Dementie met Lewy-lichaampjes.

Lewy-bodydementie is een chronisch verlies van cognitieve functies, gekenmerkt door de vorming van intracellulaire insluitsels, Lewy-body's genaamd, in het cytoplasma van corticale neuronen. De ziekte wordt gekenmerkt door progressieve aantasting van geheugen, spraak, praxis en denkvermogen.

Kenmerkende klinische kenmerken van Lewy-body-dementie zijn onder meer schommelingen in de mentale toestand, voorbijgaande verwardheid, hallucinaties (meestal visueel) en een verhoogde gevoeligheid voor neuroleptica. Lewy-body-dementie komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen. De ziekte kan sneller progresseren dan bij de ziekte van Alzheimer.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologie

Lewy-body-dementie is de derde meest voorkomende vorm van dementie. De ziekte begint meestal na de leeftijd van 60 jaar.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Pathogenese

Pathologisch gezien wordt dementie met Lewy-body-aandoeningen gekenmerkt door de aanwezigheid van veranderingen die kenmerkend zijn voor de ziekte van Parkinson (PD), al dan niet in combinatie met veranderingen die kenmerkend zijn voor de ziekte van Alzheimer. Bij dementie met Lewy-body-aandoeningen worden Lewy-body-aandoeningen gedetecteerd in corticale neuronen in combinatie met seniele plaques of zonder veranderingen die kenmerkend zijn voor de ziekte van Alzheimer. De term "dementie met Lewy-body-aandoeningen" werd in 1995 voorgesteld door de Internationale Werkconferentie over dit probleem. Voorheen werd de ziekte aangeduid als diffuse Lewy-body-aandoening, seniele dementie met Lewy-body-aandoening en een variant van de ziekte van Alzheimer met Lewy-body-aandoening.

Corticale Lewy-body-aandoeningen, het belangrijkste pathologische kenmerk van dementie met Lewy-body-aandoeningen, worden aangetroffen bij 15-25% van de patiënten met dementie. Pathologisch onderzoek toont aan dat patiënten met dementie met Lewy-body-aandoeningen vaak ten onrechte de diagnose Alzheimer krijgen.

Diffuse Lewy Body Disease (DLBD) wordt gekenmerkt door dementie, psychotische stoornissen en extrapiramidale (parkinsonistische) symptomen. De combinatie van dementie, gekenmerkt door fluctuaties (soms scherpe) in ernst, psychotische stoornissen met voorbijgaande visuele hallucinaties (bij meer dan 90% van de patiënten) die niet door antiparkinsonmedicatie worden veroorzaakt, en parkinsonisme, waarvan de manifestaties niet binnen de diagnostische criteria van de ziekte van Parkinson vallen, zou als basis moeten dienen voor het vermoeden van DLBD. DLBD komt vaker voor dan gediagnosticeerd.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Symptomen dementie met Lewy-lichaampjes.

De initiële cognitieve stoornissen zijn vergelijkbaar met die van andere vormen van dementie. De extrapiramidale symptomen verschillen echter van die van de ziekte van Parkinson: bij dementie met Lewy-lichaampjes treedt er in de beginfase van de ziekte geen tremor op, treden aanvankelijk axiale rigiditeit en loopstoornissen op en is het neurologische defect meestal symmetrisch.

Cognitieve fluctuatie is een relatief specifiek symptoom van Lewy body dementie.

Periodes waarin de patiënt alert is en zich verstaanbaar gedraagt en zich goed oriënteert, kunnen afgewisseld worden met periodes waarin hij verward is en niet op vragen reageert. Deze periodes duren meestal dagen of weken, maar maken daarna weer plaats voor het vermogen om contact te maken.

Het geheugen is aangetast, maar het tekort wordt in sterkere mate veroorzaakt door veranderingen in de mate van waakzaamheid en aandachtstekorten dan door de daadwerkelijke aantasting van geheugenprocessen. Herinneringen aan recente gebeurtenissen worden daardoor minder beïnvloed dan het sequentieel geheugen voor getallen (het vermogen om 7 getallen in voorwaartse en 5 in omgekeerde volgorde te herhalen). Overmatige slaperigheid komt vaak voor. Visueel-ruimtelijke en visueel-constructieve vaardigheden (constructietests, het tekenen van een klok, het natekenen van figuren) worden meer aangetast dan andere cognitieve functies. Daarom kan Lewy-bodydementie moeilijk te onderscheiden zijn van delirium, en alle patiënten met bovenstaande symptomen dienen te worden onderzocht op delirium.

Visuele hallucinaties komen vaak voor, in tegenstelling tot de goedaardige hallucinaties bij de ziekte van Parkinson. Auditieve, reuk- en tactiele hallucinaties komen minder vaak voor.

Bij 50-65% van de patiënten komen wanen van complexe, bizarre aard voor, wat verschilt van de ziekte van Alzheimer, waarbij eenvoudige vervolgingswanen vaker voorkomen. Vegetatieve stoornissen ontwikkelen zich meestal met het optreden van onverklaarbare syncopetoestanden. Vegetatieve stoornissen kunnen gelijktijdig met het optreden van cognitieve stoornissen of erna optreden. Een verhoogde gevoeligheid voor antipsychotica is kenmerkend.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Diagnostics dementie met Lewy-lichaampjes.

De diagnose wordt klinisch gesteld, maar de sensitiviteit en specificiteit van de diagnose zijn laag. De diagnose wordt als waarschijnlijk beschouwd (in aanmerking genomen) bij aanwezigheid van 2-3 symptomen - aandachtsfluctuaties, visuele hallucinaties en parkinsonisme - en als mogelijk indien slechts één van deze symptomen wordt vastgesteld. Bewijs dat de diagnose bevestigt, zijn herhaalde valpartijen, syncope en een verhoogde gevoeligheid voor antipsychotica. De overlapping van symptomen van dementie met Lewy-body-dementie en de ziekte van Parkinson kan de diagnose compliceren. Als de motorische stoornis die inherent is aan de ziekte van Parkinson voorafgaat aan en opvallender is dan cognitieve stoornissen, wordt meestal de diagnose ziekte van Parkinson gesteld. Als vroege cognitieve stoornissen en gedragsveranderingen overheersen, wordt de diagnose dementie met Lewy-body-dementie gesteld.

CT en MRI zijn onopvallend, maar zijn in eerste instantie nuttig bij het identificeren van andere oorzaken van dementie. Fluor-18-gelabelde deoxyglucose positronemissietomografie en enkelvoudige-fotonemissie-CT (SPECT) met ^123I -FP-CIT (Nw-fluoropropyl-2β-carbomethoxy-3β-[4-joodfenyl]tropaan), een fluoralkylderivaat van cocaïne, kunnen nuttig zijn bij het identificeren van dementie met Lewy-lichaampjes, maar worden niet routinematig gebruikt. Voor een definitieve diagnose is hersenautopsie vereist.

Klinische criteria voor de diagnose van diffuse Lewy body-ziekte (DLBD):

• Verplicht teken: progressieve achteruitgang van de cognitieve functies in de vorm van fronto-subcorticale dementie
• Bovendien zijn minimaal 2 van de volgende 3 kenmerken vereist voor een waarschijnlijke diagnose van diffuse Lewy body-ziekte en 1 kenmerk voor een mogelijke diagnose van diffuse Lewy body-ziekte:
  • schommelingen in de ernst van cognitieve stoornissen
  • voorbijgaande visuele hallucinaties
  • motorische symptomen van parkinsonisme (niet geassocieerd met het gebruik van neuroleptica

Aanvullende diagnostische criteria voor diffuse Lewy body-ziekte zijn onder meer: verhoogde gevoeligheid voor neuroleptica, herhaaldelijk vallen, syncope-toestanden, hallucinaties van andere aard.

Een betrouwbare diagnose van diffuse Lewy body-ziekte is alleen mogelijk door pathomorfologisch onderzoek.

De diagnose van diffuse Lewy body-ziekte wordt onwaarschijnlijk geacht als er symptomen van een eerdere beroerte aanwezig zijn, er veranderingen in de neurobeeldvorming zijn of er andere hersen- of lichamelijke ziekten zijn vastgesteld die het waargenomen klinische beeld kunnen verklaren.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Differentiële diagnose

Kenmerken die Lewy-body-dementie onderscheiden van de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson:

APOE-64 is een risicofactor voor dementie met Lewy-body-aandoeningen. Wat de prevalentie van het APOE-64-genotype betreft, neemt dementie met Lewy-body-aandoeningen echter een tussenpositie in tussen de ziekte van Parkinson en de ziekte van Alzheimer. Dit zou erop kunnen wijzen dat dementie met Lewy-body-aandoeningen een combinatie is van de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson.

Bij patiënten met Lewy-bodydementie (zonder gelijktijdige pathomorfologische veranderingen bij de ziekte van Alzheimer) is de aanvangsleeftijd van de dementie lager en begint de ziekte vaker dan in combinatie met Alzheimerveranderingen met parkinsonisme, waaraan dementie later toevoegt. Patiënten met Lewy-bodydementie presteren slechter op praxistests, maar kunnen beter overweg met reproductietests van gememoriseerd materiaal en hebben ook meer uitgesproken schommelingen in het waakniveau dan patiënten met de ziekte van Alzheimer. Visuele hallucinaties worden vaker waargenomen bij Lewy-bodydementie dan bij de ziekte van Alzheimer, hoewel de gevoeligheid van dit teken in de differentiële diagnose van Lewy-bodydementie en de ziekte van Alzheimer vrij laag is. Bij Lewy-bodydementie worden lagere concentraties homovanillinezuur in de cerebrospinale vloeistof gevonden dan bij de ziekte van Alzheimer, wat waarschijnlijk veranderingen in het dopaminemetabolisme bij Lewy-bodydementie weerspiegelt. Bij Lewy-bodydementie is er, net als bij de ziekte van Parkinson, een significante afname van het aantal dopamineproducerende neuronen in de substantia nigra.

De ernst van dementie bij de ziekte van Alzheimer en dementie met Lewy-body-syndroom correleert met het aantal Lewy-body-syndroom, verminderde cholineacetyltransferase-activiteit en het aantal neurofibrillaire tangles en neuritische plaques. In tegenstelling tot de ziekte van Alzheimer is er bij dementie met Lewy-body-syndroom echter geen relatie tussen de ernst van de dementie en het aantal neurofibrillaire tangles in de neocortex, of met de mate van antisynaptofysine-activiteit, wat de synaptische dichtheid weerspiegelt. Bij dementie met Lewy-body-syndroom komt rusttremor minder vaak voor, is de asymmetrie van de parkinsonsymptomen minder uitgesproken, maar wordt er ernstiger rigiditeit waargenomen dan bij de ziekte van Parkinson.

Behandeling dementie met Lewy-lichaampjes.

Lewy-body-dementie is een progressieve aandoening met een slechte prognose. De behandeling is over het algemeen ondersteunend. Rivastigmine 1,5 mg oraal, indien geïndiceerd, getitreerd tot 6 mg indien nodig, kan de cognitieve stoornissen verbeteren. Andere cholinesteraseremmers kunnen ook nuttig zijn. Ongeveer de helft van de patiënten reageert op antiparkinsonmedicatie voor extrapiramidale symptomen, maar de psychiatrische manifestaties van de ziekte verergeren. Indien antiparkinsonmedicatie nodig is, heeft levadopa de voorkeur.

Traditionele antipsychotica leiden, zelfs in zeer lage doseringen, tot een sterke verergering van de extrapiramidale verschijnselen. Deze kunnen beter worden geweigerd.

Behandeling van parkinsonisme

Antiparkinsonmiddelen bij patiënten met Lewy-bodydementie veroorzaken vaak psychotische stoornissen. Als parkinsonisme het leven van de patiënt verstoort, kunnen levodopa-middelen worden gebruikt om dit te corrigeren, maar deze zijn gemiddeld minder effectief dan bij de ziekte van Parkinson. Over het algemeen zijn de tot nu toe gepubliceerde gegevens over de effectiviteit van antiparkinsonmiddelen bij Lewy-bodydementie onvoldoende. Baclofen is ook voorgesteld om rigiditeit te verminderen.

Behandeling van psychotische stoornissen

De farmacotherapie van hallucinaties en waanstoornissen bij patiënten met Lewy-body-dementie wordt gecompliceerd door hun verhoogde gevoeligheid voor neuroleptica. Bij Lewy-body-dementie wordt de behandeling met een typisch neurolepticum gestart met een lagere dosis en vervolgens langzamer verhoogd dan bij andere aandoeningen. Clozapine kan worden gebruikt voor de behandeling van psychotische stoornissen, maar regelmatige controle van klinische bloedonderzoeken is noodzakelijk bij gebruik van dit geneesmiddel. Risperidon was nuttig in één open studie, maar ineffectief in een andere. In één studie verminderde olanzapine de ernst van psychotische stoornissen bij patiënten met Lewy-body-dementie, maar veroorzaakte het vaak verwardheid en slaperigheid, evenals een toename van parkinsonistische symptomen. Gegevens over het gebruik van andere atypische neuroleptica, met name quetiapine, evenals remoxipride, zotepine, mianserine en ondansetron bij patiënten met Lewy-body-dementie zijn nog niet beschikbaar in de literatuur.

Behandeling van depressie

Depressie ontwikkelt zich bij ongeveer de helft van de patiënten met Lewy-bodydementie. Het komt ongeveer vijf keer vaker voor bij Lewy-bodydementie dan bij de ziekte van Alzheimer, maar even vaak als bij de ziekte van Parkinson. Depressie verergert de toestand van de patiënt aanzienlijk, verhoogt de mortaliteit en het aantal bezoeken aan de gezondheidszorg, maar is, in tegenstelling tot veel andere manifestaties van Lewy-bodydementie, behandelbaar. Behandeling van depressie bij patiënten met dementie kan ook de cognitieve functies verbeteren en apathie verminderen.

Farmacotherapie

De keuze van een antidepressivum is voornamelijk gebaseerd op het bijwerkingenprofiel, aangezien er geen bewijs is voor superioriteit in de werkzaamheid van het ene of het andere middel bij patiënten met dementie met Lewy-body-dementie en depressie. Bij de keuze van een antidepressivum is het belangrijk om rekening te houden met het vermogen ervan om een anticholinerg effect te veroorzaken, te interageren met andere geneesmiddelen, slaperigheid en autonome stoornissen te veroorzaken.

Elektroconvulsietherapie

Er zijn geen klinische studies uitgevoerd naar de effectiviteit van elektroconvulsietherapie (ECT) bij de behandeling van depressie bij patiënten met Lewy-body dementie. Er is echter aangetoond dat ECT de manifestaties van depressie en de ernst van motorische beperkingen bij patiënten met de ziekte van Parkinson kan verminderen. ECT wordt genoemd als een van de methoden voor de behandeling van depressie bij patiënten met dementie en in de richtlijnen voor de behandeling van dementie van de American Psychiatric Association. ECT kan dus worden gebruikt voor de behandeling van depressie bij patiënten met Lewy-body dementie. De plaatsing van elektroden, stimulatieparameters en de frequentie van de procedures moeten zodanig worden gekozen dat mogelijke nadelige effecten op cognitieve functies tot een minimum worden beperkt.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Cholinerge middelen bij dementie met Lewy-lichaampjes

De cholineacetyltransferasespiegel in de neocortex van patiënten met Lewy-bodydementie is lager dan bij patiënten met de ziekte van Alzheimer. Het is dan ook niet verwonderlijk dat cholinesteraseremmers bij Lewy-bodydementie gemiddeld effectiever zijn dan bij de ziekte van Alzheimer. De afgelopen jaren zijn er een aantal dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken met cholinesteraseremmers (rivastigmine, donepezil) uitgevoerd, die hebben aangetoond dat ze de aandacht en andere cognitieve functies kunnen verbeteren en de ernst van gedrags- en psychotische stoornissen kunnen verminderen, met name bij patiënten met lichte tot matige dementie.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Veelbelovende richtingen voor medicijnontdekking bij Lewy Body-dementie

Aangezien het cognitieve tekort bij Lewy-body-dementie blijkbaar niet alleen verband houdt met Lewy-body-dementie, zou therapeutische interventie zich ook moeten richten op andere pathologische processen, met name die welke leiden tot de vorming van amyloïde plaques of neurofibrillaire tangles. Door de opkomst van uniforme criteria voor Lewy-body-dementie wordt het mogelijk om klinische studies uit te voeren met geneesmiddelen die zijn ontwikkeld voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson en die mogelijk de progressie van Lewy-body-dementie kunnen beïnvloeden. De ontwikkeling van geneesmiddelen gericht op het corrigeren van neurochemische disbalans, antioxidanten, neuroprotectieve geneesmiddelen, geneesmiddelen die de amyloïdeproductie, de fosforylering van tau-eiwitten, de vorming van neurofibrillaire tangles, de synthese van APOE-e4-genproducten, ontstekingsremmende geneesmiddelen en glutamaatreceptoragonisten is veelbelovend.