Diagnose van vertraagde puberteit

De aanwezigheid van stigma's van erfelijke en aangeboren syndromen en de kenmerken van de puberteit bij zowel ouders als directe verwanten (verwantschapsgraad I en II) worden vastgesteld. De familieanamnese dient te worden afgenomen tijdens een gesprek met de familieleden van de patiënt, in de eerste plaats met de moeder. De kenmerken van de intra-uteriene ontwikkeling, het verloop van de neonatale periode, de groeisnelheid en de psychosomatische ontwikkeling worden beoordeeld; de leefomstandigheden en voedingskenmerken van het meisje vanaf de geboorte, gegevens over fysieke, psychologische en emotionele stress worden bepaald; de leeftijd en aard van de operaties, het beloop en de behandeling van ziekten die gedurende de levensjaren zijn opgelopen, worden gespecificeerd. Bijzondere aandacht dient te worden besteed aan informatie over de aanwezigheid van onvruchtbaarheid en endocriene ziekten bij verwanten, evenals infectieuze en somatische ziekten bij een kind in het eerste levensjaar, ziekten van het centrale zenuwstelsel en traumatisch hersenletsel, aangezien de aanwezigheid van deze aandoeningen en ziekten bij meisjes de kans op een ongunstige prognose voor het herstel van de functie van het voortplantingssysteem aanzienlijk vergroot. De meeste meisjes met een familiaire vertraagde puberteit hebben een voorgeschiedenis van late menarche bij de moeder en andere vrouwelijke naaste verwanten en vertraagde en vertraagde seksuele haargroei of externe genitale ontwikkeling bij de vader. Bij patiënten met het Kallmann-syndroom moet de aanwezigheid van verwanten met een verminderde reukfunctie of volledige anosmie worden verduidelijkt.

Moeders van meisjes met dysgenesie van de geslachtsklieren wijzen vaak op blootstelling aan schadelijke chemicaliën en fysieke factoren tijdens de zwangerschap, hoge of frequente blootstelling aan straling (röntgenstraling, ultrahoge frequentie, laser- en ultrageluidstraling), stofwisselings- en hormonale stoornissen, vergiftiging door het gebruik van embryotoxische geneesmiddelen en verdovende middelen, acute infectieziekten, vooral van virale aard.

Tot de puberteit verschilt de ontwikkeling van een kind met XY-gonadendysgenesie niet van die van leeftijdsgenoten. Tijdens de adolescentie is er, ondanks tijdige seksuele haargroei, geen ontwikkeling van de melkklieren en treedt de menarche niet op.

Lichamelijk onderzoek

Omvat een algemeen onderzoek, meting van lengte en lichaamsgewicht. Tegelijkertijd worden de kenmerken van de verdeling en de mate van ontwikkeling van onderhuids vetweefsel geregistreerd, worden lengte en lichaamsgewicht vergeleken met regionale leeftijdsnormen; tekenen van erfelijke syndromen en littekens na operaties, waaronder op de schedel, worden genoteerd.

Bij de beoordeling van de verschillende stadia van de puberteit bij meisjes wordt rekening gehouden met de mate van ontwikkeling van de borstklieren en de groei van het schaamhaar (criteria van Tanner uit 1969 met moderne aanpassingen).

Bij onderzoek van de uitwendige geslachtsorganen worden, naast de schaamhaarlijn, ook de vorm en grootte van de clitoris, de grote en kleine schaamlippen, de structurele kenmerken van het maagdenvlies en de uitwendige opening van de urethra beoordeeld. Er wordt aandacht besteed aan de kleur van de huid van de schaamlippen, de kleur van het slijmvlies van de vaginawand en de aard van de afscheiding uit het genitale kanaal. Onderzoek van de wanden van de vagina en de baarmoederhals (vaginoscopie) dient te worden uitgevoerd met behulp van speciale buisjes of kinderspiegels van verschillende groottes met verlichting. Om de kans op diagnostische fouten te verkleinen, dient een recto-abdominaal onderzoek te worden uitgevoerd na een reinigend klysma de dag vóór het onderzoek.

Laboratoriumonderzoek

Bepaling van hormoonspiegels in het bloed.

• Bepaling van de waarden van FSH, LH, estradiol en dehydroepiandrosteronsulfaat (en, indien geïndiceerd, testosteron, cortisol, 17-hydroxyprogesteron, pregnenolon, progesteron, somatotropine, prolactine, TSH, vrije thyroxine, antistoffen tegen schildklierperoxidase) maakt het mogelijk om de hormonale stoornissen die ten grondslag liggen aan de puberteitsvertraging te verduidelijken. Bij constitutionele puberteitsvertraging en hypogonadotroop hypogonadisme wordt een daling van de concentratie van LH en FSH waargenomen. Bij primaire gonadale schade bij meisjes van 11-12 jaar is de concentratie van gonadotrope hormonen vele malen hoger dan de bovengrens van de norm voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Bij alle patiënten met een vertraagde puberteit komt de oestradiolspiegel overeen met de prepuberale waarden (lager dan 60 pmol/l). Het gehalte aan dehydroepiandrosteronsulfaat bij meisjes met hypergonadotroop hypogonadisme is leeftijdsafhankelijk; bij hypogonadotroop hypogonadisme, waaronder functioneel hypogonadisme, ligt het gehalte onder de leeftijdsnorm.

• Een test met GnRH-agonisten (analogen) (bij patiënten met een botleeftijd van minder dan 11 jaar is deze niet informatief). Het onderzoek wordt 's ochtends uitgevoerd na een volledige nachtrust. Omdat de secretie van gonadotropinen gepulseerd is, moeten de initiële waarden van LH en FSH tweemaal worden bepaald - 15 minuten vóór en onmiddellijk vóór toediening van gonadotropine-releasing hormone. De basale concentratie wordt berekend als het rekenkundig gemiddelde van twee metingen. Een dagelijks geneesmiddel dat een GnRH-analoog bevat, wordt snel eenmaal intraveneus toegediend in een dosis van 25-50 μg/m² ⁽ meestal 100 μg) met veneuze bloedafname bij aanvang, 30, 45, 60 en 90 minuten. De initiële concentratie van gonadotropinen wordt vergeleken met de drie hoogste gestimuleerde waarden. De maximale stijging van de LH-spiegel wordt gewoonlijk 30 minuten na toediening van het geneesmiddel bepaald, en die van FSH - 60-90 minuten. Een stijging van de gonadotropinenspiegel (gelijk aan LH en FSH) tot waarden boven 5 IE/L wijst op voldoende reservecapaciteit en functionele capaciteit van de hypofyse bij patiënten met een functionele onvolgroeidheid en hypothalamusaandoeningen. Een stijging van de FSH-spiegel tot 10 IE/L of meer en een overwicht daarvan boven de LH-spiegel kan wijzen op een dreigende menarche (in het jaar van onderzoek). Omgekeerd is een overwicht van de gestimuleerde LH-spiegel boven de FSH-spiegel een frequent teken van partiële enzymatische defecten in de synthese van geslachtshormonen bij patiënten met een vertraagde puberteit. De afwezigheid van dynamiek of een onbeduidende stijging van de gestimuleerde gonadotropinenspiegel (onder de puberale waarden van 5 IE/L) wijst op een verminderde reservecapaciteit van de hypofyse bij patiënten met congenitale of organische hypopituïtarisme. Een negatieve test laat geen onderscheid toe tussen hypothalamus- en hypofysepathologieën. Een hyperreactieve (30 keer of meer) stijging van de LH-spiegel als reactie op de introductie van GnRH suggereert een ongunstige prognose voor herstellende, niet-hormonale behandeling van meisjes met een vertraagde puberteit. Tegelijkertijd is hypersecretie van gonadotrope hormonen als reactie op de introductie van een GnRH-agonist (analoog) (een stijging van de LH- en FSH-spiegel tot 50 IE/l of meer), ook bij patiënten met aanvankelijk prepuberale gonadotropinespiegels, kenmerkend voor een vertraagde puberteit als gevolg van aangeboren of verworven ovariumfalen.
• Bepaling van de oestradiolspiegel in veneus bloed 4 uur en 5-7 dagen na toediening van een GnRH-analoog. Een betrouwbare stijging van de oestradiolspiegel wordt vastgesteld bij meisjes met een vertraagde puberteit en aangeboren afwijkingen van de GnRH-receptoren.
• Bepaling van de LH-spiegel elke 20-30 minuten 's nachts of de volledige dagelijkse uitscheiding ervan met de urine. Een verhoogde nachtelijke LH-secretie bij patiënten met serumgonadotropinen op prepuberaal niveau maakt het mogelijk om de constitutionele variant van PPD te diagnosticeren, en er zijn geen verschillen tussen de nachtelijke en dagspiegels van LH - hypogonadotroop hypogonadisme.
• Cytogenetisch onderzoek (karyotypering) wordt uitgevoerd om het Y-chromosoom of fragmenten daarvan tijdig te detecteren bij patiënten met een hypergonadotrope puberteitsvertraging. Moleculair genetisch onderzoek toont mutaties in het SRY-gen aan bij ongeveer 20% van de patiënten.
• Bepaling van autoantilichamen tegen ovariumantigenen bij verdenking op een auto-immuun karakter van ovariuminsufficiëntie.

Instrumentele methoden

• Echografie van de bekkenorganen bij meisjes met een functioneel vertraagde puberteit maakt het mogelijk om de mate van ontwikkeling van de baarmoeder en de eierstokken te beoordelen, inclusief de detectie van een toename in de diameter van cystische follikels als reactie op een test met GnRH-agonisten. Bij de constitutionele vorm van vertraagde puberteit zijn de baarmoeder en de gonaden goed zichtbaar, hebben ze prepuberale afmetingen en worden bij de meeste patiënten enkele follikels in de eierstokken aangetroffen. Bij hypogonadotroop hypogonadisme zijn de baarmoeder en eierstokken ernstig onderontwikkeld, en bij hypergonadotroop hypogonadisme worden in plaats van eierstokken of testikels strengen gevonden zonder folliculair apparaat, waarvan de anteroposterieure afmeting niet groter is dan 1 cm (bij afwezigheid van een tumor in de gonade).
• Echografie van de schildklier en de inwendige organen (indien geïndiceerd) bij patiënten met chronische somatische en endocriene ziekten.
• Echografie van de borstklieren. Het beeld komt overeen met een periode van relatieve rust, typisch voor prepuberale meisjes.
• Röntgenfoto van de linkerhand en -pols om de botleeftijd en groeiprognose te bepalen. Bij constitutionele puberteitsvertraging komen botleeftijd, groei en puberteit met elkaar overeen. Bij geïsoleerde gonadotrope of gonadale puberteitsvertraging loopt de botleeftijd significant achter op de kalenderleeftijd en bedraagt deze niet meer dan 11,5-12 jaar tegen de tijd dat de puberteit fysiologisch voltooid is.
• MRI van de hersenen maakt het mogelijk om de toestand van de hypothalamus-hypofyseregio bij de hypogonadotrope vorm van vertraagde puberteit te verduidelijken. Door de hypofyse en hypothalamus met een kleine stap te scannen, inclusief aangevuld met contrast van het vaatnetwerk, kunnen tumoren met een diameter van meer dan 5 mm, aangeboren en verworven hypoplasie of aplasie van de hypofyse en hypothalamus, cerebrale vasculaire afwijkingen, ectopie van de neurohypofyse, afwezigheid of ernstige onderontwikkeling van de reukbollen bij patiënten met het Kallmann-syndroom worden gedetecteerd.
• Röntgenfoto's van de schedel zijn een betrouwbare informatieve methode voor de diagnose van tumoren in de hypothalamus-hypofyseregio die de sella turcica vervormen (verwijding van de ingang, vernietiging van de rug, toename in grootte, verdunning en vervorming van de contouren van de wanden en de billen).
• Densitometrie (röntgenabsorptiometrie) is geïndiceerd bij alle meisjes met een vertraagde puberteit, met als doel een vroege diagnose van een tekort aan botmineraaldichtheid.
• Oftalmoscopie heeft diagnostische waarde voor de diagnose van specifieke retinitis pigmentosa bij patiënten met het Laurence-Moon-Bardet-Biedl-syndroom, defecten in het kleurenzicht en netvliescoloboom bij patiënten met het Kallmann-syndroom, retinopathie bij patiënten met een vertraagde puberteit als gevolg van diabetes mellitus, chronisch lever- en nierfalen en het bepalen van de gezichtsvelden - voor het beoordelen van de mate van beschadiging van het chiasma opticum door hersentumoren.
• Gehoortesten bij vermoeden van geïsoleerde gonadotropinedeficiëntie of syndroom van Turner met minimale klinische verschijnselen.
• Olfactorisch onderzoek op het vermoeden van Kallmann-syndroom bij patiënten met hypogonadotroop hypogonadisme.

Differentiële diagnostiek

Constitutionele vorm van de ZPS

Ouders van meisjes met een vertraagde puberteit hebben vergelijkbare percentages van puberteit en groei (twee keer zo vaak als de moeder). Patiënten hebben een groeiachterstand van 3 tot 6 maanden, wat leidt tot een matige vertraging in fysieke ontwikkeling op de leeftijd van 2-3 jaar. Op het moment van onderzoek komt de lengte van meisjes in de regel overeen met de 3-25e percentielindicatoren van gezonde leeftijdsgenoten. Een afname van de verhouding van de bovenste en onderste delen van het lichaam is mogelijk vanwege een langere groei van de onderste ledematen met langzame ossificatie van de epifysen van de buisvormige botten. De snelheid van lineaire groei bij deze vorm van vertraagde puberteit is minimaal 3,7 cm / g. De puberale groeispurt is minder uitgesproken en treedt op op de leeftijd van 14 tot 18 jaar. Het lichaamsgewicht van patiënten komt overeen met de leeftijdsnormen, maar het cijfer blijft infantiel vanwege een zwakke ophoping van onderhuids vet op de heupen en billen. De biologische leeftijd loopt 1,6-4 jaar achter op de chronologische leeftijd. Er zijn geen somatische afwijkingen, de ontwikkeling van alle organen en systemen loopt evenveel jaren achter (retardatie). Een kenmerkend kenmerk van de constitutionele vorm van vertraagde puberteit is de overeenstemming van de fysieke (lengte) en seksuele (borstklieren en schaamhaar) rijping met het niveau van biologische rijpheid (botleeftijd) en dezelfde achterstand van deze parameters ten opzichte van de kalenderleeftijd. Tijdens een gynaecologisch onderzoek worden onvoldoende ontwikkeling van de grote en kleine schaamlippen, dun slijmvlies van de vulva, vagina en baarmoederhals en onderontwikkeling van de baarmoeder vastgesteld.

Hypogonadotrope hypogonadisme

• In het klinische beeld gaan de tekenen van een significante vertraging in de puberteit gepaard met symptomen van chromosomale ziekten, neurologische symptomen (bij uitgebreide, posttraumatische en postinflammatoire ziekten van het centrale zenuwstelsel), karakteristieke veranderingen in de mentale toestand (anorexia nervosa en boulimia), specifieke tekenen van endocriene en ernstige chronische somatische ziekten.
• Meisjes met het Kallmann-syndroom vertonen een fysieke ontwikkeling die niet afwijkt van de regionale leeftijdsnormen. De puberteit is uitgesproken vertraagd. Het meest voorkomende symptoom van het syndroom is anosmie of hyposmie. Gehoorverlies, cerebrale ataxie, nystagmus, epilepsie en ontwikkelingsstoornissen (een hazenlip of een gespleten verhemelte, een ongepaarde bovensnijtand, aplasie of hypoplasie van de oogzenuw en de nier, verkorting van de middenhandsbeentjes) zijn mogelijk.
• Patiënten met het Prader-Willisyndroom vertonen symptomen zoals neonatale spierhypotonie, lethargieaanvallen, hyperfagie, dwerggroei, verkleinde armen en benen en verkorte vingers, boulimia en morbide obesitas, matige mentale retardatie, uitgesproken koppigheid en verveling vanaf de vroege kindertijd. Meisjes hebben karakteristieke gelaatstrekken (amandelvormige ogen, dicht bij elkaar staande ogen, smal gezicht, driehoekige mond).
• Bij het Lawrence-Moon-Bardet-Biedl-syndroom zijn, naast dwerggroei en vroege obesitas, retinitis pigmentosa en retinacoloboom de belangrijkste symptomen. Andere symptomen van de ziekte zijn spastische paraplegie bij pasgeborenen, polydactylie, cystische dysplasie van de nieren, mentale retardatie en diabetes mellitus.
• Meisjes met het syndroom van Russell hebben een duidelijke vertraging in de lichamelijke ontwikkeling (dwerggroei), een gebrek aan puberteit, een asymmetrie in de ontwikkeling van het skelet, met inbegrip van de gezichtsbeenderen van de schedel, een karakteristiek driehoekig gezicht door onderontwikkeling van de onderkaak (hypognathie) en koffiekleurige pigmentvlekken op de huid van het lichaam.
• Het Hand-Schüller-Christian syndroom, veroorzaakt door multipele ectopie en proliferatie van histiocyten in de hersenen, waaronder de hypothalamus, de steel en de achterkwab van de hypofyse, op de huid, in de inwendige organen en botten, manifesteert zich als groeiachterstand en vertraagde puberteit, diabetes insipidus en symptomen van schade aan de corresponderende organen en weefsels. Bij infiltratie van de oogkas wordt exophthalmus waargenomen, in de kaakbeenderen - tandverlies, in de slaapbeenderen en borstbeenderen - chronische middenoorontsteking en gehoorverlies, in de ledematen en ribben - eosinofiele granulomen en fracturen, en in de inwendige organen worden symptomen van multipele tumorgroei waargenomen.
• De aanwezigheid van een aangeboren mutatie van het GnRH-receptorgen kan worden aangenomen bij meisjes die geen andere oorzaken van vertraagde puberteit hebben, maar bij wie bij onderzoek duidelijke tekenen van een tekort aan oestrogene effecten werden vastgesteld. Normale of matig verlaagde LH- en FSH-waarden (meestal lager dan 5 IE/l) met een gehalte aan andere hypofysehormonen binnen de normale grenzen en afwezigheid van ontwikkelingsafwijkingen.
• In tegenstelling tot een constitutionele vertraging van de puberteit, verdwijnen de tekenen van hypogonadotroop hypogonadisme niet met de leeftijd.

Hypergonadotrope hypogonadisme

• Bij het syndroom van Turner en zijn varianten hebben patiënten met de zogenaamde typische vorm van gonadale dysgenesie, die structurele afwijkingen hebben van één enkel X-chromosoom (X-monosomie), met name de korte arm, de meeste last van pathologische verschijnselen. Bij de geboorte hebben deze kinderen een laag lichaamsgewicht en lymfoedeem aan armen en benen (syndroom van Bonnevie-Ullrich). De groeisnelheid tot 3 jaar is relatief stabiel en wijkt licht af van de norm, maar de botleeftijd bij patiënten van 3 jaar blijft 1 jaar achter. Daarna neemt de groeivertraging toe en blijft de botleeftijd verder achter. De puberale groeispurt verschuift naar 15-16 jaar en is niet groter dan 3 cm. Typische uitwendige verschijnselen van het syndroom van Turner: een onevenredig grote schildklierborst met wijd uit elkaar geplaatste tepels van onderontwikkelde melkklieren; valgusafwijking van de ellebogen en kniegewrichten; multipele moedervlekken of vitiligo; hypoplasie van de terminale kootjes van de vierde en vijfde vinger en nagels; Korte "sfinxhals" met pterygoïde huidplooien die zich uitstrekken van de oren tot het schouderuitsteeksel ("zwaluwhals"); misvorming van de oorschelpen en een lage haarlijn in de nek. Gelaatstrekken veranderen als gevolg van scheelzien, mongoloïde oogvorm (epicanthus), afhangend bovenooglid (ptosis), misvorming van de tanden, onderontwikkeling van de onderkaak (micro- en retrognathie) en een gotisch gehemelte. Patiënten met het syndroom van Turner hebben vaak otitis media en gehoorverlies, kleurenblindheid, aangeboren hartafwijkingen, aortadefecten (coarctatie en stenose van de opening) en urinewegaandoeningen (hoefijzernier, retrocavale ligging van de urineleiders, hun duplicatie, unilaterale nieraplasie). Hypothyreoïdie, auto-immuun thyreoïditis en diabetes mellitus worden ook waargenomen. Bij latente vormen zijn de meeste stigma's niet zichtbaar. Zorgvuldig onderzoek, zelfs bij patiënten van normale lengte, onthult echter een onregelmatige vorm van de oorschelpen, een gotisch of hoog gehemelte, geringe haargroei in de nek en hypoplasie van de terminale kootjes van de vierde en vijfde vingers en tenen. De structuur van de uitwendige en inwendige geslachtsorganen is vrouwelijk, maar de grote en kleine schaamlippen, de vagina en de baarmoeder zijn ernstig onderontwikkeld. Onderontwikkelde geslachtsklieren in de vorm van echo-negatieve strengen bevinden zich aan de rand van de ingang van het kleine bekken. Ongeveer 25% van de meisjes met het syndroom van Turner heeft een spontane puberteit en menarche, wat te wijten is aan het behoud van een voldoende aantal eicellen ten tijde van de geboorte. In de puberteit worden menstruerende patiënten gekenmerkt door uteriene bloedingen.
• De "zuivere" vorm van gonadale dysgenesie manifesteert zich door uitgesproken seksueel infantilisme bij afwezigheid van ontwikkelingsafwijkingen van het spier-, skelet- en andere stelsel. Patiënten vertonen doorgaans een normale groei en een vrouwelijk fenotype, zoals bij karyotype 46.XX. De botleeftijd van patiënten met de "zuivere" vorm van gonadale dysgenesie loopt achter op de kalenderleeftijd, maar deze achterstand is minder uitgesproken dan bij het syndroom van Turner.
• 46. XY-dysgenesie van de gonaden moet worden onderscheiden van de centrale vorm van vertraagde puberteit, de zuivere vorm van gonadale dysgenesie met een vrouwelijke set geslachtschromosomen en andere vormen van XY-geslachtsomkering. Patiënten met XY-dysgenesie onderscheiden zich van centrale vormen van vertraagde puberteit door een hoog gehalte aan gonadotrope hormonen in het bloed, kleinere gonaden (volgens echografische onderzoeksgegevens) en de afwezigheid van een folliculair apparaat daarin, een grote achterstand in biologische leeftijd ten opzichte van de kalenderleeftijd (met 3 jaar of meer) en de afwezigheid van pathologie van het centrale zenuwstelsel. Patiënten met XY-dysgenesie onderscheiden zich van de "zuivere" vorm van gonadale dysgenesie, die niet gepaard gaat met geslachtsomkering, door negatief geslachtschromatine en de aanwezigheid van een Y-chromosoom in het karyotype. Bij dergelijke patiënten kan er sprake zijn van virilisatie van de uitwendige genitaliën. Patiënten met XY-dysgenesie onderscheiden zich van patiënten met vals mannelijk hermafroditisme, bij wie zowel het geslachtsorgaan als het hormonale geslacht mannelijk zijn, door de aanwezigheid van derivaten van de buizen van Müller, de locatie van de dysgenetische geslachtsklieren in de buikholte en hypergonadotropinemie tegen de achtergrond van lage niveaus van estradiol en testosteron.

Indicaties voor overleg met andere specialisten

Consultatie bij een geneticus voor hypergonadotrope vorm van vertraagde puberteit voor genealogisch en cytogenetisch onderzoek.

Bij patiënten met een vertraagde puberteit is een consult bij een endocrinoloog noodzakelijk om de diagnose, de kenmerken van het beloop en de therapie van diabetes mellitus, hypercorticismesyndroom, schildklierpathologie, obesitas te verduidelijken, evenals om de oorzaken van de kleine gestalte te verduidelijken en te beslissen over de mogelijkheid van therapie met recombinant groeihormoon.

Bij patiënten met hypogonadotroop hypogonadisme is een consult met een neurochirurg geïndiceerd om te beslissen over een chirurgische behandeling, indien er ruimte-innemende letsels in de hersenen worden aangetroffen.

Overleg met gespecialiseerde kinderartsen, rekening houdend met systemische ziekten die een vertraagde puberteit veroorzaken.

Consultatie bij een psychotherapeut voor de behandeling van nerveuze en psychogene anorexia en boulimia.

Consultatie bij een psycholoog om de psychosociale aanpassing van meisjes met een vertraagde puberteit te verbeteren.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]