Diamantzwartefanemie.

Diamond-Blackfan-anemie is de bekendste vorm van partiële rodecelaplasie bij kinderen. De ziekte is vernoemd naar de auteurs die in 1938 vier kinderen met karakteristieke symptomen van de ziekte beschreven.

In totaal zijn er meer dan 500 gevallen van Diamond-Blackfan-anemie geregistreerd, de frequentie van het syndroom wordt geschat op 4-10 gevallen per 1.000.000 geboorten, de verhouding van jongens tot meisjes is ongeveer 1:1. Familiaire gevallen zijn goed voor 10-20% van alle gevallen van Diamond-Blackfan-anemie, inclusief de ziekte die is gediagnosticeerd bij monozygote tweelingen. Zowel autosomaal dominante als autosomaal recessieve overerving is bewezen. 80-90% van de gevallen van Diamond-Blackfan-anemie wordt gediagnosticeerd tijdens het eerste levensjaar en bij 25% van de patiënten wordt anemie bij de geboorte vastgesteld. De diagnose Diamond-Blackfan-anemie bij oudere kinderen moet met voorzichtigheid worden gesteld, na uitsluiting van verworven vormen van PRCA. Ongeveer 25-30% van de gevallen van Diamond-Blackfan-anemie is geassocieerd met een mutatie in het gen voor ribosomaal proteïne S19, waarvan de betekenis voor erytropoëse onbekend is. Een andere chromosomale locus die verband houdt met de ontwikkeling van de ziekte is 8p22-p23.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Oorzaken en pathogenese

Diamond-Blackfan-anemie is een erfelijke ziekte met een vermoedelijk autosomaal recessieve overerving, die even vaak voorkomt bij jongens als bij meisjes. Tot de mechanismen van ziekteontwikkeling behoren een afwijking van de erytroïde voorlopercellen, een defect in hun micro-omgeving in het beenmerg, celgemedieerde suppressie en de aanwezigheid van humorale remmers van de erytropoëse. Constante symptomen van de ziekte zijn onder andere een afname van het aantal erytroïde eenheden in het beenmerg, een toename van de erytropoëtinespiegel in het bloed en een defect in extra beenmergcellen.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Symptomen van Diamond-Blackfan-anemie

De symptomen beperken zich tot bleekheid en andere symptomen van ernstige bloedarmoede. Vergroting van de lever en milt is niet kenmerkend voor de ziekte, maar later, als gevolg van de vorming van fibrose en/of cirrose van de lever door ijzerstapeling en het beloop van hepatitis B en C na transfusie, wordt hepatosplenomegalie een typisch symptoom.

Patiënten met Diamond-Blackfan-anemie worden gekenmerkt door aangeboren ontwikkelingsafwijkingen, maar hun spectrum en ernst verschillen significant van Fanconi-anemie. Een chronisch beloop van Diamond-Blackfan-anemie is ook kenmerkend; spontane remissie wordt bij sommige patiënten waargenomen, vaker tijdens de puberteit. Diamond-Blackfan-anemie is een preleukemisch syndroom: AML ontwikkelde zich bij ten minste 8 patiënten.

Diagnostiek

Diagnostische criteria voor Diamond-Blackfan-anemie:

• normochrome, vaak macrocytaire anemie;
• ernstige reticulocytopenie;
• normocellulair beenmerg met geïsoleerde afname van het gehalte aan erytroïde voorlopercellen;
• normaal of licht verlaagd granulocytenaantal;
• normaal of licht verhoogd aantal bloedplaatjes.

Het foetale hemoglobinegehalte, hoewel verhoogd, is geen diagnostisch teken. In zeldzame gevallen is bij patiënten met Diamond-Blackfan-anemie, vanaf de eerste levensmaanden, het aantal primitieve erytroblasten in het beenmerg verhoogd, wat kan worden aangezien voor leukemische blasten, wat leidt tot een onjuiste diagnose van leukemie. Met de leeftijd kan de cellulariteit van het beenmerg, bepaald door middel van trephinebiopsie, aanzienlijk afnemen en ontwikkelen sommige patiënten matige trombocytopenie. Gespecialiseerde studies kunnen een sterk verminderd aantal toegewijde voorlopercellen van erytropoëse aantonen: burst-vormende eenheden van erytrocyten en kolonievormende eenheden van erytrocyten. De erytropoëtinespiegel bij patiënten met Diamond-Blackfan-anemie is sterk verhoogd.

Diamond-Blackfan-anemie moet worden onderscheiden van andere vormen van PKCA bij kinderen, met name TED. De documentatie van normale hemoglobinewaarden vóór de klinische manifestatie van de anemie en het spontane verdwijnen van het syndroom pleiten tegen Diamond-Blackfan-anemie.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Behandeling van Diamond-Blackfan-anemie

De enige effectieve groep geneesmiddelen voor de behandeling van Diamond-Blackfan-anemie zijn glucocorticosteroïden. De behandeling begint meestal met oraal prednisolon in een dosis van 2 mg/kg per dag. Een reticulocytenrespons wordt binnen 2 weken verwacht, gevolgd door een stijging van de hemoglobinewaarden. Nadat de hemoglobinewaarden een plateau hebben bereikt, moet de dosis prednisolon geleidelijk worden verlaagd tot een minimum dat het mogelijk maakt de hemoglobinewaarde boven 90 g/l te houden. Om een hematologische respons te behouden, is het vaak voldoende om doses van ongeveer 2,5-5 mg per dag of om de dag te gebruiken. Als er geen respons is op standaarddoses prednisolon, is het gebruik van verhoogde doses gerechtvaardigd - 5 mg/kg per dag. Verhoogde doses kunnen worden gebruikt bij pulstherapie gedurende 7 dagen, gevolgd door een pauze van 2 weken. In totaal worden 3-4 pulstherapieën uitgevoerd. Zodra een respons is bereikt, kunnen de intervallen tussen de kuren worden verlengd of kan de patiënt overstappen op dagelijkse glucocorticosteroïden in standaarddoses, waarna de dosis wordt verlaagd tot de minimaal effectieve dosis. Het gebruik van ultrahoge doses methylprednisolon - 30-100 mg/kg - heeft, ondanks de relatieve populariteit, zijn hoge effectiviteit niet bewezen. Over het algemeen is ongeveer 70% van de patiënten gevoelig voor het gebruik van glucocorticosteroïden, maar 20% van degenen die wel reageerden, raakt er later resistent tegen. Interessant is dat van de patiënten die aanvankelijk niet reageerden op glucocorticosteroïden, sommigen wel reageerden op vervolgpogingen, waardoor de proefbehandeling met glucocorticosteroïden van tijd tot tijd moet worden herhaald (eens in de 1-2 jaar).

Behandeling van patiënten met Diamond-Blackfan-anemie met groeifactoren - interleukine-3 en erytropoëtine - is, ondanks laboratoriumonderzoek, volledig ineffectief gebleken. De plaats van ciclosporine in de behandeling van patiënten met Diamond-Blackfan-anemie is, ondanks diverse geïsoleerde meldingen van succesvolle behandeling, twijfelachtig. Allogene beenmergtransplantatie kan worden aangeboden aan patiënten met een HLA-genoidentieke broer of zus als deze niet gevoelig is voor behandeling met glucocorticosteroïden.

Patiënten bij wie glucocorticosteroïden niet effectief zijn of effectief in doseringen die onaanvaardbare bijwerkingen op lange termijn veroorzaken (osteoporose, groeistoornissen, diabetes, cataract, syndroom van Cushing) hebben competente transfusie en chronische chelatietherapie met deferroxamine en/of deferipron nodig.

Voorspelling

Uit de literatuur zijn gegevens bekend over de follow-up van 200 kinderen met Diamond-Blackfan-anemie: 22,5% had een spontane remissie, 41,8% had een corticosteroïdafhankelijke remissie, 35,7% had een transfusieafhankelijke remissie en 27,6% van de kinderen overleed.