel toe. Basofilie in het bloed kan zich klinisch manifesteren door reacties die gepaard gaan met de afgifte van histamine (jeukende huid, een warm gevoel, dunne ontlasting). Deze fase wordt gekenmerkt door periodieke stijgingen van de lichaamstemperatuur en een neiging tot infectieziekten. Aan het einde van de fase kan pijn in de botten en gewrichten optreden.

De blastencrisisfase (terminale fase, blastfase) is qua klinische manifestaties vergelijkbaar met acute leukemie. Er ontwikkelt zich een uitgesproken intoxicatiesyndroom. Het anemisch syndroom gaat gepaard met onvoldoende erytropoëse. Het door trombocytopenie veroorzaakte hemorragische syndroom manifesteert zich door microcirculatoire (petechiën-gevlekte) bloedingen - multipele petechiën, bloeduitstortingen, bloedingen uit de slijmvliezen. Het hyperplastisch syndroom manifesteert zich door een toename van de massa van de lever en milt, blasteninfiltratie in verschillende organen en weefsels, lymfadenopathie en botpijn. Een vergrote lever, vergelijkbaar met een vergrote milt, wordt bij CML alleen in de blastencrisisfase waargenomen; in eerdere perioden overtreft de milt altijd de lever in volume. Daarom kan een vergrote lever een van de ongunstige symptomen van de ziekte zijn.

Juveniele vorm van chronische myeloïde leukemie

Het komt meestal voor bij kinderen jonger dan 2-3 jaar en wordt gekenmerkt door een combinatie van bloedarmoede, hemorragische, intoxicatie- en proliferatieve syndromen. In de anamnese, en vaak ook bij opname in de kliniek, worden eczeemuitslagen opgemerkt. Bloedonderzoek toont verschillende gradaties van bloedarmoede (met een neiging tot macrocytose), trombocytopenie, verhoogde bezinkingssnelheid (ESR) en leukocytose met een sterke verschuiving naar myeloblasten (van 2 tot 50% of meer), met de aanwezigheid van alle overgangsvormen (promyelocyten, myelocyten, jonge, bandneutrofielen), en uitgesproken monocytose. Leukocytose varieert gewoonlijk van 25 tot 80 x 109 /l. In het beenmerg - verhoogde cellulariteit, onderdrukking van de megakaryocytaire kiem; het percentage blastcellen is klein en komt overeen met dat in het perifere bloed, maar ze vertonen allemaal tekenen van anaplasie. Karakteristieke laboratoriumsymptomen van de juveniele vorm zijn onder meer de afwezigheid van het Ph'-chromosoom in de beenmergcelkweek en een hoog foetaal hemoglobinegehalte (30-70%), wat deze vorm onderscheidt van de volwassen vorm van myeloïde leukemie bij kinderen. Bij sommige kinderen wordt de afwezigheid van één van de chromosomen van het zevende paar vastgesteld.

Chronische myeloïde leukemie bij volwassenen

Soms wordt de diagnose gesteld tijdens routineonderzoeken, tijdens bloedonderzoek bij schoolgaande kinderen, d.w.z. de ziekte ontwikkelt zich geleidelijk. Chronische myeloïde leukemie bij volwassenen komt twee keer zo vaak voor als bij jongeren. Men schat dat ongeveer 40% van de patiënten met chronische myeloïde leukemie geen klinische symptomen heeft op het moment van diagnose en alleen hematologisch wordt gediagnosticeerd. 20% van de patiënten heeft hepatosplenomegalie, 54% heeft alleen splenomegalie. Soms begint chronische myeloïde leukemie met gewichtsverlies, zwakte, koorts en koude rillingen. Er zijn drie fasen van chronische myeloïde leukemie:

1. langzaam, chronisch (duurt ongeveer 3 jaar);
2. versnelling (duurt ongeveer 1-1,5 jaar), maar met de juiste behandeling kan de ziekte terugkeren naar de chronische fase;
3. finale (terminale exacerbatie, fase van snelle versnelling, die 3-6 maanden duurt en meestal eindigt met de dood).

Tijdens de acceleratiefase van het uitgebreide klinische en hematologische beeld van de ziekte worden doorgaans algemene malaise, toegenomen vermoeidheid, zwakte, een vergrote buik, pijn in het linker hypochondrium en pijn bij het percussie van de botten waargenomen. De milt is meestal erg groot. Hepatomegalie is minder uitgesproken. Lymfadenopathie is meestal minimaal. Bloedonderzoek toont matige bloedarmoede, een normaal of verhoogd aantal bloedplaatjes en hyperleukocytose (meestal meer dan 100 x 10 ⁹ /l). De leukocytenformule wordt gedomineerd door promyelocyten en myelocyten, maar er zijn ook myeloblasten (ongeveer 5-10%) en metamyelocyten, band- en segmentvormen, d.w.z. er is geen leukemische gaping. Er zijn vele vormen van eosinofiele en basofiele series, lymfopenie en een verhoogde bezinkingssnelheid (ESR). In het beenmerg worden, tegen de achtergrond van een verhoogde cellulariteit, een lichte toename van blastelementen en uitgesproken metamyelocytische en myelocytische reacties waargenomen. Tijdens karyotypering wordt bij 95% van de patiënten een extra klein chromosoom gevonden in de groep van het 22e paar – het zogenaamde Philadelphiachromosoom (Ph'-chromosoom) – als gevolg van een evenwichtige translocatie van materiaal tussen het 9e en 22e chromosoom. Tijdens deze translocatie wordt een proto-oncogen overgedragen, en dit gen is verantwoordelijk voor de ontwikkeling van chronische myeloïde leukemie. Het Ph'-chromosoom wordt aangetroffen bij 5% van de kinderen met acute lymfatische leukemie en bij 2% met AML.

Terminale exacerbatie van chronische myeloïde leukemie treedt op als een acute blastcrisis met een hemorragisch syndroom en intoxicatie: grauwe-aardeachtige huidskleur, gegeneraliseerde lymfadenopathie, botschade, hyperthermie, niet altijd gepaard gaand met een infectie.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Classificatie van chronische myeloïde leukemie

Volgens de moderne classificatie die de Wereldgezondheidsorganisatie in 2001 heeft aangenomen, behoort chronische myeloïde leukemie bij kinderen tot de groep chronische myeloproliferatieve aandoeningen (CMPD). Deze groep omvat ook chronische neutrofiele leukemie, hypereosinofiel syndroom (chronische eosinofiele leukemie), polycytemie, essentiële trombocytemie, chronische idiopathische myelofibrose en niet-geclassificeerde CMPD, die extreem zeldzaam zijn bij kinderen. Dit zijn klonale (tumor)aandoeningen waarbij het tumorsubstraat bestaat uit volwassen, gedifferentieerde, functioneel actieve cellen van myeloïde oorsprong. In dit geval zijn er geen tekenen van dysplasie of hematopoëtische insufficiëntie (anemie, trombocytopenie, leukopenie). De belangrijkste verschijnselen van de ziekte worden vooral geassocieerd met het hyperplastisch syndroom (hepatosplenomegalie, tumorinfiltratie van organen), een toename van het aantal bepaalde (afhankelijk van het type chronische hepatitis C) cellen in een algemeen bloedonderzoek (erytrocyten, bloedplaatjes, neutrofielen, eosinofielen).

Het belangrijkste kenmerk van alle CMPD is een chronisch beloop, waarvan de duur in elk specifiek geval niet kan worden vastgesteld. De ziekte kan verder ontwikkelen, waarbij symptomen van hematopoëtische dysplasie in één of meerdere ziektekiemen optreden. De rijping van bloedcellen is verstoord, nieuwe mutaties verschijnen, nieuwe onrijpe tumorklonen, wat leidt tot een geleidelijke transformatie van CMPD naar myelodysplastisch syndroom en vervolgens naar acute leukemie. Een "goedaardiger" beloop is ook mogelijk met vervanging van beenmerg door bindweefsel (myelofibrose) en myeloïde metaplasie van de milt.

De mechanismen van de ontwikkeling van chronische myeloïde leukemie bij kinderen zijn goed bestudeerd. Er worden drie fasen onderscheiden tijdens het beloop van CML:

• chronische fase;
• versnellingsfase;
• explosiecrisis.

De chronische fase vertoont alle kenmerken van chronische MPD. Hyperplasie van de granulocytopoëse en megakaryocytopoëse in het beenmerg manifesteert zich door veranderingen in het algemene bloedonderzoek in de vorm van leukocytose met een verschuiving naar links, gepaard gaand met trombocytose. In het klinische beeld gedurende deze periode is een vergrote milt het meest kenmerkend.

De criteria voor de overgang naar de acceleratiefase zijn:

• het optreden in een algemeen bloedonderzoek van blastcellen > 10% maar < 30%;
• de som van blasten en promyelocyten in het algemene bloedonderzoek bedraagt >20%;
• het aantal basofielen in het algemene bloedonderzoek bedraagt >20%;
• daling van het aantal bloedplaatjes tot minder dan 100.000/μl, niet gerelateerd aan de therapie;
• toename van de miltgrootte met 50% binnen 4 weken;
• bijkomende chromosomale afwijkingen (zoals het 2e Philadelphia-chromosoom, het verdwijnen van het Y-chromosoom, trisomie 8, isochromosoom 17, enz.).

De criteria voor de overgang naar de explosiecrisisfase zijn:

• het aantal blastcellen in het algemene bloedonderzoek en/of in het beenmerg bedraagt meer dan 30%;
• blastische infiltratie van organen en weefsels buiten het beenmerg, de lever, de milt of de lymfeklieren.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Diagnose van chronische myeloïde leukemie bij kinderen

In de meeste gevallen kan chronische myeloïde leukemie bij kinderen worden vermoed op basis van een volledig bloedbeeld. De anamnese en klinische verschijnselen zijn meestal niet erg specifiek. Tijdens het onderzoek dient de grootste aandacht te worden besteed aan het beoordelen van de grootte van de milt en lever. Veranderingen in het volledige bloedbeeld bij CML variëren per fase van de ziekte.

In een biochemische bloedtest worden de activiteit van lactaatdehydrogenase, de urinezuurspiegel en elektrolyten bepaald. Deze indicatoren zijn nodig om de intensiteit van celafbraakprocessen te beoordelen, een integraal onderdeel van elk tumorproces. Er wordt gekeken naar indicatoren voor reststikstof - ureum- en creatininespiegels -, de activiteit van leverenzymen (ALT, AST, gamma-GTP, ALP) en het gehalte aan direct en indirect bilirubine.

Om de definitieve diagnose van chronische myeloïde leukemie bij kinderen te stellen, is beenmergonderzoek nodig: punctiebiopsie en trepanobiopsie. Het materiaal dat tijdens de punctie wordt afgenomen, wordt onderworpen aan cytologisch en genetisch onderzoek.

In het myelogram (cytologische analyse van het beenmerg) in de chronische fase wordt hyperplasie van granulocytaire en megakaryocytaire hematopoëtische kiemen waargenomen. In de acceleratiefase wordt een toename van het aantal onrijpe vormen en het verschijnen van blasten opgemerkt, waarvan het aantal niet meer dan 30% bedraagt. Het beeld van het beenmerg in de blastencrisisfase lijkt op dat bij acute leukemie.

Genetisch onderzoek van beenmerg zou karyotypering (standaard cytogenetische test) moeten omvatten, wat een morfologische beoordeling van chromosomen in metafasekernen omvat. Dit kan niet alleen de diagnose bevestigen door Philadelphiachromosoom 1(9;22) te detecteren, maar ook aanvullende afwijkingen, die worden beschouwd als een criterium voor de overgang van de ziekte van de chronische fase naar de acceleratiefase.

Bovendien kunnen met moleculair genetische testen met in situ hybridisatie (FISH) en multiplex polymerasekettingreactie niet alleen het chimere BCR/ABL-gen worden opgespoord, wat de diagnose CML bevestigt, maar kunnen ook verschillende splicingvarianten worden geïdentificeerd (moleculaire kenmerken van het BCR/ABL-gen, zoals de specifieke punten waar chromosoom 9 en 22 zijn samengevoegd).

Naast een punctiebiopsie is een beenmergpunctiebiopsie met aansluitend histologisch onderzoek van de biopsie noodzakelijk voor de diagnose van CML. Dit maakt het mogelijk om de cellulariteit van het beenmerg en de mate van fibrose te beoordelen en mogelijke tekenen van dysplasie te identificeren, wat vroege tekenen van transformatie kunnen zijn.

Bepaling van antigenen van het major histocompatibility complex (HLA-typering) bij de patiënt en zijn familieleden (broers en zussen en ouders) wordt uitgevoerd als onderdeel van de primaire diagnostische maatregelen om een potentiële donor van hematopoëtische stamcellen te bepalen.

Tot de onderzoeken die nodig zijn bij CML behoren ook echografisch onderzoek van de buikorganen en de retroperitoneale ruimte, elektrocardiografie en een röntgenfoto van de borstkas.

[ 19 ]

Differentiële diagnostiek

Differentiële diagnostiek van CML wordt uitgevoerd met neutrofiele leukemoïde reacties, die vaak worden gevonden bij patiënten met ernstige bacteriële infecties. In tegenstelling tot CML stijgt het aantal basofielen nooit in de acute fase van de ontsteking en is leukocytose minder uitgesproken. Bovendien is een vergrote milt niet typisch voor patiënten met leukemoïde reacties. Voor differentiële diagnostiek van myeloproliferatieve aandoeningen en neutrofiele leukemoïde reacties wordt in de meest complexe, controversiële gevallen aanbevolen om alkalische fosfatase in neutrofielen te bepalen (aangetoond bij leukemoïde reacties).

Een definitieve conclusie over de aanwezigheid of afwezigheid van CML bij een patiënt kan worden getrokken op basis van een genetisch onderzoek, waarbij de aanwezigheid van het Philadelphiachromosoom en het BCR/ABL-gen wordt bepaald.

Differentiële diagnostiek van CML met andere CMPZ wordt bij volwassenen uitgevoerd. Vanwege de casuïstische zeldzaamheid van andere CMPZ bij kinderen, wordt CML alleen gedifferentieerd met juveniele myelomonocytaire leukemie (JMML). Dit is een vrij zeldzame ziekte (frequentie 1,3 per 1.000.000 kinderen per jaar, oftewel 2-3% van de gevallen van kinderleukemie). Het komt voor bij kinderen van 0 tot 14 jaar (in 75% van de gevallen tot 3 jaar). Net als bij CML treedt ongecontroleerde proliferatie van de granulocytaire kiem op, waardoor hepatosplenomegalie ontstaat.

Tot voor kort werd JMML in de Russische literatuur beschouwd als een variant van CML. JMML wordt echter gekenmerkt door een fundamenteel ander, maligne beloop, instabiliteit ten opzichte van CML-therapie en een uiterst ongunstige prognose. In 2001 werd JMML door de WHO-classificatie aangemerkt als een speciale groep myeloproliferatieve/myelodysplastische aandoeningen, die, samen met ongecontroleerde proliferatie van cellen van myeloïde oorsprong, worden gekenmerkt door tekenen van dysplasie – defecten in de differentiatie van beenmergcellen. In tegenstelling tot CML mist JMML het Philadelphiachromosoom (of BCR/ABL-gen). JMML wordt gekenmerkt door monocytose in het perifere bloed (meer dan 1x109/l). Het aantal blasten in het beenmerg bij JMML is minder dan 20%. Om de diagnose JMML te bevestigen, zijn ook 2 of meer van de volgende criteria vereist: verhoogde foetale hemoglobinewaarden, de aanwezigheid van onrijpe granulocyten in het perifere bloed, leukocytose groter dan 10x10 ⁹ /l, detectie van chromosomale afwijkingen (meestal monosomie 7), overgevoeligheid van myeloïde voorlopercellen voor de werking van koloniestimulerende factoren (GM-CSF) in vitro.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Behandeling van chronische myeloïde leukemie bij kinderen

De principes van dieet en regime, en de organisatie van de zorg voor patiënten, zijn dezelfde als bij acute leukemie. Splenectomie is niet geïndiceerd. Bij blastaire crises wordt de behandeling uitgevoerd volgens de therapieprogramma's voor acute myeloïde leukemie. De juveniele variant is veel resistenter tegen therapie en het behandelplan hiervoor is nog niet ontwikkeld. De behandeling wordt voorgeschreven volgens de programma's van VAMP, CAMP, enz.

De eerste pogingen om chronische myeloïde leukemie bij kinderen te behandelen werden gedaan in de 19e eeuw. Het enige medicijn toen was arseen, dat erin slaagde de tumor te verkleinen, de milt te verkleinen en leukocytose gedurende korte tijd te verminderen. In de 20e eeuw waren de belangrijkste geneesmiddelen voor de behandeling van CML hydroxyureum, cytarabine, myelosan en interferon. Met behulp hiervan was het mogelijk om niet alleen hematologische (afwezigheid van klinische symptomen en tekenen van de ziekte in het algemene bloedonderzoek en beenmerg), maar ook cytogenetische (afwezigheid van de BCR/ABL-mutatie) remissies te bereiken. De remissies waren echter van korte duur en het verdwijnen van het gemuteerde gen werd in een klein percentage van de gevallen opgemerkt. Het belangrijkste doel van een dergelijke therapie was om over te gaan van de acceleratiefase naar de chronische fase, de duur van de chronische fase te verlengen en ziekteprogressie te voorkomen.

De introductie van de allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT)-methode in de praktijk heeft geleid tot significante successen bij de behandeling van CML. Het is aangetoond dat HSCT van een HLA-compatibele verwante donor (broer of zus) aan het begin van de chronische fase van de ziekte bij 87% van de kinderen genezing mogelijk maakt. De resultaten zijn iets slechter met HSCT van een niet-verwante en/of HLA-incompatibele donor, bij behandeling in de acceleratie- of blastcrisisfase, evenals in latere stadia vanaf de diagnose en tegen de achtergrond van conservatieve behandeling.

De HSCT-methode maakt het niet alleen mogelijk om het door de tumor aangetaste hematopoëtische systeem van de patiënt te vervangen door een gezond systeem, maar ook om terugval van de ziekte te voorkomen door de activering van de antitumorimmuniteit op basis van het immunologische fenomeen "graft-versus-leukemie". Het voordeel van deze methode moet echter worden afgewogen tegen het risico op complicaties van de HSCT-procedure zelf, die vaak tot de dood leiden.

Nieuwe mogelijkheden voor de behandeling van CML ontstonden na de introductie van BCR/ABL-tyrosinekinaseremmers in de klinische praktijk aan het begin van de 21e eeuw. De eerste (en tot nu toe de enige in Rusland) hiervan is het geneesmiddel imatinib (Gleevec). In tegenstelling tot empirisch geselecteerde geneesmiddelen voor conservatieve behandeling, maken ze in dit geval gebruik van een moleculair werkingsmechanisme gericht op de belangrijkste schakel in de pathogenese van de ziekte: pathologische BCR/ABL-tyrosinekinase. Dit enzym wordt herkend als substraat van het chimere gen BCR/ABL en activeert processen van ongecontroleerde celdeling en een storing in het DNA-herstelsysteem. Deze benadering van de behandeling van oncologische aandoeningen wordt punttherapie (targettherapie) genoemd.

Behandeling van chronische myeloïde leukemie bij kinderen met imatinib stelt de meeste patiënten in staat een stabiele, complete hematologische en cytogenetische respons te bereiken. Na verloop van tijd ontwikkelen sommige patiënten echter resistentie tegen het geneesmiddel, wat leidt tot snelle progressie van de ziekte. Om de resistentie tegen imatinib te overwinnen, kunnen andere tyrosinekinaseremmers worden gebruikt (dasatinib, nilotinib, enz.), die zich momenteel in de klinische onderzoeksfase bevinden. Er zijn ook geneesmiddelen in ontwikkeling met andere moleculaire targets in de pathogenese van CML, waardoor CML-therapie in de toekomst multidirectioneel kan worden gemaakt. In 2005 werden de eerste bemoedigende gegevens gepubliceerd over vaccinatie met een speciaal vaccin dat inwerkt op BCR/ABL.

Hoewel sommige volwassen patiënten de mogelijkheid hebben gekregen om HSCT over te slaan ten gunste van tyrosinekinaseremmers, is dit probleem bij kinderen nog niet volledig opgelost vanwege de beperkte werking van imatinib. Momenteel lopende multicenterstudies zullen de rol van HSCT en tyrosinekinaseremmers, evenals andere traditionele CML-medicijnen (interferon, hydroxyureum, enz.), bij kinderen verduidelijken.

De behandeling van patiënten in de chronische fase en de acceleratiefase verschilt voornamelijk in de dosering van de gebruikte medicijnen. In de blastencrisisfase, wanneer de ziekte lijkt op acute leukemie, wordt polychemotherapie met hoge doseringen toegediend in een behandelregime voor acute lymfatische leukemie of acute niet-lymfatische leukemie (afhankelijk van de dominante kloon blastcellen). Wereldwijde ervaring leert dat er in de acceleratie- of blastencrisisfase na een voorlopige conservatieve behandeling geen alternatief is voor HSCT. Ondanks het feit dat HSCT in deze ziekteperiodes een significant kleiner effect heeft in vergelijking met de resultaten van het gebruik ervan in de chronische fase van CML.

Prognose van chronische myeloïde leukemie bij kinderen

De prognose van de ziekte hangt af van vele factoren, waaronder de leeftijd waarop de ziekte zich manifesteert, de grootte van de milt, het aantal blasten, het aantal bloedplaatjes, het aantal eosinofielen en het aantal basofielen in het perifere bloed. Daarnaast wordt therapie momenteel beschouwd als een belangrijke prognostische factor. In gepubliceerde studies varieert de gemiddelde overlevingsduur na bevestiging van de diagnose CML van 42 tot 117 maanden. Opgemerkt dient te worden dat deze studies geen rekening hebben gehouden met het gebruik van tyrosinekinaseremmers voor de behandeling van CML. Deze zijn pas recent in de klinische praktijk geïntroduceerd en zullen naar verwachting de overlevingsduur van CML-patiënten aanzienlijk verlengen.

De prognose voor de juveniele vorm is ongunstig: patiënten overlijden binnen het eerste jaar van de behandeling. Bij de volwassen vorm duurt de ziekte enkele jaren. Sommige patiënten leven zelfs 10 jaar of langer. Na succesvolle beenmergtransplantatie en volledige radiotherapie is herstel mogelijk bij beide vormen van chronische myeloïde leukemie.

Ambulante observatie en aanbevelingen

Chronische myeloïde leukemie bij kinderen is een chronische ziekte, daarom moeten alle patiënten levenslang door een hematoloog worden gecontroleerd. Patiënten die imatinib krijgen, worden gedurende de eerste drie maanden van de behandeling eenmaal per week onderzocht en daarna eenmaal per twee weken. Tijdens een klinisch onderzoek wordt de grootte van de milt beoordeeld en worden de symptomen van CML en de bijwerkingen van imatinib vastgesteld. Een volledig bloedbeeld wordt voorgeschreven, met bepaling van het aantal reticulocyten en het aantal witte bloedcellen, en een biochemische bloedtest met een beoordeling van de lactaatdehydrogenaseactiviteit.

Maandelijks wordt moleculair genetisch onderzoek van perifere bloedleukocyten uitgevoerd om de hoeveelheid van het chimere BCR/ABb-gen te bepalen. Eens per drie maanden wordt een beenmergpunctie met morfologisch en cytogenetisch onderzoek voorgeschreven voor vroege diagnostiek van de overgang van de chronische fase naar de acceleratiefase. Om de zes maanden is een beenmergpunctie nodig om de mate van myelofibrose te bepalen. Monitoring in het derde jaar van de therapie en daarna wordt uitgevoerd afhankelijk van het klinische, hematologische en moleculair genetische effect van de behandeling.

Na HSCT worden patiënten doorgaans gemonitord in een gespecialiseerd transplantatiecentrum volgens speciaal ontwikkelde schema's, afhankelijk van de gebruikte HSCT-methode. Naast de diagnostische en therapeutische procedures die nodig zijn om de remissie van de onderliggende ziekte te monitoren, worden ook de levensvatbaarheid van het transplantaat, de infectieuze status en de activiteit van de immunologische reactie "graft versus host" beoordeeld.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]