Doxorubicine

Doxorubicine is een antineoplastisch geneesmiddel dat behoort tot de antracyclineklasse. Het is een krachtig chemotherapiemiddel dat op grote schaal wordt gebruikt voor de behandeling van verschillende soorten kanker, waaronder borstkanker, leukemie, lymfoom, wekedelensarcoom en andere vormen van kanker.

De werking van doxorubicine ligt in zijn vermogen om zich aan DNA te binden, waardoor de proliferatie van kankercellen wordt voorkomen. Het is geïntegreerd in het DNA van kankercellen en blokkeert het proces van RNA- en DNA-synthese, wat leidt tot verstoring van het proces van celdeling en hun dood.

Doxorubicine wordt zowel in monotherapie als in combinatie met andere geneesmiddelen in chemotherapiebehandelingen gebruikt. Ondanks de doeltreffendheid ervan kan doxorubicine echter ernstige bijwerkingen veroorzaken, waaronder cardiotoxiciteit (hartbeschadiging), myelosuppressie (beenmergsuppressie), misselijkheid en braken, alopecia (haaruitval) en andere.

Vanwege de kans op harttoxiciteit is nauwlettend medisch toezicht vereist bij gebruik van doxorubicine, inclusief regelmatige controle van de hartfunctie tijdens de behandeling.

Indicaties Doxorubicine

1. Borstkanker: Doxorubicine wordt vaak gebruikt als onderdeel van combinatiechemotherapie om bepaalde stadia van borstkanker te behandelen.
2. Acute lymfatische leukemie: het medicijn wordt gebruikt om dit type leukemie te behandelen, vooral als er een hoog risico op herhaling bestaat.
3. Eierstokkanker: Doxorubicine kan worden opgenomen in het behandelingsprotocol voor sommige vormen van eierstokkanker.
4. Schildklierkanker: wordt gebruikt als onderdeel van de combinatietherapie voor sommige vormen van schildklierkanker.
5. Maagkanker: Het medicijn kan worden gebruikt om maagkanker te behandelen, vooral in combinatie met andere geneesmiddelen tegen kanker.
6. Sarcoom: inclusief osteosarcoom en Kaposi-sarcoom kan doxorubicine deel uitmaken van het behandelingsregime.
7. Lymfomen: Doxorubicine is actief tegen zowel Hodgkin- als non-Hodgkin-lymfomen.
8. Blaaskanker: Het medicijn kan in bepaalde gevallen ook worden gebruikt om blaaskanker te behandelen.
9. Andere soorten kanker: Doxorubicine kan worden gebruikt voor de behandeling van andere soorten kanker, afhankelijk van de klinische situatie en de beslissing van de oncoloog.

Vrijgaveformulier

1. Oplossing voor infusie: Dit is de meest voorkomende vorm van doxorubicine. De oplossing is bedoeld voor intraveneuze toediening en wordt vaak gebruikt voor de behandeling van ziekten zoals borstkanker, eierstokkanker, longkanker, schildklierkanker, verschillende vormen van leukemie en andere soorten kanker.
2. Gevriesdroogd poeder voor oplossing voor infusie: Deze vorm van doxorubicine wordt geleverd als een poeder dat vóór gebruik moet worden gereconstitueerd. Dit zorgt voor extra stabiliteit en houdbaarheid vóór gebruik.
3. Liposomale infusieoplossing: Liposomale doxorubicine is bedoeld om de cardiotoxiciteit te verminderen en de distributie van geneesmiddelen in het lichaam te verbeteren. Dit helpt de bijwerkingen te verminderen en de effectiviteit van de behandeling van bepaalde soorten kanker te verbeteren.

Farmacodynamiek

Belangrijkste werkingsmechanismen van doxorubicine:

1. DNA-intercalatie: Doxorubicine wordt ingevoegd tussen basenparen in de dubbele DNA-helix, wat leidt tot verstoring van DNA-replicatie- en transcriptieprocessen.
2. Remming van Topoisomerase II: Topoisomerase II is belangrijk voor het afwikkelen en terugtrekken van DNA tijdens replicatieprocessen. Doxorubicine remt dit enzym en veroorzaakt de vorming van stabiele enzym-DNA-complexen, wat leidt tot DNA-strengbreuken en celdood.
3. Vorming van vrije radicalen: Doxorubicine kan de vorming van vrije radicalen katalyseren die celmembranen, DNA en andere moleculen beschadigen, wat ook bijdraagt aan celdood.

Klinische effecten:

• Antitumoreffect: Dankzij de hierboven beschreven mechanismen vernietigt doxorubicine effectief kankercellen.
• Cardiotoxiciteit: Een van de ernstige bijwerkingen van doxorubicine is de cardiotoxiciteit, die kan leiden tot de ontwikkeling van cardiomyopathie en hartfalen. Dit effect wordt in verband gebracht met schade aan de mitochondriën van hartcellen en de vorming van vrije radicalen.

Farmacokinetiek

1. Absorptie: Doxorubicine wordt gewoonlijk intraveneus toegediend. Na toediening wordt het snel verdeeld in de weefsels van het lichaam.
2. Distributie: Doxorubicine wordt wijd verspreid door het lichaam en dringt door in verschillende weefsels en organen, waaronder het hart, de lever, de longen, de milt en de nieren. Het passeert ook de placentabarrière en wordt uitgescheiden in de moedermelk.
3. Metabolisme: Doxorubicine wordt in de lever gemetaboliseerd door oxidatie en deaminering. Metabolieten die als gevolg van metabolisme worden gevormd, kunnen ook anticarcinogene eigenschappen hebben.
4. Eliminatie: Doxorubicine wordt voornamelijk via gal en urine uit het lichaam verwijderd. De halfwaardetijd bedraagt ongeveer 20-48 uur.
5. Eiwitbinding: Doxorubicine heeft een hoge affiniteit voor plasma-eiwitten.

Dosering en toediening

1. Continue intraveneuze toediening: Studies hebben aangetoond dat continue intraveneuze toediening van doxorubicine het risico op cardiotoxiciteit aanzienlijk vermindert. Dit wordt bereikt door de piekplasmaspiegels van doxorubicine te verlagen, wat leidt tot een afname van de toxische effecten op de hartspier (Legha et al., 1982).
2. Aanpassing van het doseringsschema: Dierstudies hebben aangetoond dat aanpassing van het doseringsschema van doxorubicine, inclusief het vaker toedienen van kleinere doses, ook de cardiotoxiciteit kan verminderen terwijl de antitumorale activiteit van het geneesmiddel behouden blijft (Yeung et al., 2002).
3. Liposoomvorm: Toediening van doxorubicine in liposomen kan ook de cardiotoxiciteit verminderen doordat het medicijn langzamer vrijkomt en de effecten op het hart worden verminderd.

Het is belangrijk op te merken dat doxorubicine gewoonlijk intraveneus wordt toegediend en dat de dosering kan variëren afhankelijk van het type en het stadium van de kanker, evenals van het combinatiechemotherapieregime.

Gebruik Doxorubicine tijdens zwangerschap

Het gebruik van doxorubicine tijdens de zwangerschap vereist voorzichtigheid vanwege de potentiële toxiciteit en de mogelijkheid van negatieve effecten op de foetus. Belangrijke aspecten:

1. Transplacentale overdracht: Studies hebben aangetoond dat doxorubicine de placenta kan passeren. In één geval werd na het gebruik van doxorubicine het ene kind gezond geboren en het andere doodgeboren, wat de risico’s van het gebruik ervan tijdens de zwangerschap onderstreepte (Karpukhin et al., 1983).
2. Farmacokinetiek: Veranderingen in de farmacokinetiek van doxorubicine tijdens de zwangerschap kunnen dosisaanpassingen vereisen. Uit een onderzoek is gebleken dat het distributievolume van doxorubicine toeneemt tijdens de zwangerschap, wat de werkzaamheid en toxiciteit ervan kan beïnvloeden (Hasselt et al., 2014).
3. Cardiotoxiciteit: Het is bekend dat doxorubicine cardiotoxische effecten heeft, die tijdens de zwangerschap kunnen verergeren. Uit een onderzoek zijn gevallen gebleken van cardiomyopathie die tijdens de zwangerschap optraden bij vrouwen die eerder met doxorubicine waren behandeld (Pan & Moore, 2002).

Op basis van de beschikbare gegevens dient het gebruik van doxorubicine tijdens de zwangerschap strikt beperkt te worden en alleen mogelijk te zijn in gevallen waarin het verwachte voordeel voor de moeder opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus. Overleg met een arts is altijd noodzakelijk om alle risico's te beoordelen en een veilige behandelstrategie te ontwikkelen.

Contra

1. Ernstige cardiomyopathie en hartfalen. Doxorubicine kan cardiotoxiciteit veroorzaken, die acuut of vertraagd kan optreden en kan leiden tot hartfalen. Patiënten met een bestaande hartaandoening of patiënten die hoge doses doxorubicine of andere antracyclines hebben gekregen, lopen mogelijk een bijzonder risico.
2. Overgevoeligheid voor doxorubicine of andere antracyclines. Een geschiedenis van allergische reacties op deze medicijnen kan een reden zijn om het gebruik ervan te vermijden.
3. Ernstige myelosuppressie. Omdat doxorubicine beenmergsuppressie kan veroorzaken, wat resulteert in lage bloedcellen, kan het gebruik ervan bij patiënten met reeds bestaande beenmergsuppressie gevaarlijk zijn.
4. Zwangerschap en borstvoeding. Doxorubicine is teratogeen en kan schadelijk zijn voor de foetus en in de moedermelk terechtkomen, waardoor het gebruik ervan tijdens zwangerschap en borstvoeding onaanvaardbaar is.

Bovendien vereist het gebruik van doxorubicine speciale voorzichtigheid bij patiënten met:

• Leverfalen, aangezien doxorubicine in de lever wordt gemetaboliseerd en de activiteit of toxiciteit ervan kan worden veranderd door leverdisfunctie.
• Algemene verzwakte toestand, waarbij de risico's van geneesmiddeltoxiciteit groter kunnen zijn dan de potentiële voordelen.

Bijwerkingen Doxorubicine

1. Cardiale toxiciteit: dit is een van de ernstigste bijwerkingen van doxorubicine. Het kan leiden tot cardiomyopathie, wat het risico op hartfalen verhoogt. Dit wordt mogelijk gemaakt door de cumulatieve dosis van het medicijn.
2. Beenmergtoxiciteit: Doxorubicine kan het beenmerg onderdrukken, wat kan leiden tot leukopenie (verlaagd aantal witte bloedcellen), trombocytopenie (verlaagd aantal bloedplaatjes) en bloedarmoede (verlaagd aantal rode bloedcellen).
3. Gastro-intestinale toxiciteit: misselijkheid, braken, diarree, stomatitis (ontsteking van het mondslijmvlies), voedselintolerantie kan optreden.
4. Haarsysteem: Haaruitval is mogelijk.
5. Allergische reacties: kunnen zich manifesteren in de vorm van allergische huiduitslag, jeuk, netelroos.
6. Specifieke bijwerkingen: Mogelijke ontwikkeling van een ernstig acuut ontstekingsproces op de injectieplaats (flebitis), huidreacties op de injectieplaats, enz.
7. Andere bijwerkingen: Mogelijke vermoeidheid, zwakte, spier- en gewrichtspijn, veranderingen in huid- en nagelpigmentatie, spijsverteringsstoornissen, enz.

Overdose

1. Myelosuppressie: beenmergsuppressie, wat leidt tot een laag aantal witte bloedcellen, bloedplaatjes en rode bloedcellen, waardoor het risico op infecties, bloedingen en bloedarmoede toeneemt.
2. Cardiotoxiciteit: Ontwikkeling van acuut hartfalen, mogelijk met symptomen als kortademigheid, zwelling en vermoeidheid.
3. Gastro-intestinale stoornissen: Misselijkheid, braken en diarree, die bijzonder ernstig kunnen zijn en dehydratie en elektrolytstoornissen verder kunnen verergeren.
4. Beschadiging van het slijmvlies: Stomatitis of mondzweren kunnen het moeilijk maken om te eten en drinken.
5. Leverschade: Verhoogde niveaus van leverenzymen, wat duidt op leverstress of -schade.

Maatregelen bij overdosering:

• Zoek onmiddellijk medische hulp: Als u een overdosis vermoedt, moet u onmiddellijk gekwalificeerde medische hulp zoeken.
• Symptomatische behandeling: Omvat het handhaven van de vocht- en elektrolytenbalans, het behandelen van misselijkheid en braken met anti-emetica en het handhaven van adequate hemodynamiek.
• Medicijnen om cardiotoxiciteit te verminderen: Gebruik van drugs zoals dexrazoxane, wat kan helpen de cardiotoxiciteit van anthracyclines te verminderen.
• Onderhoudstherapie: Inclusief het mogelijke gebruik van groeifactoren (bijv. G-CSF) om het herstel van het beenmerg te stimuleren.
• Monitoring en ondersteuning van vitale functies: Monitor de hartstatus, nier- en leverfunctie en monitor de elektrolyten en de metabolische status.

Interacties met andere geneesmiddelen

1. Geneesmiddelen die cardiotoxiciteit veroorzaken: Doxorubicine kan de cardiotoxische effecten van andere geneesmiddelen, zoals antiaritmica of geneesmiddelen die de hartfunctie beïnvloeden, versterken. Dit kan leiden tot een verhoogd risico op hartritmestoornissen of hartfalen.
2. Geneesmiddelen die de leverfunctie beïnvloeden: Doxorubicine wordt in de lever gemetaboliseerd, dus geneesmiddelen die de leverfunctie beïnvloeden, kunnen het metabolisme en de uitscheiding uit het lichaam beïnvloeden.
3. Geneesmiddelen die hematologische bijwerkingen vergroten: Doxorubicine kan de hematologische bijwerkingen van andere geneesmiddelen vergroten, zoals cytostatica of geneesmiddelen die de hematopoëse beïnvloeden. Dit kan leiden tot een verhoogd risico op bloedarmoede, trombocytopenie of leukopenie.
4. Geneesmiddelen die het immuunsysteem beïnvloeden: Doxorubicine kan interacteren met geneesmiddelen die het immuunsysteem beïnvloeden, wat het risico op infecties of allergische reacties kan vergroten.
5. Geneesmiddelen die het beenmerg beïnvloeden: Doxorubicine kan interacteren met geneesmiddelen die het beenmerg beïnvloeden, zoals granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF), wat het risico op neutropenie kan vergroten.
6. Geneesmiddelen die het centrale zenuwstelsel beïnvloeden: Doxorubicine kan interacteren met geneesmiddelen die het centrale zenuwstelsel beïnvloeden, zoals benzodiazepinen, antidepressiva of anti-epileptica, wat het risico op neurologische bijwerkingen kan vergroten.

Opslag condities

1. Bewaartemperatuur: Doxorubicine wordt gewoonlijk bewaard bij 2°C tot 8°C. Dit zorgt voor de stabiliteit van het medicijn en voorkomt de ontbinding ervan onder invloed van hoge temperaturen.
2. Beschermen tegen licht: Doxorubicine moet worden bewaard in een container of verpakking beschermd tegen licht. Licht kan de actieve componenten van het medicijn vernietigen, dus de blootstelling ervan moet tot een minimum worden beperkt.
3. Speciale bewaaromstandigheden: Sommige vormen van doxorubicine, zoals injectieoplossingen, kunnen speciale bewaaromstandigheden vereisen, zoals koeling of bescherming tegen bevriezing.
4. Buiten bereik van kinderen houden: Net als bij andere medicijnen is het belangrijk om doxorubicine buiten het bereik van kinderen te houden om accidentele vergiftiging te voorkomen.
5. Naleving van vervaldata: het is ook belangrijk om de vervaldata van het medicijn te controleren en het vóór de vervaldatum te gebruiken. Hierna kan het medicijn zijn effectiviteit verliezen en ongeschikt worden voor gebruik.