Chronische myeloleukaemie

Chronische myeloïde leukemie (chronische granulocytaire leukemie, chronische myeloïde leukemie, chronische myeloïde leukemie) ontstaat wanneer er door maligne transformatie en klonale myeloproliferatie van pluripotente stamcellen een significante hyperproductie van onrijpe granulocyten begint.

De ziekte is aanvankelijk asymptomatisch. De progressie van chronische myeloïde leukemie is latent met een niet-specifiek, "benigne" stadium van de ziekte (malaise, verlies van eetlust, gewichtsverlies), dat geleidelijk overgaat in de acceleratiefase en een crisis met meer uitgesproken symptomen van de ziekte, zoals splenomegalie, bleekheid, bloedingen, neiging tot subcutane bloedingen, koorts, lymfadenopathie en huidveranderingen. Om een diagnose te stellen, is onderzoek van een perifeer bloeduitstrijkje, beenmergaspiratie en bepaling van het Philadelphiachromosoom noodzakelijk. Het gebruik van imatinib heeft de respons op behandeling en de overleving van patiënten aanzienlijk verbeterd. Het vermogen van imatinib om genezing te bewerkstelligen, wordt momenteel onderzocht. Myelosuppressieve geneesmiddelen (bijv. hydroxyureum), stamceltransplantatie en interferon A worden ook gebruikt voor de behandeling.

Chronische myeloïde leukemie is goed voor ongeveer 15% van alle leukemieën bij volwassenen. Het kan op elke leeftijd voorkomen, maar ontwikkelt zich zelden vóór de leeftijd van 10 jaar. De mediane leeftijd bij diagnose is 45-55 jaar. Het komt even vaak voor bij mannen als bij vrouwen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Pathofysiologie van chronische myeloïde leukemie

De meeste gevallen van chronische myeloïde leukemie worden blijkbaar veroorzaakt door een translocatie die bekend staat als het Philadelphiachromosoom, dat bij 95% van de patiënten wordt aangetroffen. Het is een reciproke translocatie t(9;22), waarbij een deel van chromosoom 9, dat het c-abl-oncogen bevat, wordt getransloceerd naar chromosoom 22 en gefuseerd met het BCR-gen. Het gefuseerde ABL-BCR-gen speelt een belangrijke rol in de pathogenese van chronische myeloïde leukemie en resulteert in de productie van een specifieke tyrosinekinase. Chronische myeloïde leukemie ontstaat door de hyperproductie van granulocyten door een abnormale pluripotente hematopoëtische cel, aanvankelijk in het beenmerg en vervolgens extramedullair (bijv. lever, milt). Hoewel de productie van granulocyten overheerst, bevat de neoplastische kloon ook erytrocyten, megakaryocyten, monocyten en zelfs sommige T- en B-lymfocyten. Normale stamcellen blijven bewaard en kunnen actief worden na remming van de chronische myeloïde leukemiekloon met medicijnen.

Chronische myeloïde leukemie manifesteert zich aanvankelijk als een inactieve, chronische fase die enkele maanden tot enkele jaren kan duren. In sommige gevallen ontwikkelt zich vervolgens een acceleratiefase, die zich manifesteert door het uitblijven van therapie-effect, toenemende bloedarmoede en progressieve trombocytopenie, gevolgd door een terminale fase, de blastencrisis, waarbij blasttumorcellen zich ontwikkelen in extramedullaire gebieden (bijv. botten, centraal zenuwstelsel, lymfeklieren, huid). Ziekteprogressie, zoals bij acute leukemie, leidt tot een snelle ontwikkeling van complicaties, waaronder sepsis en bloedingen. Bij sommige patiënten gaat de chronische fase direct over in de blastencrisisfase.

Symptomen van chronische myeloïde leukemie

De ziekte is in het begin vaak sluipend, met een geleidelijke ontwikkeling van niet-specifieke symptomen (bijv. vermoeidheid, zwakte, gebrek aan eetlust, gewichtsverlies, koorts, nachtelijk zweten, een opgeblazen gevoel in de buik), die aanleiding kunnen geven tot nader onderzoek. Bleekheid, bloedingen, lichte subcutane bloedingen en lymfadenopathie zijn niet typisch bij het begin van de ziekte, maar matige tot ernstige splenomegalie komt vaak voor (bij 60-70% van de patiënten). Naarmate de ziekte vordert, kan de splenomegalie toenemen, kunnen bleekheid en bloedingen optreden. Koorts, opvallende lymfadenopathie en huiduitslag zijn onheilspellende voortekenen.

Diagnose van chronische myeloïde leukemie

Chronische myeloïde leukemie wordt vaak gediagnosticeerd op basis van een volledig bloedbeeld dat incidenteel of tijdens splenomegalieonderzoek wordt afgenomen. Het aantal granulocyten is verhoogd, meestal lager dan 50.000/μl bij asymptomatische patiënten en 200.000-1.000.000/μl bij symptomatische patiënten; het aantal bloedplaatjes is normaal of licht verhoogd; het hemoglobinegehalte is meestal hoger dan 100 g/l.

Een perifeer bloeduitstrijkje kan helpen bij het differentiëren tussen chronische myeloïde leukemie en leukocytose met andere oorzaken. Bij chronische myeloïde leukemie toont het uitstrijkje voornamelijk onrijpe granulocyten, absolute eosinofilie en basofilie, hoewel bij patiënten met een leukocytenaantal van minder dan 50.000/μl het aantal onrijpe granulocyten mogelijk klein is. Leukocytose bij patiënten met myelofibrose gaat meestal gepaard met de aanwezigheid van kernhoudende rode bloedcellen, druppelvormige rode bloedcellen, bloedarmoede en trombocytopenie. Leukemoïde myeloïde reacties veroorzaakt door kanker of infecties gaan zelden gepaard met absolute eosinofilie en basofilie.

De alkalische fosfatasewaarden zijn meestal laag bij chronische myeloïde leukemie en verhoogd bij leukemoïde reacties. Beenmergonderzoek dient te worden uitgevoerd om het karyotype, de cellulariteit (meestal verhoogd) en de mate van myelofibrose te beoordelen.

De diagnose wordt bevestigd door de detectie van het Ph-chromosoom middels cytogenetische of moleculaire analyse. Bij 5% van de patiënten ontbreekt dit chromosoom.

Tijdens de acceleratiefase ontwikkelen zich gewoonlijk bloedarmoede en trombocytopenie. Het aantal basofielen kan toenemen en de rijping van granulocyten kan verstoord zijn. Het aantal onrijpe cellen en de concentratie alkalische fosfatase in leukocyten nemen toe. Myelofibrose kan zich ontwikkelen in het beenmerg en sideroblasten kunnen microscopisch worden waargenomen. De evolutie van de neoplastische kloon kan gepaard gaan met de ontwikkeling van nieuwe abnormale karyotypen; vaak wordt een extra chromosoom 8 of isochromosoom 17 geïdentificeerd.

Verdere progressie kan leiden tot de ontwikkeling van een blastencrisis met de vorming van myeloblasten (bij 60% van de patiënten), lymfoblasten (30%) en megakaryoblasten (10%). Bij 80% van de patiënten worden aanvullende chromosomale afwijkingen vastgesteld.

[ 6 ], [ 7 ]

Behandeling van chronische myeloïde leukemie

Behalve in enkele gevallen waarbij een stamceltransplantatie succesvol is, is de behandeling niet curatief. De overleving kan echter wel worden verlengd met imatinib.

Imatinib remt een specifieke tyrosinekinase die gesynthetiseerd wordt door het BCR-ABL-gen. Het geneesmiddel is zeer effectief in het bereiken van volledige klinische en cytogenetische remissie bij Ph-positieve chronische myeloïde leukemie en is effectiever dan andere behandelmethoden (bijv. interferon ± cytosine-arabinoside). Imatinib is ook effectiever dan andere therapieën in de acceleratiefase en blastencrisis. Combinaties van chemotherapie met imatinib bij blastencrisissen worden gekenmerkt door een hogere respons dan elke behandelmethode afzonderlijk. De behandeling wordt uitstekend verdragen. De lange duur van volledige remissie met imatinib geeft ons hoop op genezing van deze ziekte.

Oudere chemotherapieën worden gebruikt voor de behandeling van BCR-ABL-negatieve patiënten die een recidief vertoonden na behandeling met imatinib en patiënten met een energiecrisis. De pijlers van de therapie zijn busulfan, hydroxyurea en interferon. Hydroxyureatherapie is het gemakkelijkst te controleren en heeft weinig bijwerkingen. De aanvangsdosis is gewoonlijk 500 tot 1000 mg oraal, tweemaal daags. Het volledige bloedbeeld wordt elke 1 of 2 weken gecontroleerd en de dosis wordt dienovereenkomstig aangepast. Busulfan veroorzaakt vaak onvoorspelbare systemische myelosuppressie, en interferon veroorzaakt een griepachtig syndroom dat vaak slecht wordt verdragen door patiënten. De belangrijkste voordelen van deze geneesmiddelen zijn het verminderen van splenomegalie en adenopathie en het beheersen van de tumorlast, wat leidt tot een afname van de kans op massale tumorlysis en jicht. Geen van deze geneesmiddelen verhoogt de mediane overleving na 1 jaar in vergelijking met onbehandelde patiënten. Symptoomverlichting is daarom het primaire doel van de therapie en de behandeling wordt niet voortgezet bij significante toxiciteit.

Hoewel miltbestraling zelden wordt toegepast, kan het nuttig zijn bij refractaire chronische myeloïde leukemie of in de terminale stadia van de ziekte bij patiënten met ernstige splenomegalie. De totale dosis varieert gewoonlijk van 6 tot 10 Gy, verdeeld in fracties van 0,25 tot 2 Gy/dag. De behandeling dient te worden gestart met zeer lage doses en zorgvuldig te worden gecontroleerd op basis van het aantal witte bloedcellen. De werkzaamheid is meestal laag.

Splenectomie kan buikklachten verlichten, trombocytopenie verminderen en de noodzaak van bloedtransfusies verminderen wanneer splenomegalie niet onder controle kan worden gehouden met chemotherapie of radiotherapie. Splenectomie speelt een belangrijke rol in de chronische fase van chronische myeloïde leukemie.

Prognose voor chronische myeloïde leukemie

Vóór imatinib overleed 5 tot 10% van de patiënten binnen 2 jaar na de diagnose; 10 tot 15% van de patiënten overleed elk daaropvolgend jaar. De mediane overleving was 4 tot 7 jaar. De meeste patiënten overlijden tijdens de blastencrisis of de acceleratiefase. De mediane overleving na de blastencrisis is 3 tot 6 maanden, maar kan oplopen tot 12 maanden wanneer remissie is bereikt.

Ph-negatieve chronische myeloïde leukemie en chronische myelomonocytaire leukemie hebben een minder gunstige prognose dan Ph-positieve chronische myeloïde leukemie. Hun klinische kenmerken lijken op die van het myelodysplastisch syndroom.