Medicijnen die beschermen tegen stress

Veel farmacologische groepen geneesmiddelen hebben een stressbeschermende werking, dat wil zeggen dat ze in verschillende mate bescherming bieden tegen stress. Om verschillende redenen zijn ze echter niet allemaal geschikt voor profylactisch en therapeutisch gebruik bij shock, omdat hun toediening aan het slachtoffer tegelijkertijd een oplossing moet bieden voor verschillende problemen:

• bescherming van het centrale zenuwstelsel tegen de impact van de mentale component van trauma, inclusief zelfbeoordeling van de ernst van de aandoening, het toekomstige lot en andere sociale factoren, het creëren van relatief 'psychologisch comfort' voor het slachtoffer (angstremmende en sedatieve effecten en later, indien nodig, een antidepressieve werking);
• beperking van de expressie van standaard adaptieve neurovegetatieve en neuro-endocriene reacties, die onder zware stress en in omstandigheden van pragmatische onzekerheid worden geactiveerd met maximale spanning, wat leidt tot een aantal ongewenste manifestaties (ontoereikende toename van de hartactiviteit, spasmen van resistente vaten, verminderde immuniteit, ulceratie van het maag- en darmslijmvlies, enz.);
• eliminatie van opwinding, euforie, versterking van de werking van gelijktijdig of opeenvolgend toegediende pijnstillers.

Het idee van diepe neurovegetatieve blokkade (neuroplegie) op verschillende niveaus van regulatie van vegetatieve en endocriene functies bij shock werd voor het eerst geopperd door G. Labori (1970). Het was de bedoeling om een relatieve reactiviteit van het organisme te creëren met behulp van "lytische cocktails", gebaseerd op een sterk neurolepticum uit de toen pas ontdekte groep fenothiazines (chloorpromazine of largactil, aminozine). De krachtige centrale psychosedatieve werking werd aangevuld met een adrenolytisch effect op de periferie; de "cocktail" bevatte ook een antihistaminicum (diprazine of difenhydramine) en m-anticholinergicum. Het idee was om neuroplegie te gebruiken om alle ongewenste overmatige centrogene en reflexmatige reacties op trauma uit te schakelen, het niveau van metabolische processen, de lichaamstemperatuur en het zuurstofverbruik te verlagen en zo het organisme over te brengen naar een laag energieniveau van functioneren en reactiviteit.

"Diepe neuroplegie" ging echter gepaard met aanzienlijke negatieve effecten, waaronder verergering van circulatiestoornissen. In deze vorm rechtvaardigde de methode van neurovegetatieve blokkade bij shockveroorzakend trauma zich niet. De extreme mate van enthousiasme voor de methode en de fundamentele tekortkomingen van sterke fenothiazine-neuroleptica (chloorpromazine, tizercin, enz.) met een uitgesproken en ongecontroleerd perifeer alfa-adrenolytisch effect, leidend tot gevaarlijke arteriële hypotensie tegen de achtergrond van een tekort aan circulerend bloedvolume (CBV) en tachycardie, compromitteerden dit idee. Vervolgens werd chloorpromazine in minimale doses (0,1-0,15 mg/kg) soms gebruikt om vasospasmen en microcirculatiestoornissen te bestrijden na aanvulling van het CBV-tekort.

Het gebruik van neuroleptica als psychosedatie werd begin jaren zeventig hervat met de introductie van buterofenonderivaten, met name droperidol, in de klinische praktijk. In 1959-1969 werd het in de anesthesiologische praktijk geïntroduceerd in combinatie met een zeer sterk analgeticum, fentanyl, in de vorm van de "neuroleptanalgesie"-methode. Deze methode verschilt fundamenteel van neuroplegie, met name op twee punten: neuroleptanalgesie is niet gericht op het remmen van vitale processen; het wordt veroorzaakt door farmacologische geneesmiddelen die niet zulke uitgesproken bijwerkingen hebben als aminazine en "lytische cocktails". Deze methode is wijdverspreid en wordt nog steeds gebruikt als basis voor oppervlakkige anesthesie, met name voor spoedinterventies bij shockveroorzakende verwondingen. Neuroleptanalgesie is uitgebreid bestudeerd door anesthesiologen en reanimatie-artsen. De bestanddelen droperidol en fentanyl worden nu met name gebruikt in de kliniek en (minder vaak) in de prehospitale fase bij het verlenen van hulp aan slachtoffers van trauma's, brandwonden en patiënten met een hartinfarct.

Net als fenothiazines is de centrale neuroleptische en antipsychotische werking van droperidol geassocieerd met de dopamine-alfa-adrenolytische eigenschap. Bovendien heeft droperidol een matig antiserotonine-effect, maar mist het vrijwel de centrale antihistaminische en m-anticholinerge werking die tot op zekere hoogte inherent is aan fenothiazinederivaten. De som van de eigenschappen van droperidol uit zich in een zeer sterk "totaal" psychosedatief effect, een toestand van volledige onverschilligheid ten opzichte van zichzelf en de omgeving met behoud van bewustzijn en een kritische houding, bij verlies van initiatief en motivatie. Met andere woorden, de centrale werking van droperidol in een voldoende dosering is zeer vergelijkbaar met die van fenothiazines uit de sedatieve groep. Droperidol is in een aantal eigenschappen superieur aan aminazine, maar het belangrijkste verschil is misschien wel het "lichte" alfa-adrenolytische effect op de vaatwand. Daarom veroorzaakt het, bij afwezigheid van hypovolemie, geen ernstige hypotensie en zijn de verlichting van reactieve vasospasmen en een matige afname van de totale perifere vaatweerstand (TPR) gunstig.

Antistressmedicijnen van verschillende groepen die worden gebruikt voor de preventie en behandeling van shock

Aard van de activiteit	Aminazine, tizercin en andere fetiazines	Droperidol en andere butyrofenonen	Sibazon (seduxen) en andere benzodiazepinen	Natriumoxybutyraat (subnarcotische doses)
Algemeen kalmerend effect	+++	++++	++	++
Specifieke anxpolitieke (stressbeschermende) dispositie			+++	+
Anterograde amnesie	-	-	+	-
Potentiëring van anesthesie	+++	++++	++	++
Potentiëring van de pijnstilling	+++	++++	+	+
Versterking van ademhalingsdepressie door pijnstillers	+++	+++	+	+
Eigen hypnotisch (algemeen anestheticum) effect			++	+++
Bescherming van het cardiovasculaire systeem tegen chirurgische stress	+	+	+++	+
Arteriële hypotensie met verminderd circulerend bloedvolume, risico op collaps	++++	++	+	+
Anti-emetische werking	++	+++	-	-
Beschermend effect bij het modelleren van traumatische shock bij dieren	+	++	+++	++
Preventie van stress-geïnduceerde weefselschade			+++	+

Inhoud van de werkzame stof in 1 ml oplossing van verschillende geneesmiddelen voor neuroleptanalgesie (volgens TM Darbinyan, 1969)

Voorbereiding	Actief bestanddeel, mg/ml
Fentanyl	0,05
Droperidol	2,5
Thalamonaal	0,05 (fentanyl) + 2,5 (droperidol)
Innovan (innovar)	0,02 (fentanyl) + 1,0 (droperidol)

Voor de implementatie van neuroleptanalgesie zijn ook mengsels van neuroplegische en pijnstillende medicijnen voorgesteld.

Studies hebben aangetoond dat een mengsel van fentanyl en droperidol in een verhouding van 1:50 de pijnstillende werking van fentanyl versterkt en de bijwerkingen ervan (braken, verhoogde spierspanning en een aantal andere cholinerge reacties) vermindert. Het gebruik van geneesmiddelen zoals thalamonal of innovan bij trauma en shock heeft echter geen specifieke voordelen ten opzichte van het afzonderlijke gebruik van deze farmacologische middelen, omdat de farmacokinetiek van deze geneesmiddelen verschilt.

Een veelvoorkomend nadeel van neuroleptica is de afwezigheid (of lage intensiteit) van een selectief anxiolytisch effect, waardoor ze de pathologische "kern" van angst, bezorgdheid en negatieve emoties niet onderdrukken. De onderdrukking van emotionele en over het algemeen neurogene somatische reacties is secundair aan hun "totale" psychosedatieve effect. In de doseringen die daadwerkelijk worden gebruikt bij shock, evenals bij neuroleptanalgesie, veroorzaken neuroleptica, indien ze niet worden aangevuld met anesthesie, geen betrouwbare anterograde amnesie en blijven episodes van wat er op de intensive care en tijdens de operatie is gebeurd, in het geheugen van de patiënt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Benzodiazepinen als progressieve stressmedicijnen

Een relatief nieuwe en misschien wel de meest vooruitstrevende aanpak om het lichaam te beschermen tegen stress en de gevolgen daarvan bij trauma, een hartinfarct en andere shockveroorzakende situaties, is het gebruik van benzodiazepine-anxiolytica. De eerste vertegenwoordigers van deze grote groep (tegenwoordig worden er wereldwijd meer dan 20 benzodiazepines gebruikt) werden in de klinische praktijk geïntroduceerd in 1960-1963 (Librium, Valium). Later werd in experimenten van vele auteurs het beschermende effect van benzodiazepinederivaten bij ernstige stress en shockveroorzakend trauma aangetoond (Bazarevich G. Ya. et al., 1984).

Werkingsduur van geneesmiddelen (in minuten) die worden gebruikt voor neuroleptanalgesie (volgens TM Darbinyan, 1969)

Voorbereiding	Begin van de actie		Maximaal		Duur
	V/m	Ik/V	V/m	Ik/V	V/m	Ik/V
Fentanyl	5	0,5	15	2	45	30
Droperidol	15	5	40	20	480	360

Een belangrijk kenmerk van benzodiazepinen is hun selectieve anxiolytische werking, die bij neuroleptica vrijwel afwezig is en bij toenemende doseringen een algemeen sedatief, anticonvulsief, analgetisch potentiërend en hypnotisch (van hypnotisch tot algemeen anestheticum) effect heeft. Deze eigenschappen zijn te danken aan de activering van speciale benzodiazepinereceptoren (BR), die de overdracht van fysiologisch beperkende effecten (door membraankanalen voor C1-ionen te openen) in remmende GABA-erge synapsen vergemakkelijken. De endogene ligand van deze receptoren is niet nauwkeurig vastgesteld; het zou een modulerend peptide kunnen zijn dat gelijktijdig met de mediator door GABA-erge uiteinden wordt vrijgegeven. Door het modulerende effect van het peptide (of benzodiazepinen) op het GABA-receptorcomplex wordt de overdracht van remmende signalen in de synapsen in het centrale zenuwstelsel aanzienlijk vergemakkelijkt en versterkt. Benzodiazepinen versterken dus, in gematigde doses, de efficiëntie van de remmende transmissie in de hersenen waar deze fysiologisch noodzakelijk is en op een bepaalde plaats en op een bepaald moment wordt opgenomen. Onderzoek door neurochemici heeft aangetoond dat dit voornamelijk de feedbackgebaseerde, beperkende korte-axoninterneuronen zijn op verschillende niveaus van het CZS (voornamelijk in het limbisch emotieve systeem, in de hersenschors en het cerebellum); men gelooft dat 30 tot 50% van alle hersensynapsen remmend GABA-erge zijn. Als we rekening houden met de remmende synapsen van de hersenen met een verschillende transmissie (peptiderge, purinerge, serotonine, enz.), stijgt dit percentage aanzienlijk. Met andere woorden, in het CZS is er op verschillende niveaus een krachtig en vertakt (kort- en lang-axon) remmend systeem dat is ontworpen om overmatige exciterende signalen te beperken, significante signalen te differentiëren en te identificeren. Juist het gebruik ervan bij extreme activering van afferente systemen bij door shock veroorzaakt trauma vormt een echte farmacologische manier om de hersenen en het lichaam als geheel te beschermen.

Op basis van farmacologische analyse worden momenteel ten minste twee typen BR's onderscheiden. Type I-receptoren zijn voornamelijk gelokaliseerd in het limbisch systeem en, naar verluidt, in de hersenschors. Hun activering wordt geassocieerd met een anxiolytisch effect en anticonvulsieve werking, terwijl type II-BR's verantwoordelijk zijn voor sedatieve en hypnotische eigenschappen, maar blijkbaar geen dergelijke selectieve functie hebben en kunnen interageren met barbituraten. Er is reden om aan te nemen dat de potentiëring van analgesie en anesthesie, en de soms waargenomen depressie van het ademhalingscentrum, ook te wijten zijn aan de interactie van geneesmiddelen met type II-receptoren. Deze eigenschappen van benzodiazepinen (met uitzondering van ademhalingsdepressie) zijn niet overmatig bij shockogeen trauma en zijn nuttig bij matige manifestaties. Benzodiazepinen verschillen enigszins van elkaar in het spectrum van farmacologische activiteit. Een belangrijk voordeel ervan is dat ze niet alleen gelijktijdig kunnen dienen als middel voor shockpreventie in de prehospitale fase van de zorg, maar ook als middel voor sedatie en zelfs anesthesie in de kliniek. Het is op deze eigenschappen van benzodiazepinen (sibazon - seduxen, diazepam worden het meest gebruikt) dat een van de moderne varianten van "evenwichtige anesthesie" (tranquiloanalgesie, ataranalgesie) is gebaseerd. Deze methode verschilt in essentie van neuroleptanalgesie alleen doordat het neurolepticum wordt vervangen door een anxiolyticum. Het biedt echter niet alleen een zekere winst in veiligheid, maar heeft ook een aantal extra nuttige eigenschappen: een lager risico op hypotensie (er zijn geen perifere alfa-adrenolytische effecten). Het is echter niet mogelijk om op basis van sibazon (en droperidol) een volledige chirurgische anesthesie op te bouwen: de hypnotische eigenschappen komen onvoldoende tot uiting. Fenazepam is hiervoor ook niet geschikt.

Een van de meest veelbelovende geneesmiddelen om een slachtoffer door alle fasen van de medische zorg te begeleiden, inclusief een spoedoperatie, wordt beschouwd als Rohypnol (flunitrazepam), dat over de nodige kwaliteiten beschikt. Alle drie de stoffen - sibazon, fenazepam en Rohypnol - hebben echter een aanzienlijke werkingsduur (T0,5 van 19 tot 60 uur), waardoor hun effect oncontroleerbaar is en het elimineren van overmatige of resterende post-anesthetische depressie aanzienlijke moeilijkheden oplevert. Depressie veroorzaakt door benzodiazepinen wordt niet-specifiek en slechts gedeeltelijk verlicht door adenosine-antagonisten (theofylline of euphylline). De afgelopen jaren is een specifieke benzodiazepine-antagonist (anexaat of flumazenil) - een imidazoolderivaat van benzodiazepine - verkregen en met succes in de kliniek getest. Het geneesmiddel is weinig toxisch, betrouwbaar en verwijdert alle effecten van benzodiazepinen gedurende een periode van 3-5 uur. Daarmee kan het probleem van het stoppen van de overmatige psychodepressieve werking van benzodiazepinen als fundamenteel opgelost worden beschouwd.

Vergelijkende activiteit van diazepam (sibazon) en rohypnol (volgens Bergmann H., 1978)

Effecten	Diazepam	Rohypnol
Pijnstilling	-	-
Potentiëring van pijnstillers	+	++++
Kalmerend effect	+	+++
Hypnotisch (algemeen verdovend effect)	-	-N-
Geheugenverlies	+	++
Anticonvulsieve werking	+	+++

Het matige psychosedatieve effect van geneesmiddelen uit deze groep, dat niet gepaard gaat met bijkomende hemodynamische stoornissen, maar juist beschermt tegen negatieve centrogene effecten, kan nuttig zijn bij cardiogene shock, bij geagiteerde slachtoffers met mechanische verwondingen en brandwonden. Nadelen van sibazon, fenazepam en rohypnol zijn onder andere onoplosbaarheid in water. Het gebruik van propyleenglycoloplossingen gaat gepaard met weefselirritatie en kan flebitis veroorzaken (3-5%). De mogelijkheid om in water oplosbare benzodiazepinen te verkrijgen zonder irriterende eigenschappen werd aangetoond met midazolam als voorbeeld en opende de weg voor verder onderzoek.

Door hun werkingsmechanisme en de som van de farmacologische eigenschappen voldoen benzodiazepinederivaten tegenwoordig beter dan andere stressbeschermende middelen aan de klinische eisen als een noodzakelijk onderdeel van complexe shockpreventie in de prehospitale fase, bij de vroege behandeling op de intensive care en als onderdeel van gebalanceerde anesthesie tijdens spoedoperaties. De ontdekking van een specifiek antidotum tegen benzodiazepines maakt het gebruik ervan veiliger.

Een andere aanpak voor de preventie en behandeling van shock met neurotrope middelen is het gebruik van directe agonisten van GABA-receptoren (natriumoxybutyraat, fenibut, pantogamma, enz.). In tegenstelling tot GABA zelf dringen ze goed door de BBB heen en creëren ze de benodigde concentraties in de hersenen. In tegenstelling tot benzodiazepinen veroorzaken ze geen "selectieve activering" van GABA-receptoren waar dit op dat moment fysiologisch gerechtvaardigd is, maar een wijdverspreide activering evenredig met de dosis, waarbij ze de natuurlijke mediator vervangen. Dit geeft een andere gradatie van het psychosedatieve effect van sedatie naar anesthesie; het stressbeschermende effect manifesteert zich tegen de achtergrond van sedatie en is minder selectief dan bij de introductie van benzodiazepinen.

Het antishockeffect van natriumoxybutyraat is beter onderzocht dan dat van andere middelen in experimenten en klinische studies. Het manifesteert zich duidelijk in kleinere narcotische en vergelijkbare doses. In deze doses heeft het middel ook een duidelijk antihypoxisch effect door de vorming van een redoxpaar in cellen door de gedeeltelijke omzetting van oxybutyraat in barnsteenzuursemialdehyde. De antihypoxische eigenschappen van oxybutyraat dragen in zekere mate bij aan het antishockeffect. Over het algemeen is het stressbeschermende effect van natriumoxybutyraat niet zo selectief als dat van benzodiazepinen, en de antishock- en antihypoxische eigenschappen correleren eerder met die van algemeen sedatieve en hypnotische middelen.

[ 4 ], [ 5 ]