Galsteenziekte - Pathogenese

Samenstelling van gal

Cholesterol is in gal aanwezig in een vrije, niet-veresterde vorm. De concentratie ervan is niet afhankelijk van het serumcholesterolgehalte. De concentratie wordt enigszins beïnvloed door de hoeveelheid galzuren en de snelheid waarmee ze worden uitgescheiden.

GalfosfolipidenZijn onoplosbaar in water en bevatten lecithine (90%) en een kleine hoeveelheid lysolecithine (3%) en fosfatidylethanolamine (1%). Fosfolipiden worden in de darm gehydrolyseerd en zijn niet betrokken bij de enterohepatische circulatie. Galzuren reguleren hun uitscheiding en stimuleren de synthese.Zijn trihydroxycholzuur en dihydroxychenodeoxycholzuur. Ze binden zich met glycine en taurine en worden, onder invloed van de darmflora, afgebroken tot secundaire galzuren: deoxycholzuur en lithocholzuur. Cholzuur, chenocholzuur en deoxycholzuur worden geabsorbeerd en ondergaan een enterohepatische circulatie (tot 6-10 keer per dag). Lithocholzuur wordt slecht geabsorbeerd en is daarom in kleine hoeveelheden in de gal aanwezig. De galpoel bedraagt normaal gesproken 2,5 g en de dagelijkse productie van cholzuur en chenodeoxycholzuur bedraagt gemiddeld respectievelijk ongeveer 330 en 280 mg.

De regulatie van de galzuursynthese is complex en kan plaatsvinden via een negatief terugkoppelingsmechanisme, waarbij de hoeveelheid galzouten en cholesterol die vanuit de darm de lever binnenkomt, afneemt. De galzuursynthese wordt onderdrukt door de inname van deze zouten en versterkt door een verstoring van de enterohepatische circulatie.

Factoren die de vorming van cholesterolstenen beïnvloeden:

De vorming van cholesterolstenen wordt door drie hoofdfactoren beïnvloed: oververzadiging van levergal met cholesterol, neerslag van cholesterolmonohydraat in de vorm van kristallen en disfunctie van de galblaas.

Veranderingen in de samenstelling van levergal

Gal bestaat voor 85-95% uit water. Cholesterol, dat onoplosbaar is in water en normaal gesproken in gal oplost, wordt door het canaliskliermembraan afgescheiden in de vorm van enkellaagse fosfolipideblaasjes. In de levergal, die niet verzadigd is met cholesterol en voldoende galzuren bevat, lossen de blaasjes op tot lipidemicellen met een gemengde samenstelling. Deze laatste hebben een hydrofiele buitenkant en een hydrofobe binnenkant die cholesterol bevat. Door de opname van fosfolipiden in de wanden van de micellen vindt hun groei plaats. Deze gemengde micellen zijn in staat cholesterol in een thermodynamisch stabiele toestand vast te houden. Deze toestand wordt gekenmerkt door een lage cholesterolverzadigingsindex, die wordt berekend uit de molaire verhouding van cholesterol, galzuren en fosfolipiden.

Bij een hoge cholesterolverzadigingsindex (oververzadiging van de gal met cholesterol of een daling van de concentratie galzuren) kan cholesterol niet in de vorm van gemengde micellen worden getransporteerd. Het overschot wordt getransporteerd in fosfolipideblaasjes, die instabiel zijn en kunnen aggregeren. In dit geval ontstaan grote meerlagige blaasjes, waaruit kristallen van cholesterolmonohydraat neerslaan.

Het proces van aggregatie en fusie van galbellen en de factoren die dit en de cholesterolkristallisatie beïnvloeden, blijven onduidelijk. Het belang van deze processen wordt benadrukt door het feit dat de noodzakelijke voorwaarde voor de vorming van galstenen - oververzadiging van gal met cholesterol - niet de enige schakel in de pathogenese is. Gal is vaak oververzadigd met cholesterol, zelfs bij afwezigheid van cholesterolstenen.

In westerse landen hebben echter bijna alle patiënten met galstenen een oververzadiging van galcholesterol als gevolg van een verhoogde cholesterol/galzuurverhouding. Bij de meeste patiënten is de belangrijkste aandoening een afname van de galzuursecretie door de lever, veroorzaakt door een afname van hun totale galvoorraad. Een intensievere enterohepatische circulatie van galzuren onderdrukt de galzuursynthese.

Ursodeoxycholzuur vermindert niet alleen de verzadiging van gal met cholesterol, maar verlengt ook de bezinkingstijd, wat kan worden gebruikt om herhaling van galstenen te voorkomen.

Bilirubine bevindt zich in het centrum van cholesterolstenen, waardoor het aannemelijk is dat cholesterolkristallen zich in de galblaas afzetten op eiwit-pigmentcomplexen.

Neerslag van cholesterol

De neerslag van cholesterolmonohydraatkristallen uit meerlagige blaasjes is een belangrijke schakel in de vorming van galstenen. Het vermogen van gal om neerslag te activeren of te onderdrukken speelt een grotere rol dan de oververzadiging met cholesterol. De tijd die nodig is voor neerslag (neerslagtijd) bij patiënten met galstenen is aanzienlijk korter dan bij patiënten zonder galstenen, en bij patiënten met meerdere stenen is deze korter dan bij patiënten met enkele stenen. De interactie tussen factoren die leiden tot cholesterolneerslag is complex. Lithogene gal heeft een verhoogde eiwitconcentratie.

Eiwitten die de sedimentatie versnellen (pronucleatoren) zijn onder andere galblaasmucine, N-aminopeptidase, zuur ot1-glycoproteïne, immunoglobuline en fosfolipase C. Aspirine vermindert de slijmproductie door de galblaas en remt daarom, net als andere niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen, de vorming van galstenen.

Factoren die de precipitatie vertragen (remmers) zijn onder andere de apolipoproteïnen AI en A2 en een glycoproteïne met een moleculair gewicht van 120 kDa. De rol van de interactie tussen pH en calciumionenconcentratie bij steenvorming in vivo is nog niet vastgesteld.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]