Depressie - Medicatie (antidepressiva)

Farmacologische behandeling van depressie

De effectiviteit van antidepressiva bij ernstige depressie is bewezen in talloze placebogecontroleerde studies, waaraan in totaal tienduizenden patiënten hebben deelgenomen. Gemiddeld zijn antidepressiva effectief bij 55-65% van de patiënten. In de afgelopen tien jaar is het arsenaal aan medicijnen voor de behandeling van depressie aanzienlijk uitgebreid. Er is aanzienlijke vooruitgang geboekt bij de ontwikkeling van nieuwe medicijnen die veiliger en beter te verdragen zijn.

Lees ook: 8 dingen die u moet weten over antidepressiva

Begin 20e eeuw was shocktherapie de belangrijkste behandeling voor een ernstige depressie. Hierbij werd insuline toegediend, wat hypoglykemie veroorzaakte, of paardenserum. In de jaren 30 werd ECT geïntroduceerd, een grote vooruitgang op dit gebied. ECT wordt nog steeds beschouwd als een zeer effectieve en veilige behandeling voor een ernstige depressie. Samen met andere methoden wordt deze methode gebruikt bij ernstige depressie, depressie met psychotische symptomen, gemengde episodes van een bipolaire stoornis en bij een onmiddellijke levensbedreiging door suïcidale intentie of weigering om te eten of te drinken.

In de jaren 40 en 50 werden psychostimulantia (bijvoorbeeld D-amfetamine en methylfenidaat) gebruikt als antidepressiva, maar hun gebruik werd beperkt door bijwerkingen. Psychostimulantia worden nog steeds gebruikt als adjuvantia (om het effect van antidepressiva te versterken) en soms als monotherapie bij oudere of somatisch verzwakte patiënten, hoewel hun effectiviteit niet is bewezen in gecontroleerde studies. Een belangrijke doorbraak in de farmacotherapie van ernstige depressie vond plaats halverwege de jaren 50, toen bij toeval werd ontdekt dat iproniazide, een monoamineoxidaseremmer (MAO-remmer) die wordt gebruikt voor de behandeling van tuberculose, stemmingsverhogende eigenschappen had. Vergelijkbare eigenschappen werden gevonden in imipramine, dat werd ontwikkeld als alternatief voor het neuroleptische chloorpromazine. Het middel bleek echter geen antipsychotische eigenschappen te hebben, maar kan wel als antidepressivum worden gebruikt. Imipramine werd in 1988 in de Verenigde Staten geïntroduceerd voor de behandeling van depressie. In de daaropvolgende jaren verscheen een reeks nieuwe tricyclische antidepressiva (TCA's) met vergelijkbare farmacologische en klinische effecten. De secundaire amine-TCA's (zoals desipramine, een metaboliet van imipramine, of nortriptyline, een metaboliet van amitriptyline) waren veiliger dan de tertiaire aminen, maar konden nog steeds een aantal ernstige bijwerkingen veroorzaken. Trazodon werd in 1982 in de klinische praktijk geïntroduceerd en werd veel gebruikt tot de eerste selectieve serotonineheropnameremmer, fluoxetine (Prozac), in 1988 op de markt kwam. Fluoxetine was de eerste SSRI die door de FDA werd goedgekeurd voor de behandeling van depressie. Vijf jaar eerder was echter een andere SSRI, fluvoxamine (Luvox), in Zwitserland geïntroduceerd. SSRI's hebben een revolutie teweeggebracht in de behandeling van ernstige depressies. Ze veroorzaken namelijk aanzienlijk minder bijwerkingen en zijn gemakkelijker in gebruik. De dosis hoeft niet zo lang te worden aangepast als bij TCA's en MAO-remmers.

Het belang van SSRI's overstijgt het medische domein en is een integraal onderdeel geworden van de Amerikaanse cultuur. Dit roept vragen op over het gebruik ervan. Deze medicijnen hebben het publieke bewustzijn vergroot dat ernstige psychische aandoeningen biologische oorzaken hebben. Ze hebben de stigmatisering van psychiatrische diagnose en de noodzaak van behandeling door een psychiater verminderd. Tegelijkertijd zijn er vragen gerezen over de vraag of antidepressiva te veel worden voorgeschreven en of medicamenteuze therapie andere effectieve behandelingen voor psychische stoornissen verdringt.

In 1993, vier jaar nadat fluoxetine, sertraline (Zoloft), gevolgd door paroxetine (Paxil), door de FDA werden goedgekeurd voor gebruik bij de behandeling van ernstige depressie. De FDA keurde later het gebruik van deze twee geneesmiddelen goed voor paniekstoornissen en obsessief-compulsieve stoornis (OCS). Fluvoxamine werd in de Verenigde Staten alleen goedgekeurd voor gebruik bij OCS, maar wordt in veel landen ook gebruikt voor de behandeling van depressie. Iets later werd een andere SSRI, citalopram (cipramil), op grote schaal gebruikt.

Recentelijk zijn zogenaamde atypische antidepressiva, die qua werkingsmechanisme verschillen van SSRI's, in de klinische praktijk geïntroduceerd. Bupropion (Wellbutrin), een monocyclisch aminoketon, verscheen voor het eerst op de farmaceutische markt in 1989. Het werkingsmechanisme ervan is echter tot op de dag van vandaag onduidelijk. Venlafaxine (Effexor), een dubbele heropnameremmer (van zowel serotonine als noradrenaline), heeft een vergelijkbaar werkingsmechanisme als TCA's, maar kent in tegenstelling tot deze middelen geen enkele ernstige bijwerkingen, waaronder geen toxisch effect op het hart. Nefazodon (Serzone), een geneesmiddel dat farmacologisch verwant is aan trazodon, is een zwakke serotonine- en noradrenalineheropnameremmer en een krachtige 5-HT2-receptorantagonist. Het meest recent goedgekeurde antidepressivum is mirtazapine (Re-meron), een 5-HT2- en 5-HT3-receptorantagonist en een alfa-2-adrenerge receptoragonist. Veel landen (maar niet de VS) gebruiken reversibele monoamineoxidaseremmers zoals moclobemide, die, in tegenstelling tot traditionele irreversibele MAO-remmers, geen dieetbeperkingen vereisen.

Een antidepressivum kiezen

In iets meer dan de helft van de gevallen treedt er na de eerste episode van een ernstige depressie een terugval op. Bij het begin van de depressie is het echter onmogelijk om het verdere verloop ervan te voorspellen.

Bij de keuze van een geneesmiddel dat jarenlang kan worden voorgeschreven, is het noodzakelijk om rekening te houden met de effectiviteit, bijwerkingen, mogelijke interacties met andere geneesmiddelen, de kosten van het geneesmiddel en het werkingsmechanisme. Het doel van de behandeling is om een toestand van volledige euthymie te herstellen, en niet slechts om de symptomen te verlichten, wat slechts als een gedeeltelijk therapeutisch effect kan worden beschouwd. Het effect van monotherapie met het eerste gekozen geneesmiddel kan op de lange termijn onvoldoende zijn om het doel te bereiken, maar voordat overgegaan wordt op combinatietherapie, moet worden geprobeerd een geneesmiddel te vinden dat als monotherapie het gewenste effect heeft.

Mogelijke bijwerkingen van antidepressiva vormen een constante bron van zorg voor zowel de patiënt als de arts. Veel ervan kunnen worden voorspeld door de interacties van het medicijn met verschillende soorten receptoren te kennen.

Soms hebben bijwerkingen echter een positief effect. Zo kan bij een patiënt met een ernstige depressie en comorbide prikkelbaredarmsyndroom het vermogen van een antidepressivum om M-cholinerge receptoren te blokkeren een gunstig effect hebben, maar bij een oudere patiënt met dementie zal het anticholinerge effect van het geneesmiddel de cognitieve stoornissen verergeren. Orthostatische hypotensie is gevaarlijker voor oudere vrouwen met osteoporose (omdat ze een heup kunnen breken bij een val) dan voor jongere patiënten. Een van de belangrijkste problemen die gepaard gaat met langdurig gebruik van TCA's is de kans op gewichtstoename, die aanzienlijk kan zijn. Patiënten die moeite hebben met inslapen, zijn vaak geneigd een antidepressivum met een sterk sederend effect te gebruiken, maar bedenk wel dat dit slechts één manifestatie van depressie is en dat daarom de ziekte als geheel behandeld moet worden, niet de individuele symptomen. Voor een patiënt die aan slapeloosheid lijdt, kan een dergelijke behandeling dus in eerste instantie helpen, maar naarmate de depressie afneemt, zullen er problemen ontstaan die gepaard gaan met moeite met wakker worden in de ochtend.

Geneesmiddelinteracties zijn mogelijk tussen antidepressiva en geneesmiddelen uit andere groepen. Dit gebeurt meestal door remming van cytochroom P450-enzymen die de metabole afbraak van andere geneesmiddelen uitvoeren, en door het andere geneesmiddel te verdringen van zijn eiwitbinding. Geneesmiddelinteracties worden hieronder in meer detail besproken.

De behandelingskosten zijn niet alleen relevant voor patiënten, maar ook voor artsen en de gezondheidszorg. Generieke TCA's zijn veel goedkoper (per tablet) dan nieuwe generatie antidepressiva. Er moet echter rekening mee worden gehouden dat de kosten van het medicijn slechts 4-6% van de kosten van poliklinische behandeling bedragen. Het gebruik van modernere medicijnen, die veiliger zijn en zorgen voor een hogere therapietrouw (compliance), leidt uiteindelijk tot lagere behandelingskosten.

Er zijn verschillende stadia in de behandeling van een ernstige depressie. Volgens Kupfer (1991) worden acute, voortgezette en onderhoudsbehandelingsstadia onderscheiden. De acute fase is het begin van de behandeling in de symptomatische fase van de ziekte. Het omvat de diagnose, het voorschrijven van medicijnen en het titreren van de dosering. De duur van deze fase wordt meestal gemeten in weken. Zodra significante verbetering of remissie is bereikt, begint de voortgezette fase, die 4-9 maanden duurt. Een depressieve episode die zich in deze fase ontwikkelt, wordt beschouwd als een terugval en wordt meestal beoordeeld als een voortzetting van dezelfde episode waarvoor de behandeling in de acute fase is gestart. Aan het einde van deze fase bevindt de patiënt zich in een staat van remissie na deze voltooide depressieve episode. Onderhoudstherapie wordt toegediend aan patiënten die voortgezette behandeling nodig hebben. De duur ervan is niet beperkt; het doel is om de ontwikkeling van een nieuwe episode te voorkomen. Onderhoudstherapie is geïndiceerd voor recidiverende ernstige depressie, met name in gevallen waarin de patiënt al drie of meer depressieve episodes van enige ernst of ten minste twee ernstige episodes heeft doorgemaakt. Als de symptomen verergeren tijdens de onderhoudstherapie, wordt dit beschouwd als een nieuwe depressieve episode en niet als een terugval van de oude.

Nomenclatuur van antidepressiva. Groepen antidepressiva worden benoemd naar hun werkingsmechanisme (bijv. MAO-remmers of SSRI's) of chemische structuur (bijv. TCA's of heterocyclische antidepressiva). Het effect van de meeste antidepressiva hangt samen met de impact op het noradrenerge, serotonerge of dopaminerge systeem. Antidepressiva verschillen in de intensiteit van de remming van de heropname van verschillende monoamines.

De verhouding van de effecten van antidepressiva op de heropname van serotonine (5-HT) en noradrenaline (NA), uitgedrukt in logaritmische vorm (volgens in vitro verkregen gegevens). Hoe langer de balk, hoe selectiever het middel de opname van serotonine beïnvloedt; hoe korter de balk, hoe selectiever het middel de heropname van noradrenaline beïnvloedt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Tricyclische antidepressiva

De werkzaamheid van tricyclische antidepressiva is de afgelopen dertig jaar herhaaldelijk bevestigd in placebogecontroleerde onderzoeken. Vóór de komst van nieuwere generaties antidepressiva waren tricyclische antidepressiva de eerste keus, en geneesmiddelen zoals imipramine of amitriptyline worden in veel onderzoeken nog steeds beschouwd als de "gouden standaard". Aangenomen wordt dat het belangrijkste werkingsmechanisme van tricyclische antidepressiva de remming is van de heropname van noradrenaline door presynaptische uiteinden in de hersenen, hoewel geneesmiddelen uit deze groep ook de heropname van serotonine remmen. Een uitzondering is clomipramine (Anafranil), een krachtigere en selectievere remmer van de heropname van serotonine dan andere tricyclische antidepressiva. Clomipramine wordt in de VS voornamelijk gebruikt voor de behandeling van obsessief-compulsieve stoornissen, maar in Europese landen wordt het ook al jarenlang als antidepressivum gebruikt. Tricyclische antidepressiva, secundaire aminen, remmen de heropname van noradrenaline selectiever dan hun tertiaire voorlopers. Er wordt verondersteld dat remming van de heropname van noradrenaline de oorzaak is van gedragsactivatie en arteriële hypertensie bij sommige patiënten die tricyclische antidepressiva gebruiken.

Tricyclische antidepressiva zijn de enige klasse antidepressiva die een verband aantonen tussen serumconcentraties van het geneesmiddel en antidepressieve werking. De therapeutische plasmaconcentratie van imipramine is hoger dan 200 ng/ml (inclusief imipramine en desipramine). Nortriptyline daarentegen heeft een therapeutisch venster van 50-150 ng/ml; boven of onder deze waarden is het antidepressieve effect verminderd.

De bijwerkingen van tricyclische antidepressiva kunnen het gebruik ervan bij sommige patiënten beperken. Sommige hiervan kunnen worden verlicht door de behandeling te starten met een lage dosis en deze geleidelijk te verhogen. Het sedatieve effect verdwijnt meestal bij langdurig gebruik, terwijl orthostatische hypotensie doorgaans niet verbetert na verloop van tijd. Abrupte stopzetting van TCA's moet worden vermeden vanwege het risico op een reboundeffect veroorzaakt door het stoppen van de anticholinerge werking, wat zich manifesteert als slapeloosheid en diarree. Een ernstiger probleem is dat tricyclische antidepressiva, vergeleken met veel nieuwere generatie antidepressiva, een lage therapeutische index hebben en nadelige effecten op het hart hebben. Overdosering met een enkele dosis van 7 tot 10 dagen van het medicijn kan fataal zijn. Cardiotoxiciteit bij overdosering wordt veroorzaakt door de blokkade van snelle natriumkanalen, wat typisch is voor type 1a antiaritmica.

De behandeling wordt gewoonlijk gestart met 25-50 mg amitriptyline, desipramine of imipramine per dag, of 10-25 mg nortriptyline per dag. Bij een comorbide paniekstoornis dient de ondergrens van het aangegeven doseringsbereik te worden aangehouden, aangezien dergelijke patiënten zeer gevoelig zijn voor bijwerkingen. De dosis wordt geleidelijk verhoogd gedurende 7-14 dagen tot de lagere therapeutische dosis. Na 2-3 weken is een verdere dosisverhoging mogelijk. Bij kinderen en personen ouder dan 40 jaar dient een ECG te worden gemaakt voordat tricyclische antidepressiva worden voorgeschreven. Veel artsen maken echter een ECG bij alle patiënten voor wie tricyclische antidepressiva worden overwogen.

Er is aanzienlijke informatie verzameld over benaderingen voor het doseren van TCA's in onderhoudstherapie en hun werkzaamheid bij recidiverende depressie. In tegenstelling tot de praktijk van het gebruik van relatief hoge doses in de acute fase van de behandeling en lagere doses in de onderhoudsfase, tonen studies met TCA's aan dat de dosis die effectief is gebleken in de acute fase vervolgens moet worden gehandhaafd in voortgezette en onderhoudstherapie. Langdurige therapie met TCA's is effectief gebleken bij recidiverende depressie. In één studie werden patiënten geselecteerd met een gemiddeld aantal ernstige depressieve episodes van 4,2, waarvan twee episodes in de afgelopen 4 jaar. Alle proefpersonen kregen therapeutische doses imipramine voorgeschreven. Patiënten met een goede respons op de behandeling werden gerandomiseerd. Tachtig procent van de patiënten die imipramine bleven gebruiken met de initiële therapeutische dosis na randomisatie, had gedurende 3 jaar geen recidieven. In dezelfde groep waarin patiënten na randomisatie placebo namen, ontwikkelde 90% van hen recidieven of nieuwe depressieve episodes.

Hoewel amoxapine en maprotiline tetracyclische antidepressiva zijn, lijken ze in veel opzichten op TCA's. Maprotiline is een noradrenalineheropnameremmer. Amoxapine wordt gemetaboliseerd tot het neuroleptische middel loxapine, waardoor het gelijktijdig zowel affectieve als psychotische stoornissen kan beïnvloeden. Omdat het echter een combinatie is van een antidepressivum en een antipsychoticum met een vaste verhouding van hun activiteit, is het meestal niet het middel van eerste keuze, omdat het onmogelijk is om de dosering van de metaboliet met antipsychotische activiteit individueel aan te passen. Bovendien bestaat bij langdurige behandeling met amoxapine het risico op het ontwikkelen van tardieve dyskinesie.

Clomipramine is een tricyclisch antidepressivum met een unieke farmacologische werking. In tegenstelling tot andere tricyclische antidepressiva is clomipramine een selectievere remmer van de serotonineheropname (ongeveer 5 keer krachtiger dan noradrenaline). Velen beschouwen het als een "gemengde heropnameremmer" die enkele voordelen biedt bij de behandeling van de ernstigste gevallen van depressie. Niet iedereen deelt deze mening. De Antidepressant Research Group van de Universiteit van Denemarken vergeleek de werkzaamheid van clomipramine met die van paroxetine of citalopram in twee verschillende studies. Volgens de resultaten van deze studies was clomipramine, een gemengde heropnameremmer, superieur aan beide SSRI's. In een andere studie, die de werkzaamheid van imipramine en paroxetine vergeleek, werden geen significante verschillen gevonden, hoewel de gemiddelde dosis imipramine (150 mg/dag) mogelijk te laag was. Een vergelijking van de werkzaamheid van fluoxetine en imipramine in een ziekenhuis leverde geen verschillen op.

Tricyclische antidepressiva hebben een aantal voordelen ten opzichte van antidepressiva van de nieuwere generatie, waaronder bewezen werkzaamheid, meer dan 35 jaar gebruik, lagere kosten per pil en de mogelijkheid om het middel eenmaal per dag in te nemen. Ze zijn echter aanzienlijk minder effectief vanwege bijwerkingen en een relatief lage veiligheid. Tricyclische antidepressiva spelen nog steeds een belangrijke rol bij de behandeling van ernstige depressie, hoewel ze niet langer de eerstelijnsmedicijnen zijn.

Monoamineoxidaseremmers

In de Verenigde Staten worden momenteel voornamelijk irreversibele, niet-selectieve MAO-remmers gebruikt, die zowel MAO-A als MAO-B blokkeren. In andere landen worden reversibele en meer selectieve geneesmiddelen zoals moclobemide gebruikt. Omdat deze geneesmiddelen selectief op slechts één isovorm van het enzym inwerken, vereist hun gebruik geen dieetbeperkingen, die wel nodig waren bij eerdere geneesmiddelen in deze groep. MAO-remmers worden momenteel op de Amerikaanse farmaceutische markt vertegenwoordigd door drie geneesmiddelen: fenelzine (Nardil), tranylcypromine (Parnate) en isocarboxazide (Marplan). Ze remmen allemaal MAO-A, dat noradrenaline, serotonine en epinefrine metaboliseert, en MAO-B, dat fenylethylamine, fenylethanolamine, tyramine en benzylamine metaboliseert. Dopamine is een substraat voor beide isovormen van het enzym, maar wordt in het centrale zenuwstelsel voornamelijk gemetaboliseerd door MAO-B.

Het therapeutische effect van MAO-remmers is evenredig met hun vermogen om de MAO-activiteit van bloedplaatjes te remmen. De therapeutische dosis fenelzine bedraagt gewoonlijk 45-90 mg/dag, tranylcypromine 10-30 mg/dag en isocarboxazide 30-50 mg/dag. De behandeling met fenelzine wordt vaak gestart met een dosis van 15 mg/dag gedurende 2-4 dagen, vervolgens verhoogd tot 30 mg/dag en vervolgens wekelijks met 15 mg. De behandeling met tranylcypromine wordt gewoonlijk gestart met een dosis van 10 mg/dag gedurende 2-4 dagen, vervolgens verhoogd tot 20 mg/dag en na 7 dagen kan de dosis verder worden verhoogd. De initiële dosis isocarboxazide bedraagt gewoonlijk 10 mg/dag en wordt vervolgens verhoogd tot 30-50 mg/dag.

Bijwerkingen van MAO-remmers zijn onder andere orthostatische hypotensie, slaperigheid, slapeloosheid, oedeem, tachycardie, hartkloppingen, seksuele disfunctie en gewichtstoename. Gewichtstoename en oedeem zijn sterker bij fenelzine, een MAO-remmer uit de hydrazinegroep, dan bij tranylcypromine. Om orthostatische hypotensie te corrigeren, wordt aanbevolen om de water- en zoutinname te verhogen, elastische kousen te dragen en fludrohydrocortison (florinef) of kleine doses cafeïne voor te schrijven.

Vanwege de mogelijke nadelige interacties met tyraminebevattende voedingsmiddelen en sommige verkoudheidsmiddelen, zijn MAO-remmers niet de eerste keus bij depressie. Bij gebruik van MAO-remmers dient men tyraminerijk voedsel te vermijden. Daarom zijn voedingsmiddelen die langdurig gerijpt en gefermenteerd zijn (bijvoorbeeld veel kazen, gerookte producten, augurken, gist, en veel wijnen en bieren), de meeste verkoudheidsmiddelen, dextromethorfan, meperidine en epinefrine, vaak gebruikt in combinatie met lokale anesthetica, gecontra-indiceerd. Sommige patiënten kunnen hun dieet zonder ernstige gevolgen wijzigen, maar ze moeten eraan herinnerd worden dat het tyraminegehalte van zelfs één stukje kaas sterk kan variëren en dat mogelijke gevolgen een verhoogd risico op een beroerte of hartinfarct omvatten. Veel artsen schrijven van tevoren nifedipine (10 mg) of chloorpromazine (100 mg) voor aan patiënten, die de patiënt moet innemen bij ernstige hoofdpijn en vervolgens onmiddellijk medische hulp moet inroepen.

MAO-remmers zijn effectieve antidepressiva. Hun effectiviteit is bewezen bij ernstige depressie, depressie met atypische symptomen, depressie bij een bipolaire stoornis en twee angststoornissen: paniekstoornis en sociale fobie.

Trazodon. Trazodon is een triazolopyridine en verschilt van andere antidepressiva in zijn chemische eigenschappen en werkingsmechanisme. In tegenstelling tot TCA's heeft trazodon vrijwel geen anticholinerge of antiaritmische eigenschappen, waardoor het aantrekkelijk is voor de behandeling van depressie. Doses van 400-600 mg/dag zijn meestal nodig voor de behandeling van depressie, maar bij inname van deze dosis ervaren veel patiënten ernstige orthostatische hypotensie en sedatie, wat het gebruik van het medicijn beperkt. De behandeling begint meestal met een dosis van 50-150 mg/dag en wordt vervolgens verhoogd tot 400-600 mg/dag (de dagelijkse dosis wordt verdeeld over meerdere doses).

Een zeldzame maar ernstige bijwerking is priapisme, dat gemiddeld bij 1 op de 6000 mannen voorkomt. Elke manifestatie van erectiestoornissen, zoals een erectie die te lang aanhoudt of optreedt in een ongepaste situatie, dient onmiddellijk onderzocht te worden. Vanwege de sederende eigenschappen wordt trazodon tegenwoordig vaak gebruikt in combinatie met SSRI's bij aanhoudende slapeloosheid. Hiervoor wordt meestal 25-100 mg trazodon voorgeschreven, 30-60 minuten voor het slapengaan.

Bupropion. Bupropion is een stof uit de aminoketongroep en is een zwakke remmer van de heropname van dopamine en noradrenaline, maar heeft geen invloed op de heropname van serotonine. Het wordt gewoonlijk driemaal daags ingenomen, of tweemaal daags bij gebruik van de recent geïntroduceerde vorm met vertraagde afgifte. In tegenstelling tot andere antidepressiva, met name SSRI's, heeft bupropion geen invloed op de seksuele functie, wat een groot voordeel is. Bovendien heeft bupropion geen anticholinerg effect en komt gewichtstoename zeer zelden voor bij gebruik ervan. Er zijn aanwijzingen dat bupropion minder snel een overgang van depressie naar manie veroorzaakt bij patiënten met een bipolaire stoornis.

Bupropion werd van de Amerikaanse farmaceutische markt gehaald na verschillende gevallen van epileptische aanvallen bij patiënten met boulimia die het medicijn gebruikten. Bij gebruik van de standaardvorm van bupropion in een dosis van maximaal 450 mg/dag is de kans op het ontwikkelen van aanvallen 0,33-0,44% (ter vergelijking: bij gebruik van 100 mg TCA's per dag is dit 0,1% en bij gebruik van 200 mg TCA's per dag 0,6-0,9%). De behandeling met de standaardvorm van bupropion begint met een dosis van 75-100 mg/dag en wordt vervolgens verhoogd tot 150-450 mg/dag. Om het risico op aanvallen bij gebruik van de standaardvorm van bupropion te verminderen, wordt aanbevolen om meer dan 150 mg per keer in te nemen, met een interval tussen de doses van ten minste 4 uur. De vorm met vertraagde afgifte wordt meestal voorgeschreven in een dosis van 150 mg tweemaal daags. Het risico op aanvallen is lager bij deze vorm, mogelijk vanwege een lagere piekconcentratie van het medicijn. Bupropion is onlangs door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van nicotineverslaving en wordt nu op de markt gebracht onder de merknaam Zyban.

Selectieve heropnameremmers

Er zijn momenteel vijf SSRI-medicijnen in gebruik: fluoxetine, sertraline, paroxetine, fluvoxamine en citalopram. Ze zijn allemaal effectief bij de behandeling van een ernstige depressie. Sommige zijn ook effectief gebleken bij dysthymie, een ernstige depressieve episode van een bipolaire stoornis, dysfore stoornis in de late luteale fase (premenstrueel syndroom), paniekstoornis, posttraumatische stressstoornis, obsessief-compulsieve stoornis en sociale fobie. Er wordt aangenomen dat ze allemaal werken door de heropname van serotonine door presynaptische terminalen te remmen. Hoewel alle SSRI's meer overeenkomsten dan verschillen hebben en hetzelfde werkingsmechanisme lijken te hebben, verschillen ze in hun bijwerkingen, geneesmiddelinteracties en farmacokinetiek. Het ontbreken van effect van één antidepressivum in deze groep sluit de effectiviteit van een ander antidepressivum niet uit. Veel richtlijnen adviseren echter om bij falen over te stappen op een antidepressivum uit een andere farmacologische groep.

Fluoxetine. Fluoxetine is tegenwoordig een van de meest gebruikte antidepressiva. De introductie ervan in 1988 leidde tot aanzienlijke veranderingen in de behandelmethode voor depressie. Fluoxetine is momenteel goedgekeurd voor gebruik bij ernstige depressie, obsessief-compulsieve stoornis en boulimia. Daarnaast is het volgens gecontroleerde studies effectief bij een aantal andere affectieve en angststoornissen, waaronder dysfore stoornis in de late luteale fase (premenstrueel syndroom) en paniekstoornis.

In tegenstelling tot TCA's, die een vrij steile dosis-effectcurve hebben voor depressie, heeft fluoxetine een vlakke dosis-effectcurve in het bereik van 5 tot 80 mg/dag. Bepaalde moeilijkheden bij de interpretatie van deze relatie hangen samen met de lange halfeliminatieperiode van fluoxetine en zijn primaire metaboliet norfluoxetine, die ook de serotonineheropname kan remmen. Voor fluoxetine bedraagt deze 1-3 dagen (aan het begin van de behandeling) en 4-6 dagen (bij langdurig gebruik). De halfeliminatieperiode van norfluoxetine bedraagt, ongeacht de gebruiksduur, 4-16 dagen.

Placebogecontroleerde onderzoeken en vergelijkende studies met andere antidepressiva, waaraan duizenden patiënten met een depressie deelnamen, hebben consequent de voordelen van fluoxetine aangetoond. Fluoxetine veroorzaakt geen bijwerkingen van het cardiovasculaire systeem en is daarom veiliger dan TCA's. Fluoxetine heeft geen klinisch significant effect op M-cholinerge receptoren, histamine H1-receptoren, alfa1-adrenerge receptoren, evenals serotonine 5-HT1- en 5-HT2-receptoren, wat het gunstigere spectrum aan bijwerkingen in vergelijking met TCA's verklaart. De meest voorkomende bijwerkingen van fluoxetine zijn hoofdpijn, prikkelbaarheid, slapeloosheid, sufheid, angst en tremor. Acathisie (een gevoel van innerlijke rusteloosheid dat afneemt met motorische activiteit) en dystonie, die vaak voorkomen bij het gebruik van neuroleptica, zijn zeldzaam. Bijwerkingen van het maag-darmkanaal komen vaak voor: misselijkheid, diarree, droge mond, anorexia, dyspepsie. Nadat het medicijn in de praktijk was geïntroduceerd, bleek het minder vaak misselijkheid te veroorzaken dan in registratiestudies werd opgemerkt. Bovendien kan misselijkheid worden verminderd door het medicijn tijdens of na de maaltijd in te nemen en de startdosis te verlagen bij patiënten die er bijzonder gevoelig voor zijn. Misselijkheid is in de regel van voorbijgaande aard.

Integendeel, de frequentie van seksuele disfunctie in registratiestudies was lager dan in de praktijk bleek. Dit kan te wijten zijn aan het feit dat patiënten in vroege studies niet naar dergelijke aandoeningen werden gevraagd. SSRI's kunnen een vertraagde orgasme-intrede of anorgasmie veroorzaken, een verminderd libido. Verschillende maatregelen zijn voorgesteld om deze bijwerking te corrigeren: dosisverlaging, drug holidays (voor geneesmiddelen met een relatief korte halfwaardetijd) en aanvullende toediening van buspiron, yohimbine, amantadine, cyproheptadine of bupropion.

De aanbevolen startdosering fluoxetine is 20 mg/dag, hoewel patiënten die overgevoelig zijn voor de bijwerkingen met een lagere dosis kunnen beginnen. Bij veel patiënten met depressie of dysthymie herstelt een dosis van 20 mg/dag euthymie, maar andere patiënten hebben hogere doses nodig. De dosis dient zeer langzaam te worden getitreerd, aangezien de steady state na elke dosisverhoging na 40-80 dagen wordt bereikt. Als het antidepressieve effect afneemt tijdens langdurige SSRI-therapie, kan het vaak worden versterkt door de dosis te verhogen of te verlagen. Hogere doses fluoxetine zijn vaak nodig voor de behandeling van een obsessief-compulsieve stoornis dan voor een ernstige depressie.

Sertraline. Was de tweede SSRI die in de Verenigde Staten werd gebruikt voor de behandeling van depressie. Het werd ook goedgekeurd voor de behandeling van obsessief-compulsieve stoornis en paniekstoornis. Sertraline wordt niet gemetaboliseerd tot actieve bestanddelen met therapeutische effecten.

Sertraline is in een aantal klinische onderzoeken effectief gebleken bij ernstige depressie. Een klein onderzoek toonde aan dat sertraline effectiever was dan fluvoxamine bij het voorkomen van terugkerende depressieve episodes. Een groter onderzoek toonde aan dat sertraline bij een gemiddelde dosis van 139,6 ± 58,5 mg/dag equivalent was aan imipramine bij een dosis van 198,8 ± 91,2 mg/dag bij de behandeling van dysthymie.

De meest voorkomende bijwerkingen van sertraline zijn maag-darmklachten zoals misselijkheid, diarree en dyspepsie. Daarnaast veroorzaakt het vaak trillingen, duizeligheid, slapeloosheid, sufheid, zweten, een droge mond en seksuele disfunctie.

De behandeling wordt aanbevolen te beginnen met een dosis van 50 mg/dag. Veel patiënten verdragen echter een lagere initiële dosis beter: 25 mg/dag gedurende 4 dagen, vervolgens 50 mg/dag gedurende 5 dagen en vervolgens 100 mg/dag. In een gecontroleerde, geblindeerde studie met flexibele doses bij patiënten met depressie bedroeg de gemiddelde effectieve dosis meer dan 100 mg/dag, waarbij veel patiënten een dosis tussen 100 en 200 mg/dag nodig hadden.

Paroxetine. Het wordt sinds 1993 in de VS gebruikt voor de behandeling van depressie. Later werden ook andere indicaties geregistreerd: obsessief-compulsieve stoornissen en paniekstoornissen. De effectiviteit van paroxetine bij ernstige depressie is overtuigend bewezen in een reeks dubbelblinde, placebogecontroleerde studies. Vergelijking van de effectiviteit van verschillende doses bij ernstige depressie toonde aan dat paroxetine een vlakke dosis-effectcurve heeft - in het dosisbereik van 20 tot 50 mg/dag. Bij sommige patiënten leidt een dosisverhoging echter tot een toename van het effect. Vergelijkende studies bij poliklinische patiënten hebben aangetoond dat paroxetine qua effectiviteit niet inferieur is aan imipramine, clomipramine, nefazodon en fluoxetine. Twee vergelijkende studies, uitgevoerd in een ziekenhuisomgeving, hebben aangetoond dat paroxetine qua effectiviteit niet inferieur is aan imipramine en amitriptyline. In een andere vergelijkende studie, uitgevoerd in een ziekenhuisomgeving, was paroxetine echter inferieur aan clomipramine. In alle vergelijkende studies veroorzaakte paroxetine minder bijwerkingen dan de TCA's. In een 12 maanden durend onderzoek was het aanhoudende effect van paroxetine vergelijkbaar met dat van imipramine, maar de TCA's hadden twee keer zoveel stopzettingen vanwege ondraaglijke bijwerkingen als paroxetine.

De meest voorkomende bijwerkingen van paroxetine zijn misselijkheid, een droge mond, hoofdpijn, asthenie, constipatie, duizeligheid, slapeloosheid, diarree en seksuele disfunctie. Opgemerkt dient te worden dat hoofdpijn ook zeer vaak voorkwam bij patiënten die een placebo gebruikten. Net als bij andere SSRI's kan misselijkheid tijdens de behandeling met paroxetine worden verminderd door het geneesmiddel tijdens of na de maaltijd in te nemen. Bij de meeste patiënten is de misselijkheid van voorbijgaande aard. De aanbevolen startdosis paroxetine is 20 mg/dag. Bij patiënten die bijzonder gevoelig zijn voor de bijwerkingen, is het beter om de behandeling te starten met een lagere dosis van 10 mg/dag en deze na 4 dagen te verhogen tot 20 mg/dag. Gecontroleerde klinische studies hebben aangetoond dat de minimale effectieve dosis 20 mg/dag is. Indien een hogere dosis nodig is, wordt deze met tussenpozen van 1 week verhoogd.

Fluvoxamine. In de Verenigde Staten wordt het gebruikt voor de behandeling van een obsessief-compulsieve stoornis. Maar net als andere SSRI's is fluvoxamine ook effectief bij ernstige depressie. De therapeutische dosis varieert gewoonlijk van 100 tot 250 mg/dag.

Venlafaxine. Remt de heropname van zowel serotonine als noradrenaline. Volgens sommige gegevens is een disfunctie van zowel het noradrenerge als het serotonerge systeem belangrijk in de pathogenese van depressie. Venlafaxine beïnvloedt beide systemen, maar heeft geen last van de bijwerkingen die kenmerkend zijn voor TCA's en vereist geen beperkingen in het gebruik van andere medicijnen en dieet, zoals MAO-remmers wel doen. In dit opzicht heeft venlafaxine een aantal unieke eigenschappen die het onderscheiden van andere antidepressiva. In tegenstelling tot SSRI's is de dosis-effectcurve bij de behandeling van depressie met venlafaxine lineair, net als bij TCA's.

Uit poliklinische onderzoeken is gebleken dat venlafaxine even effectief is als imipramine en trazodon. Een klinische studie, uitgevoerd in een klinische setting, toonde aan dat venlafaxine (met een gemiddelde dosis van 200 mg/dag) effectiever was dan fluoxetine (met een gemiddelde dosis van 40 mg/dag) na 4 en 6 weken behandeling. Eén studie toonde aan dat venlafaxine nuttig kan zijn bij therapieresistente depressie. In deze studie werd depressie als therapieresistent beschouwd als:

1. drie verschillende antidepressiva waarvan de werking werd versterkt door adjuvantia, of
2. ECT en twee verschillende antidepressiva met adjuvantia. In week 12 van de venlafaxinetherapie vertoonde ongeveer 20% van de patiënten een complete respons (Hamilton Depression Rating Scale-score < 9) of een partiële respons (een afname van de Hamilton Depression Rating Scale-score met ten minste 50%).

Het spectrum van bijwerkingen van venlafaxine is vergelijkbaar met dat van SSRI's. De meest voorkomende bijwerkingen zijn asthenie, zweten, misselijkheid, constipatie, anorexia, braken, slaperigheid, droge mond, duizeligheid, prikkelbaarheid, angst, tremor, accommodatiestoornis, ejaculatie-/orgasmestoornis en verminderde potentie bij mannen. Klinische ervaring met het geneesmiddel heeft aangetoond dat seksuele disfunctie ook bij vrouwen kan optreden. Veel van deze bijwerkingen, met name misselijkheid, kunnen worden geminimaliseerd door de behandeling te starten met een lagere dosis dan aanbevolen in de bijsluiter. Veel patiënten verdragen venlafaxine goed bij een initiële dosis van 18,75 mg (een halve tablet van 37,5 mg) tweemaal daags. Na 6 dagen wordt de dosis verhoogd tot 37,5 mg tweemaal daags. De effectieve dosis venlafaxine varieert van 75 tot 375 mg/dag.

Een vorm van venlafaxine met verlengde afgifte (effexor XR) is nu verkrijgbaar in capsules met 37,5 mg, 75 mg en 150 mg van de werkzame stof. De behandeling met dit geneesmiddel wordt gestart met een dosis van 37,5 mg/dag, die na één week wordt verhoogd tot 75 mg/dag. Het effectieve doseringsbereik is in dit geval waarschijnlijk hetzelfde als bij de reguliere vorm van venlafaxine, hoewel venlafaxine XR in klinische studies is getest met doses tot 225 mg/dag. De vorm met verlengde afgifte veroorzaakt minder bijwerkingen dan de reguliere vorm van venlafaxine.

Nefazodon (Serzone) is een antidepressivum dat qua chemische structuur vergelijkbaar is met trazodon. Nefazodon is een zwakke serotonine- en noradrenalineheropnameremmer en een serotonine 5-HT₂-receptorantagonist. Bovendien blokkeert nefazodon alfa1-adrenerge receptoren, waardoor orthostatische hypotensie ontstaat. Blijkbaar heeft nefazodon geen klinisch significant effect op alfa1- en bèta-adrenerge receptoren, M-cholinerge receptoren, 5-HT₂-receptoren, dopaminereceptoren en GABA-receptoren. Nefazodon wordt gemetaboliseerd tot een aantal actieve verbindingen, waaronder hydroxynefazodon (dat qua farmacologische eigenschappen vergelijkbaar is met de oorspronkelijke verbinding), metachloorfenylpiperazine (mCPP), een 5-HT-, β- en 5-HT1C-receptoragonist en een 5-HT2- en 5-HT3-receptorantagonist, en een triazoledionmetaboliet, waarvan de eigenschappen nog niet goed bekend zijn. De plasmaconcentraties van nefazodon bereiken binnen 4-5 dagen een steady state, waarbij nefazodon en hydroxynefazodon accumuleren tot concentraties die 2-4 keer hoger zijn dan die na een enkele dosis van het geneesmiddel. Inname van nefazodon met voedsel vertraagt de absorptie, wat resulteert in een daling van de piekplasmaconcentraties met 20%.

In de Verenigde Staten heeft de FDA goedkeuring verleend aan nefazodon als geneesmiddel voor de behandeling van ernstige depressie. De effectiviteit ervan bij ernstige depressie is bewezen in placebogecontroleerde studies. De gemiddelde therapeutische dosis voor de behandeling van ernstige depressie is 400-600 mg/dag, verdeeld over twee doses. Voor poliklinische behandeling wordt aanbevolen om te beginnen met een dosis van 50 mg tweemaal daags, die vervolgens elke 4-7 dagen wordt verhoogd.

De meest voorkomende bijwerkingen van nefazodon zijn: slaperigheid, droge mond, misselijkheid, duizeligheid, constipatie, asthenie, verwardheid en accommodatiestoornis.

Nefazodon remt de activiteit van cytochroom P450 3A en kan een wisselwerking hebben met geneesmiddelen die substraten van dit enzym zijn. Bovendien interageert het met geneesmiddelen die zich binden aan plasma-eiwitten. Fabrikanten raden daarom af om nefazodon te combineren met terfenadine (seldan), astemizol (gismanal) of cisapride (propulsid). Bij gelijktijdig gebruik met digoxine bij jonge mannen verhoogt nefazodon de maximale en minimale concentratie met respectievelijk 29 en 27%, terwijl de oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve (AUC) met 15% toeneemt. Triazol (halcion) en alprazolam (xanax) dienen met voorzichtigheid te worden gecombineerd met nefazodon, omdat ze het metabolisme van benzodiazepinen remmen. MAO-remmers mogen niet worden gecombineerd met nefazodon. Bij overschakeling van MAO-remmers naar nefazodon (of omgekeerd) is een vrij lange uitwasperiode vereist. Nefazodon is verkrijgbaar in tabletten van 100 mg, 150 mg, 200 mg en 250 mg.

Mirtazapine (Remeron) is een tetracyclisch antidepressivum met een piperazine-azepinestructuur. Het therapeutische effect van mirtazapine wordt verklaard door de versterking van de noradrenerge en serotonerge transmissie in het centrale zenuwstelsel. In een experiment werd aangetoond dat mirtazapine alfa-1-adrenerge receptoren blokkeert, wat leidt tot een verhoogde afgifte van noradrenaline en serotonine uit zenuwuiteinden. Bovendien is mirtazapine een antagonist van 5-HT2- en 5-HT3-receptoren, maar werkt het niet in op 5-HT1A- en 5-HT1B-receptoren. Blokkering van histamine H1-receptoren is waarschijnlijk de oorzaak van het uitgesproken sedatieve effect dat optreedt bij inname van lagere doses van het geneesmiddel. Orthostatische hypotensie wordt relatief zelden waargenomen en kan te wijten zijn aan het matige alfa-adrenerge blokkerende effect van het geneesmiddel op de periferie.

De piekplasmaconcentraties van mirtazapine worden 2-4 uur na toediening bereikt. De halfwaardetijd bedraagt 20-40 uur. Mirtazapine wordt gemetaboliseerd door demethylering en hydroxylering, gevolgd door glucuronideconjugatie. Hydroxylering wordt gemedieerd door cytochroom P450-iso-enzymen 1A2 en 2D6, terwijl iso-enzym 3A de vorming van N-desmethyl- en N-oxidemetabolieten katalyseert. Er is een lineair verband tussen de dosis en de plasmaconcentratie van het geneesmiddel in het dosisbereik van 15 tot 80 mg/dag. De gemiddelde halfwaardetijd van mirtazapine is langer bij vrouwen (37 uur) dan bij mannen (26 uur), hoewel de klinische relevantie van dit verschil niet is vastgesteld.

De werkzaamheid van mirtazapine bij ernstige depressie is aangetoond in vier placebogecontroleerde onderzoeken bij volwassen poliklinische patiënten. De gemiddelde effectieve dosis in deze onderzoeken varieerde van 21 tot 32 mg/dag. De meest voorkomende bijwerkingen van mirtazapine zijn slaperigheid, toegenomen eetlust, gewichtstoename en duizeligheid. Vijftien procent van de patiënten die mirtazapine gebruikten, ervoer een cholesterolverhoging van meer dan 20% na de maaltijd (ten opzichte van normaal). In registratieonderzoeken ontwikkelden twee van de 2796 patiënten agranulocytose en een derde patiënt neutropenie. Martazapine mag niet worden gecombineerd met MAO-remmers en een vrij lange uitwasperiode is vereist bij overschakeling van mirtazapine naar MAO-remmers (of vice versa). Er zijn geen gegevens over klinisch significante interacties van mirtazapine met het cytochroom P450-systeem en dit aspect is onvoldoende onderzocht.

Mirtazapine is verkrijgbaar in tabletten van 15 mg en 30 mg. De aanvangsdosis is gewoonlijk 15 mg/dag en wordt vervolgens elke 7-14 dagen verhoogd. Indien slaperigheid wordt waargenomen bij een dosis van 7,5-15 mg/dag, verdwijnt deze vaak na een dosisverhoging naar 30-45 mg/dag. Bij ouderen, evenals bij lever- en nieraandoeningen, dient de dosis mirtazapine te worden verlaagd.

Farmacokinetiek en geneesmiddelinteracties

Nieuwe generatie antidepressiva verschillen aanzienlijk in de duur van de halfeliminatieperiode (van enkele uren tot enkele dagen) en de mate van binding aan plasma-eiwitten.

De mogelijkheid van geneesmiddelinteracties tussen nieuwe generatie antidepressiva en andere geneesmiddelen trekt steeds meer aandacht. Er is echter nog onvoldoende informatie over de klinische betekenis en frequentie van interacties tussen deze geneesmiddelen. Twee soorten geneesmiddelinteracties komen met name vaak voor bij antidepressiva: verdringing van andere geneesmiddelen van de plasma-eiwitbinding en remming van cytochroom P450. Inductie van cytochroom P450-enzymen door antidepressiva komt minder vaak voor. In plasma binden geneesmiddelen aspecifiek, voornamelijk aan albumine of zure alfa1-glycoproteïnen. Wanneer een stof van de eiwitbinding wordt verdrongen, neemt de concentratie van het actieve geneesmiddel toe, wat kan leiden tot een versterkt effect bij dezelfde dosis. Er zijn zelfs nog meer gegevens over geneesmiddelinteracties als gevolg van remming van cytochroom P450-enzymen.

Geneesmiddelinteracties dienen in overweging te worden genomen wanneer therapeutische of nadelige effecten optreden bij een lagere dosering dan gebruikelijk. Sommige geneesmiddelinteracties zijn klinisch niet evident en blijven onopgemerkt totdat ze ernstige complicaties veroorzaken. Uiteindelijk leiden farmacokinetische interacties tot farmacodynamische resultaten.

De klinische relevantie van cytochroom P450-remming hangt af van een aantal factoren. Risicofactoren voor geneesmiddelinteracties zijn onder andere het gebruik van een groot aantal verschillende geneesmiddelen, een verminderde nier- en leverfunctie en leeftijd. Risicofactoren zijn ook het gebruik van actieve cytochroom P450-remmers zoals kinidine en ketoconazol. Kennis van mogelijke geneesmiddelinteracties en het zorgvuldig monitoren ervan is de optimale tactiek om de behandelresultaten te verbeteren en de kans op bijwerkingen te verkleinen.