Esperal

Esperal, een alcohol-aversief of alcohol-sensibiliserend middel, veroorzaakt een acute toxische fysieke reactie bij vermenging met alcohol. Doorlopend onderzoek en klinische resultaten hebben het werkingsmechanisme van het medicijn verduidelijkt en de veiligheid en effectiviteit ervan bij de behandeling van alcoholstoornissen bij bepaalde patiëntenpopulaties aangetoond. [ 1 ]

Disulfiram was het eerste medicijn dat door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) werd goedgekeurd voor de behandeling van chronische alcoholverslaving. In zuivere vorm is disulfiram een wit tot gebroken wit poeder, geurloos en smaakloos, oplosbaar in water en alcohol.

Patiënteneducatie

Patiënten dienen gedetailleerde informatie over Esperal te krijgen. Het gebruik van dit geneesmiddel dient voortdurende controle, behandeling en begeleiding te omvatten. Bij gebruik zonder passende patiëntenvoorlichting, motivatie en ondersteunende interventie is het onwaarschijnlijk dat Esperal meer dan een kortdurend effect heeft op het drinkpatroon, met name bij patiënten met een slechte therapietrouw, ernstigere vormen van alcoholverslaving of beide.

Naast het verstrekken van algemene voorlichting aan patiënten zoals beschreven in Hoofdstuk 6, moeten zorgverleners patiënten informeren over de volgende belangrijke punten met betrekking tot de Esperal-therapie:

• Voordelen en beperkingen van dit medicijn
• Wat u van Esperal kunt verwachten en hoe lang het normaal duurt voordat het volledig effect heeft
• Volledige details over de disulfiram-alcoholreactie
• Er gelden strenge waarschuwingen met betrekking tot het nuttigen van alcoholische dranken tijdens het gebruik van dit medicijn.
• Waarschuwingen over het gebruik van alcohol in verborgen vormen, zoals in sauzen, azijn, hoestdrank, aftershavelotions of -zalven.
• Het belang van voortdurende begeleiding en deelname aan een 12-stappen- of zelfhulpgroep tijdens Esperal-therapie
• Het belang van het informeren van de consultant en de voorschrijver in geval van een fout of terugval
• Het is belangrijk om artsen of tandartsen te vertellen dat de patiënt dit medicijn gebruikt wanneer hij of zij een operatie moet ondergaan, ook een tandheelkundige operatie.
• Het belang van een veiligheidskaart waarop staat dat de patiënt Esperal gebruikt, de symptomen van mogelijke disulfiram-alcoholreacties en de arts of instelling waarmee in geval van nood contact moet worden opgenomen
• Meld symptomen van mogelijk neurologisch letsel onmiddellijk aan uw arts.
• Meld eventuele symptomen van mogelijke leverschade onmiddellijk aan uw arts.
• Artsen wordt geadviseerd vast te leggen dat de patiënt de hierboven beschreven informatie heeft ontvangen en begrepen en om de geïnformeerde schriftelijke toestemming van de patiënt voor de behandeling te verkrijgen voordat Esperal wordt voorgeschreven.

Indicaties Esperal

Disulfiram is een van de drie medicijnen die door de FDA zijn goedgekeurd voor de behandeling van alcoholverslaving. Het is een tweedelijnsoptie ( acamprosaat en naltrexon zijn eerstelijnsmiddelen) bij patiënten met adequate supervisie door een arts. Esperal is veilig en effectief in de begeleide kortetermijn- en langetermijnbehandeling van personen die afhankelijk zijn van alcohol, maar gemotiveerd zijn om te stoppen met drinken. Er wordt voortdurend onderzoek gedaan naar de behandeling van patiënten met comorbide alcoholverslaving met PTSS, alcohol- en cocaïneverslaving, en cocaïneverslaving alleen. [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Recente studies naar Esperal als proteasoomremmer en DNA-demethylerend middel tonen veelbelovende nieuwe potentiële therapeutische toepassingen bij maligniteiten en schimmelinfecties. Esperal kan een primaire of aanvullende rol spelen bij de behandeling van resistente schimmelinfecties (met name candidiasis) en maligniteiten door het ABC-transporteiwit te remmen dat verantwoordelijk is voor resistentie. Daarnaast tonen gegevens aan dat disulfirammetabolieten p53 induceren, wat apoptose en celdood bemiddelt. Onderzoek naar de rol van disulfiram als antikankermiddel is gaande.

Vrijgaveformulier

Flacons van 20 stuks, 1 flacon in een kartonnen verpakking. Polypropyleen flacons van 20 tabletten van 500 mg.

Farmacodynamiek

In de maag wordt disulfiram omgezet in de actieve metaboliet diethyldithiocarbamaat. In het bloed wordt het omgezet in diethyldithiocarbaminezuur (DDC), dat ontleedt tot diethylamine en koolstofdisulfide. DDC ondergaat fase II-metabolisme om sulfoxide- en sulfonmetabolieten te vormen. Deze S-geoxideerde verbindingen zijn de krachtige actieve metabolieten die de werking van Esperal uitoefenen. [ 5 ], [ 6 ]

Alcoholverslaving

Disulfiram remt aldehydedehydrogenase (ALDH1A1) irreversibel door te concurreren met nicotinamide-adeninedinucleotide (NAD) in het cysteïneresidu in de actieve plaats van het enzym. ALDH1A1 is een leverenzym in de belangrijkste oxidatieve route van alcoholmetabolisme dat ethanol omzet in acetaldehyde. Bij therapeutische doses Esperal verhoogt alcoholconsumptie de serumspiegels van acetaldehyde, wat zweten, hartkloppingen, blozen, misselijkheid, duizeligheid, hypotensie en tachycardie veroorzaakt. Deze combinatie van symptomen staat bekend als de disulfiram-alcoholreactie en ontmoedigt alcoholgebruik. De reactie is evenredig met de dosis van de drug en alcohol. Esperal is dus geen anti-craving drug en moduleert het neurobiologische mechanisme van verslaving niet.

Cocaïneverslaving

Esperal remt ook dopamine-bètahydroxylase (DBH), het enzym dat dopamine omzet in noradrenaline, wat leidt tot dopamine-accumulatie. Verhoogde dopamineniveaus corrigeren het onderliggende tekort bij cocaïneafhankelijke patiënten. Recente studies hebben een afname aangetoond in de frequentie en hoeveelheid cocaïnegebruik bij patiënten die met Esperal worden behandeld.

In tegenstelling tot andere medicijnen die zijn goedgekeurd voor de behandeling van alcoholverslaving, heeft Esperal geen directe invloed op opiaat-, gamma-aminoboterzuur- of glutamaatreceptoren in de hersenen. Het heeft echter wel enige effecten op het centrale zenuwstelsel door het enzym dopamine β-hydroxylase te remmen en de serotonerge functie te beïnvloeden. Het is nog onduidelijk of Esperal de drang om te drinken direct vermindert. Het medicijn verstoort echter wel degelijk de alcoholstofwisseling, wat een ernstige reactie veroorzaakt wanneer patiënten Esperal met alcohol mengen. Aangenomen wordt dat het besef van een mogelijke ernstige reactie op alcoholgebruik de motivatie van de patiënt om zich te onthouden vergroot. Sommige experts (bijv. Schuckit, 2006) trekken de effectiviteit van het medicijn in twijfel, omdat de tijd tussen alcoholinname en de reactie wel 30 minuten kan duren en de intensiteit van de reactie onvoorspelbaar is.

Effect op alcoholoxidatie

Normaal gesproken zet het enzym alcoholdehydrogenase in de lever en hersenen alcohol om in acetaldehyde. Het enzym aldehydedehydrogenase (ALDH), eveneens aanwezig in de lever en hersenen, oxideert het bijproduct acetaldehyde tot azijnzuur. Esperal blokkeert deze oxidatie door ALDH te remmen, waardoor de acetaldehydespiegel in het bloed snel stijgt bij alcoholconsumptie. Het resultaat wordt de disulfiram-alcoholreactie genoemd en kan de acetaldehydespiegel in het bloed 5-10 keer verhogen in vergelijking met een behandeling zonder Esperal. Het medicijn heeft geen invloed op de snelheid waarmee alcohol uit het lichaam wordt verwijderd.

Disulfiram-alcoholreactie

De disulfiram-alcoholreactie begint gewoonlijk ongeveer 10-30 minuten na alcoholinname. De bijwerkingen variëren van matig tot ernstig (Bijlage 3-2). De intensiteit hangt af van de individuele kenmerken van de patiënt. De reactie is gewoonlijk evenredig met de ingenomen hoeveelheid Esperal en alcohol. Milde effecten kunnen optreden bij een bloedalcoholconcentratie van 5 tot 10 mg/100 ml. Bij 50 mg/100 ml zijn de effecten gewoonlijk volledig ontwikkeld. Wanneer de concentratie 125-150 mg/100 ml bereikt, kan bewustzijnsverlies optreden. Hoewel disulfiram-alcoholreacties levensbedreigend kunnen zijn, hebben de verlaagde doseringen en het zorgvuldige medische onderzoek van patiënten die nu gebruikelijk zijn, deze uitkomst uiterst zeldzaam gemaakt.

Vroege onderzoekers waren van mening dat patiënten minstens één gecontroleerde disulfiram-alcoholreactie moesten ervaren om de effecten ervan te begrijpen. De praktijk van het opzettelijk opwekken van een reactie door toediening van grote doses Esperal in combinatie met een "alcohollading" wordt afgeschaft. Voor de meeste patiënten is een duidelijke en overtuigende beschrijving van de reactie voldoende.

Mogelijke effecten van de disulfiram-alcoholreactie.

Aangedaan lichaamsdeel	Gematigd	Ernstige vorm
Huid van het lichaam	Zweten en opvliegers, vooral op de bovenborst en in het gezicht.	Niemand
Ademhalingssysteem	Hyperventilatie Moeilijk ademhalen/kortademigheid	Ademhalingsdepressie
Hoofd, nek, keel	Acetaldehydegeur uit de adem Wazig zien Kloppen in hoofd en nek Dorst	Niemand
Maag, spijsverteringsstelsel	Misselijkheid/braken	Niemand
Borst, hart, bloedsomloop	Pijn op de borst/hartkloppingen Hypotensie Tachycardie	Cardiovasculaire collaps Arrhythmie Myocardinfarct (bij personen met reeds bestaande coronaire hartziekte) Acuut congestief hartfalen (bij personen met reeds bestaande myocardiale disfunctie)
Hersenen / zenuwstelsel	Duizeligheid Flauwvallen Opvallende rusteloosheid Verwardheid	Stuiptrekkingen van het onbewuste
Een andere	Zwakte	Dood

Vroege onderzoekers waren van mening dat patiënten minstens één gecontroleerde disulfiram-alcoholreactie moesten ervaren om de effecten ervan te begrijpen. De praktijk van het opzettelijk opwekken van een reactie door toediening van grote doses Esperal in combinatie met een "alcohollading" wordt afgeschaft. Voor de meeste patiënten is een duidelijke en overtuigende beschrijving van de reactie voldoende.

Farmacokinetiek

Ongeveer 80-95 procent van Esperal dat oraal wordt ingenomen, wordt opgenomen vanuit het maag-darmkanaal en snel verspreid door weefsels en organen. Het wordt vervolgens gemetaboliseerd tot verschillende gemengde disulfiden. De niet-geabsorbeerde fractie wordt uitgescheiden door het lichaam. Disulfiram is onomkeerbaar gebonden aan ALDH. Het kan tot 2 weken duren voordat het lichaam voldoende ongebonden enzym heeft aangemaakt om alcohol adequaat te verwerken. Daarom kan alcoholgebruik gedurende 2 weken na inname van de laatste dosis Esperal onaangename symptomen veroorzaken.

Dosering en toediening

Artsen mogen Esperal niet voorschrijven voordat de volgende stappen zijn genomen:

• Informeer de patiënt over Esperal en verkrijg geïnformeerde toestemming.
• Wacht tot de patiënt minimaal 12 uur geen alcohol meer heeft gedronken en/of het alcoholgehalte in zijn adem of bloed nul is.
• Voer een lichamelijk onderzoek uit, voer basale lever- en nierfunctietesten uit en doe een zwangerschapstest bij vrouwen. Laat een elektrocardiogram maken indien klinisch geïndiceerd (bijv. bij een voorgeschiedenis van hartaandoeningen).
• Vul een medische en psychiatrische anamnese in. Bepaal allergieën voor disulfiram of andere geneesmiddelen; geneesmiddelen op recept en zonder recept, waaronder vitamines; voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten, diabetes, schildklieraandoeningen, epileptische aanvallen, aandoeningen van het centrale zenuwstelsel of nier- of leveraandoeningen; en, voor vrouwen, hun reproductieve status, inclusief huidige zwangerschap of plannen om zwanger te worden of borstvoeding te geven.

Dosering

Esperal is alleen verkrijgbaar voor oraal gebruik. Tabletten zijn verkrijgbaar in een dosering van 500 mg. De tabletten kunnen worden vermalen en gemengd met vloeistoffen (water, koffie, melk, vruchtensap) en dienen eenmaal daags te worden ingenomen. De behandeling mag pas worden gestart nadat de patiënt ten minste 12 uur geen alcohol heeft gedronken. Patiënten dienen alcohol en alcoholhoudende producten gedurende ten minste 14 dagen na het stoppen met Esperal te vermijden, aangezien er meldingen zijn van disulfiram-alcoholreacties tot maximaal 2 weken na het stoppen. Het heeft geen zin om de dosering van Esperal te verhogen tot meer dan 500 mg/dag.

Initiële dosering	250 mg/dag in 1 ochtend- of avonddosis gedurende 1-2 weken.
Gemiddelde onderhoudsdosering	250 mg/dag
Doseringsbereik	125–500 mg/dag
Maximale dosering	500 mg/dag

Aanvullende doseringsinformatie omvat het volgende:

• Adviseer patiënten die sedatie ervaren met Esperal om het voor het slapengaan in te nemen. Als de sedatie overdag aanhoudt, verlaag dan de dosis.
• Als de patiënt zonder problemen alcohol kan drinken met de standaard startdosis (wat zelden voorkomt), verhoog dan de dosering (de dosis kan worden verhoogd tot 500 mg/dag onder zorgvuldige controle). Overschrijd nooit de toegestane dosis van 500 mg/dag.
• Instrueer patiënten die een dosis vergeten, deze zo snel mogelijk in te nemen. Als het echter bijna tijd is voor de volgende dosis, dienen ze de gemiste dosis over te slaan.
• Vertel uw patiënten dat ze nooit een dubbele dosis Esperal mogen innemen.

Behandelingscontrole

Er zijn sterke aanwijzingen dat begeleide toediening essentieel is voor therapietrouw met Esperal (bijv. Brewer et al., 2000; Kristenson, 1995; review door Fuller & Gordis, 2004 ). Hoewel niet absoluut noodzakelijk, geniet begeleide toediening door een apotheker, zorgverlener of familielid de voorkeur als een belangrijk onderdeel van het behandelplan.

De tabel toont de aanbevolen laboratoriumtestregimes voor Esperal-therapie. Over het algemeen vereist de leverfunctie constante monitoring vanwege de incidentele associatie van Esperal met leverschade. In tegenstelling tot alcoholgeïnduceerd leverletsel, dat doorgaans een hoge aspartaataminotransferase-/alanineaminotransferaseverhouding vertoont, vertoont disulfiramgeïnduceerd leverletsel doorgaans gelijkwaardige en zeer hoge verhogingen van beide enzymen ( Bjornsson, Nordlinder & Olsson, 2006 ). Zwangere vrouwen dienen onmiddellijk te stoppen met het gebruik van het medicijn. Urinetoxicologische screening is geen ideale methode om alcoholgebruik op te sporen, hoewel het soms al binnen enkele uren na de test alcoholgebruik kan detecteren.

Laboratoriumonderzoek naar Esperal-therapie

Interval / Period	Testtype
Voordat u met de Esperal-therapie begint, moet u de abstinentie bevestigen en de uitgangswaarden na stabilisatie bepalen.	Adem- of bloedalcoholtest (indien klinisch geïndiceerd ter bevestiging van onthouding) Leverfunctietesten: alanine-aminotransferase, aspartaat-aminotransferase, gamma-glutamyltransferase, alkalische fosfatase, lactaatdehydrogenase, bilirubine, totaal eiwit, albumine, protrombinetijd Volledig bloedbeeld, routinematige chemische onderzoeken (indien klinisch geïndiceerd) Nierfunctietesten: standaard bloedureumstikstof (BUN), creatinine Zwangerschapstest (vrouwen in de vruchtbare leeftijd)
10–14 dagen na aanvang van de therapie, daarna maandelijks (of vaker) gedurende de eerste 6 maanden van de therapie; daarna elke 3 maanden	Leverfunctietesten: alanine-aminotransferase, aspartaat-aminotransferase, gamma-glutamyltransferase, bilirubine.
Maandelijks tijdens de therapie	Zwangerschapstest (vrouwen in de vruchtbare leeftijd)
Zoals klinisch geïndiceerd tijdens de therapie	Nierfunctietesten: BUN, creatinine. Urinetoxicologietest: alleen uitgevoerd bij vermoeden van niet-gerapporteerd alcohol- of drugsgebruik.

Duur van de behandeling en stopzetting van Esperal

Langdurig gebruik van Esperal veroorzaakt geen tolerantie. Dagelijkse, continue dosering kan worden voortgezet totdat de patiënt een stabiele, langdurige alcoholonthouding heeft bereikt. Afhankelijk van de patiënt kan de behandeling met dit medicijn enkele maanden of jaren duren. Een 9 jaar durende studie onder 180 patiënten met chronische alcoholverslaving (Krampe et al., 2006) concludeerde dat het positieve effect van langdurige (12 tot 20 maanden) begeleide therapie met het medicijn psychologisch was in plaats van farmacologisch, aangezien placebo net zo goed werkte als Esperal. De studie toonde echter aan dat de kans dat een patiënt na het stoppen van de medicamenteuze behandeling nog enkele jaren onthoudt, direct verband houdt met de duur van de begeleide therapie met Esperal of placebo.

Voor sommige patiënten die de Esperal-behandeling succesvol hebben afgerond en die te maken krijgen met verwachte situaties met een hoog risico op terugval, zoals sociale gebeurtenissen of reizen, kan het zinvol zijn om de therapie voort te zetten in combinatie met gedragsinterventies om hen te helpen omgaan met de risicovolle situatie en terugval te voorkomen.

Er is geen sprake van ontwenningsverschijnselen bij het stoppen met Esperal. Patiënten moeten echter gewaarschuwd worden dat er binnen twee weken na het stoppen met het medicijn disulfiram-alcoholreacties kunnen optreden.

Gebruik Esperal tijdens zwangerschap

Hoewel Esperal niet absoluut gecontra-indiceerd is, dient het te worden vermeden omdat het risico voor de foetus onbekend is. (Zwangere patiënten dienen gedragstherapie te krijgen, indien nodig in een ziekenhuisomgeving.) Geef Esperal niet aan moeders die borstvoeding geven. Patiënten dienen te stoppen met het geven van borstvoeding voordat ze dit geneesmiddel innemen.

Contra

Esperal is niet voor iedereen een veilige optie. Dit geneesmiddel is absoluut gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige coronaire hartziekte of hartfalen. Gevallen van hartfalen en overlijden zijn voorgekomen bij patiënten met ernstige myocardaandoeningen kort na het starten met het geneesmiddel. Esperal is gecontra-indiceerd bij psychoses, omdat het de psychose van de patiënt kan verergeren. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van leverziekte en de arts moet de risico's en voordelen afwegen. Patiënten die metronidazol, paraldehyde, alcohol of alcoholhoudende producten (sauzen, hoestdranken, azijn) gebruiken, mogen dit geneesmiddel niet gebruiken en moeten vooraf worden ingelicht om een disulfiram-alcoholreactie te voorkomen. Dien dit geneesmiddel nooit toe aan een patiënt met of zonder vermoeden van alcoholgebruik. De toestemming en het begrip van de disulfiram-alcoholreactie moeten worden nageleefd. Esperal kan met voorzichtigheid een therapeutische optie zijn bij patiënten met epileptische aanvallen, diabetes, schildklieraandoeningen, traumatisch hersenletsel en nieraandoeningen vanwege de mogelijkheid van een accidentele disulfiram-alcoholreactie.

Disulfiram-waarschuwingen

Conditie of omstandigheden van de patiënt	Behandelingsaanbevelingen
Voorgeschiedenis van hartziekten, diabetes mellitus, hypothyreoïdie, epilepsie, hersenschade, chronische of acute nefritis, levercirrose of leverfalen	Voorzichtig gebruiken. Er is geen bewijs dat patiënten met een reeds bestaande leveraandoening gevoeliger zijn voor ernstige hepatotoxiciteit door Esperal-therapie.
Patiënten met hepatitis C	Op basis van de momenteel beschikbare gegevens geldt dat als de basale transaminasewaarden normaal of slechts matig verhoogd zijn (minder dan vijf keer de bovengrens van normaal), de leverfunctie nauwlettend moet worden gecontroleerd.
Kinderen en tieners	Veiligheid en effectiviteit bij kinderen zijn niet vastgesteld. Eén onderzoek suggereert dat Esperal veilig en effectief kan zijn bij adolescenten ( Niederhofer & Staffen, 2003 ). Gebruik met voorzichtigheid.
Patiënten die metronidazol, paraldehyde, alcohol of alcoholhoudende producten (bijvoorbeeld hoestdranken, tonics) gebruiken of onlangs hebben gebruikt; ook patiënten die zijn blootgesteld aan ethyleendibromide of de dampen ervan (bijvoorbeeld in verf, verfverdunner, vernis, schellak).	Gebruik Esperal pas als de stoffen uit het lichaam van de patiënt zijn verdwenen.
Patiënten die producten gebruiken die alcohol bevatten in verborgen vormen (bijvoorbeeld azijn, sauzen, aftershavelotions, zalven)	Vraag patiënten om elk alcoholhoudend product te testen voordat ze het gebruiken door het 1-2 uur op een klein stukje huid aan te brengen. Als er geen roodheid, jeuk of bijwerkingen optreden, is het product veilig te gebruiken.
61 jaar en ouder	Het kan nodig zijn de dosering te verlagen.

Bijwerkingen Esperal

Esperal heeft een acceptabel risicoprofiel. Het gaat echter gepaard met veel bijwerkingen en geneesmiddelinteracties, waaronder overlijden. De meest voorkomende en minder ernstige bijwerkingen zijn hoofdpijn, slaperigheid, vermoeidheid en een slechte adem (of metaalachtige smaak). [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Dermatologische, neurologische, psychiatrische en cardiale bijwerkingen zijn gemeld. Ernstige bijwerkingen zijn onder andere hepatitis, hepatotoxiciteit, psychose, toevallen, perifere neuropathie en neuritis optica. Dermatologische bijwerkingen zijn zeldzaam en omvatten exfoliatieve dermatitis, huiduitslag en jeuk. Leverfalen kan zich na vele maanden behandeling ontwikkelen. Gevallen van fulminant leverfalen met fatale afloop zijn gemeld ondanks het staken van de behandeling (1 geval per 30.000 behandelde patiënten per jaar).

Psychiatrische bijwerkingen zijn zeldzaam. Psychose, verwardheid, mutisme, hoofdschudden, geheugenverlies en, zelden, stupor zijn gemeld en de effecten zijn dosisafhankelijk. De symptomen verdwijnen meestal na stopzetting van het medicijn en een korte kuur met antipsychotica. Psychose kan het gevolg zijn van een interactie tussen Esperal en cannabis. Bijwerkingen van neurologische aard kunnen al 10 dagen na aanvang optreden. Axonale polyneuropathie is een zeldzame bijwerking. Enkele gevallen van ernstige sensomotorische polyneuropathie waarbij hersenzenuwen betrokken zijn, zijn gemeld binnen enkele weken na aanvang van Esperal in een dosering van 500 mg. Neuropathie treedt op bij 1 per 1000 patiënten die Esperal per jaar gebruiken.

Geneesmiddelinteracties treden op met stoffen die het cytochroom P450-enzymsysteem gebruiken voor oxidatief metabolisme. Deze interactie kan optreden met de volgende geneesmiddelen: amitriptyline, imipramine, fenytoïne, chloordiazepoxide, diazepam, omeprazol en paracetamol. Geneesmiddelinteracties kunnen ook optreden met andere, niet vermelde geneesmiddelen. Langzame eliminatie van Esperal kan binnen veertien dagen na stopzetting van de behandeling een disulfiram-alcoholreactie veroorzaken.

Bijwerkingen van Esperal en hun behandeling

Optische neuritis	Meestal gediagnosticeerd nadat de patiënt klaagt over slechtziendheid. Stop met het innemen van het medicijn en laat een oogonderzoek uitvoeren.
Perifere neuritis, polyneuritis, perifere neuropathie	Meestal wordt de diagnose gesteld nadat de patiënt klaagt over paresthesie (gevoelloosheid of tintelingen). Stop met het gebruik van Esperal en observeer de patiënt of laat een neurologisch onderzoek uitvoeren.
Hepatitis, inclusief cholestatische en fulminante hepatitis, en leverfalen*	Wanneer symptomen van leverdisfunctie optreden of worden waargenomen, voer dan een anamnese en lichamelijk onderzoek uit en laat vervolgtests uitvoeren voor de leverfunctie. Stop onmiddellijk met het gebruik van Esperal als er klinisch of laboratorium bewijs is van leverdisfunctie. Blijf de symptomen en leverfunctie klinisch monitoren. Volg de bevindingen totdat de symptomen zijn verdwenen.
Psychose	Psychotische reacties op Esperal zijn gemeld, meestal in verband met een hoge dosering van het medicijn, de toxiciteit van andere medicijnen (bijv. metronidazol, isoniazide) of het aan het licht brengen van onderliggende psychoses bij patiënten die de stress van alcoholontwenning ervaren. Indien psychose wordt vastgesteld en er andere interacterende medicijnen aanwezig zijn, dient het medicijn te worden verminderd of stopgezet en onderliggende psychoses te worden behandeld zoals geïndiceerd.

* Ernstige leverschade door Esperal is zeldzaam en de exacte oorzaak is onbekend.

Overdose

Neem in geval van overdosering contact op met uw lokale antigifcentrum. Er is geen informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosis Esperal en er is geen tegengif. Ondersteunende zorg met extra zuurstof, hartbewaking en intraveneuze vloeistoffen kan nodig zijn. Raadpleeg een arts als de symptomen ernstig zijn. Gevallen van inname van 5 g of meer hebben geleid tot parkinsonisme, choreoathetose en thalamisch syndroom. De dosering mag niet hoger zijn dan 500 mg/dag voor de behandeling van alcoholverslaving, en de dosering voor de behandeling van maligniteiten is nog niet vastgesteld.

Interacties met andere geneesmiddelen

Voorbereiding, remedie, medicijn	Het Esperal-effect	Aanbevolen actie
Benzodiazepinen Chloordiazepoxide (Librium ® ) Diazepam (Valium ® )	Vermindert de plasmaklaring van chloordiazepoxide of diazepam.	Vervanger voor Oxazepam (Serax ® ) of lorazepam (Ativan ® )
Isoniazide	Kan een onvaste gang en veranderingen in de mentale toestand veroorzaken	Stop met het innemen van Esperal als er bijwerkingen optreden.
Rifampicine ( Rifadin®, Rimactan® )	Als het samen met isoniazide wordt gebruikt om tuberculose te behandelen, zie Effecten van isoniazide hierboven.	Indien nodig, de dosering aanpassen.
Metronidazol (Flagyl® )	Verhoogt de kans op verwardheid of psychose.	Esperal en metronidazol mogen niet tegelijkertijd worden voorgeschreven.
Orale anticoagulantia (bijv. warfarine [Coumadin ® ])	Remt het metabolisme van warfarine	Indien nodig, de dosering aanpassen.
Orale hypoglycemie	Vormt disulfiram-achtige reacties met alcohol.	Controleer nauwlettend de gelijktijdige toediening van orale bloedglucoseverlagende middelen en Esperal.
Fenytoïne (Dilantin ® )	Verhoogt de serumspiegels door CYP 450 2C9 te remmen	Bepaal de basiswaarde van het fenytoïnegehalte in het serum vóór de Esperal-therapie; evalueer het gehalte opnieuw tijdens de therapie; pas de dosering aan als het fenytoïnegehalte stijgt
Theofylline	Verhoogt de serumspiegels door CYP 450 1A2 te remmen	Bepaal de basiswaarde van theofylline in het serum vóór de behandeling met Esperal; beoordeel de waarde opnieuw tijdens de behandeling; pas de dosering aan als de serumtheofyllinewaarde stijgt
Tricyclische antidepressiva, amitriptyline (Elavil ® )	Kan delirium veroorzaken bij gelijktijdig gebruik	Pas de dosering aan, stop met het nemen van Esperal of stap over op een andere klasse antidepressiva.
Desipramine (Norpramin® ), imipramine ( Tofranil® )	Vermindert de totale lichaamsklaring en verhoogt de halfwaardetijd en piekplasmaconcentraties van desipramine of imipramine.	Controleer nauwlettend en pas indien nodig de dosering aan.

Opslag condities

Buiten bereik van kinderen houden. In de originele verpakking goed gesloten houden. Bewaren op kamertemperatuur, uit de buurt van overmatige warmte en vocht (niet in de badkamer of bij een gootsteen). Gooi weg wanneer de houdbaarheidsdatum is verstreken of wanneer u het product niet meer nodig heeft.

Analogen

Analogen van het medicijn zijn Antakson, Naltrexin, Lidevin met Biotredin, Teturam en Vivitrol met Medichronal en Disulfiram, evenals Colme en Naltrex.

Esperal kan worden gebruikt als aanvulling op de psychosociale behandeling voor het stoppen met alcohol voor patiënten die een initiële onthouding van ten minste 12 uur kunnen bereiken, die bereid zijn de onthouding vol te houden, die akkoord gaan met het innemen van medicatie en die geen contra-indicaties hebben voor het medicijn.

Efficiëntie

Het bewijs voor de effectiviteit van de Esperal-behandeling is gemengd. (Voor een overzicht van enkele rapporten, zie de geannoteerde bibliografie en literatuurstudie op www.kap.samhsa.gov.)

Positieve resultaten

Studies die Esperal effectief vinden bij de behandeling van alcoholverslaving benadrukken vaak de omstandigheden waaronder het aan patiënten wordt toegediend. Met name het niveau en de kwaliteit van de begeleiding van de patiënt tijdens het innemen van de medicatie worden gezien als belangrijke elementen van het succes ervan (bijv. Brewer, Meyers & Johnsen, 2000; Kristenson, 1995 ). Sommige studies hebben aangetoond dat door de rechtbank bevolen Esperal de effectiviteit verhoogt door de therapietrouw te vergroten ( Martin, Clapp, Alfers & Beresford, 2004; Martin, Mangum & Beresford, 2005 ). Het gebruik van prikkels, het sluiten van contracten met de patiënt en een naaste om therapietrouw te garanderen, regelmatige herinneringen aan de patiënt, en gedragseducatie en sociale steun voor de patiënt kunnen ook de effectiviteit van Esperal verbeteren door de therapietrouw te vergroten.

De meeste experts (bijv. Schuckit, 2006 ) zijn het erover eens dat Esperal gebruikt moet worden in een specifiek medicamenteus behandelprogramma om een optimale respons te bereiken. Eén onderzoek suggereert dat het effectiever kan zijn bij het bevorderen van kortetermijnonthouding en het onderhouden van de behandeling na detoxificatie dan bij het voorkomen van terugval op de lange termijn (bijv. Chandrasekaran, Sivaprakash & Chitraleka, 2001 ). Echter, het meest rigoureuze onderzoek naar disulfiramtherapie ( Fuller et al., 1986 ) toonde consequent aan dat Esperal (250 mg/dag), vergeleken met placebo (1 mg/dag) of de vitamine, het percentage drinkdagen verminderde gedurende de studie (1 jaar) bij mannelijke veteranen die aangaven alcohol te drinken. Er was echter geen verschil tussen de behandelgroepen in het percentage veteranen dat gedurende de gehele studieperiode onthouding behield.

Negatieve bevindingen

Sommige experts wijzen Esperal af als een haalbare behandelingsoptie, met name in de eerstelijnszorg. Deze conclusie is gebaseerd op gemengde resultaten uit klinische onderzoeken met Esperal en ernstige bijwerkingen die kunnen voortvloeien uit de disulfiram-alcoholreactie, evenals op zorgen over andere mogelijk ernstige bijwerkingen en "therapietrouw" ( Williams, 2005, pp. 1776-1777). De mogelijkheid om Esperal continu te begeleiden kan in de eerstelijnszorg beperkt zijn.

In aanmerking komende patiënten

De consensusgroep concludeerde dat disulfiram het meest effectief is voor patiënten die een detoxificatie hebben ondergaan of zich in de beginfase van abstinentie bevinden, vooral wanneer ze zich aan abstinentie houden en continu en adequaat worden gemonitord. Esperal vermindert mogelijk niet de drang om alcohol te drinken. Het kan de patiënt echter wel motiveren om zich te onthouden. Net als bij andere medicijnen is de algehele effectiviteit ook groter wanneer Esperal wordt toegediend in combinatie met intensieve gedragsinterventies.

Patiënten met een ernstig verminderd oordeelsvermogen of een hoge impulsiviteit als gevolg van een ernstige psychische aandoening of cognitieve stoornis, komen mogelijk niet in aanmerking voor een behandeling met dit geneesmiddel.

Veiligheid

Disulfiram wordt al bijna 60 jaar gebruikt voor de behandeling van alcoholverslaving. Sterfgevallen door disulfiram-alcoholreacties zijn zeldzaam geworden omdat lagere doses worden gebruikt en patiënten met ernstige hartaandoeningen worden uitgesloten van behandeling met Esperal ( Chick, 1999 ). De levertoxiciteit blijft bij sommige patiënten een probleem.

Bijwerkingen zijn over het algemeen mild. Ernstige bijwerkingen komen zelden voor. Patiënten die disulfiram krijgen, dienen echter gecontroleerd te worden op hepatotoxiciteit. Esperal kan hepatitis veroorzaken, maar het risico is klein. Disulfiram-geïnduceerde hepatitis komt naar schatting voor bij 1 op de 25.000 ( Wright, Vafier & Lake, 1988 ) tot 1 op de 30.000 ( Chick, 1999, p. 427) behandelde patiënten per jaar. Een onevenredig groot aantal van deze gevallen kan te wijten zijn aan het gebruik van Esperal voor de behandeling van nikkelallergie (een ongebruikelijke maar bekende indicatie voor het gebruik van disulfiram).

Waarschuwing voor de valkuilen van Esperal

Esperal mag nooit worden toegediend aan een patiënt die dronken is of zonder zijn/haar volledige medeweten. De arts dient familieleden hierover te informeren. Vóór aanvang van de behandeling dient de arts patiënten en hun familieleden te informeren over de disulfiram-alcoholreactie, met inbegrip van het feit dat deze reactie kan optreden binnen 14 dagen tussen de laatste dosis van het geneesmiddel en alcoholgebruik.