Gonadotrope deficiëntie

Gonadotrope insufficiëntie is een vorm van anovulatoire onvruchtbaarheid die gekenmerkt wordt door schade aan de centrale verbindingen van het voortplantingssysteem, wat leidt tot een afname van de afscheiding van gonadotrope hormonen.

De secretie van GnRH door de hypothalamus is van cruciaal belang voor het tot stand brengen en behouden van een normale gonadefunctie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Epidemiologie

Gonadotrope insufficiëntie komt voor bij 15-20% van de vrouwen met amenorroe.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Stages

Afhankelijk van de resultaten van het hormoononderzoek worden de volgende gradaties van ernst van gonadotrope insufficiëntie onderscheiden:

• mild (LH 3,0–5,0 IE/L, FSH 1,75–3,0 IE/L, estradiol 50–70 pmol/L);
• gemiddeld (LH 1,5–3,0 IE/l, FSH 1,0–1,75 IE/l, estradiol 30–50 pmol/l);
• ernstig (LH < 1,5 IE/L, FSH < 1,0 IE/L, estradiol < 30 pmol/L).

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Vormen

Er wordt onderscheid gemaakt tussen de volgende vormen van gonadotrope deficiëntie:

• hypothalamus;
• hypofyse.

[ 15 ], [ 16 ]

Diagnostics gonadotrope deficiëntie

De afwezigheid van oestrogeeninvloed op het vrouwelijk lichaam veroorzaakt karakteristieke kenmerken van het fenotype: eunuchoïde lichaamstype - lange gestalte, lange ledematen, schaarse haargroei in de schaamstreek en oksels, hypoplasie van de borstklieren, schaamlippen, verkleining van de baarmoeder en eierstokken. De ernst van de klinische symptomen hangt af van de mate van gonadotrope insufficiëntie.

Klinisch gezien is amenorroe kenmerkend voor patiënten met gonadotrope insufficiëntie: primair in 70% van de gevallen, secundair in 30% van de gevallen (meer kenmerkend voor de hypothalamische vorm).

Speciale onderzoeksmethoden

• De diagnose wordt gesteld op basis van de resultaten van een hormonaal onderzoek. De serumwaarden van LH (< 5 IE/L), FSH (< 3 IE/L) en estradiol (< 100 pmol/L) zijn doorgaans laag, terwijl de concentraties van andere hormonen normaal zijn.
• Echografie van de bekkenorganen (om de mate van hypoplasie van de baarmoeder en de eierstokken te bepalen).
• Lipidogram.
• Onderzoek naar de botmineraaldichtheid (om mogelijke systemische aandoeningen als gevolg van langdurig hypo-oestrogeenisme te identificeren en te voorkomen).
• Onderzoek van het spermogram van de partner en de doorgankelijkheid van de eileiders van de vrouw om andere factoren van onvruchtbaarheid uit te sluiten.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Differentiële diagnose

Voor de differentiële diagnostiek van hypothalamische en hypofyse-vormen van gonadotrope insufficiëntie wordt een test met een gonadotropine-releasing hormone (GnRH)-agonist (bijv. triptoreline intraveneus 100 mcg eenmaal daags) gebruikt. De test wordt als positief beschouwd als, als reactie op de toediening van geneesmiddelen (LS), een stijging van de LH- en FSH-concentraties met ten minste een factor 3 wordt waargenomen in de 30e tot 45e minuut van het onderzoek. Een negatieve test wijst op een hypofyse-vorm van insufficiëntie, een positieve test wijst op een behouden hypofysefunctie en schade aan de hypothalamische structuren.

Behandeling gonadotrope deficiëntie

De behandeling van onvruchtbaarheid als gevolg van gonadotrope insufficiëntie wordt in 2 fasen uitgevoerd:

• Fase 1 - voorbereidend;
• Fase 2 - ovulatie-inductie.

In de voorbereidende fase wordt cyclische hormoonvervangingstherapie (CHT) toegepast om een vrouwelijk fenotype te creëren, de baarmoeder te vergroten, het endometrium te prolifereren en het receptorapparaat in de doelorganen te activeren, wat de effectiviteit van de daaropvolgende ovulatiestimulatie verhoogt. Het gebruik van natuurlijke oestrogenen (estradiol, estradiolvaleraat) en gestagenen (dydrogesteron, progesteron) verdient de voorkeur. De duur van de voorbereidende therapie is afhankelijk van de ernst van de hypogonadisme en bedraagt 3-12 maanden.

Medicijnen van keuze:

• estradiol oraal 2 mg 1-2 keer per dag, kuur 15 dagen of
• estradiolvaleraat oraal 2 mg 1-2 keer per dag, kuur 15 dagen, daarna
• dydrogesteron oraal 10 mg 1-2 keer per dag, kuur 10 dagen of
• Progesteron oraal 100 mg 2-3 keer per dag, of vaginaal 100 mg 2-3 keer per dag, of intramusculair 250 mg 1 keer per dag, kuur van 10 dagen. De toediening van oestrogenen begint op de 3e tot 5e dag van de menstruatieachtige reactie.

Alternatieve medicijnen:

Schema 1:

• estradiol 2 mg eenmaal daags, kuur 14 dagen, daarna
• estradiol/dydrogesteron 2 mg/10 mg eenmaal daags, kuur 14 dagen.

Schema 2:

• estradiolvaleraat oraal 2 mg eenmaal daags, kuur 70 dagen, daarna
• estradiolvaleraat/medroxyprogesteron oraal 2 mg/20 mg eenmaal daags, kuur 14 dagen, daarna
• placebo 1 keer per dag, kuur van 7 dagen. Schema 3:
• estradiolvaleraat oraal 2 mg eenmaal daags, kuur 11 dagen;
• estradiolvaleraat/norgestrel oraal 2 mg/500 mcg eenmaal daags, kuur van 10 dagen, daarna een pauze van 7 dagen.

Na voltooiing van de eerste fase wordt de ovulatie-inductie uitgevoerd. De belangrijkste principes hiervan zijn een adequate keuze van het medicijn en de startdosering en een zorgvuldige klinische en laboratoriumbewaking van de gestimuleerde cyclus.

De medicijnen van eerste keus in dit stadium zijn menotropinen.

• Menotropinen IM 150-300 IE eenmaal daags op hetzelfde tijdstip, vanaf de 3e tot en met de 5e dag van de menstruatieachtige reactie. De startdosis is afhankelijk van de ernst van de gonadotrope insufficiëntie. De adequaatheid van de dosis wordt beoordeeld aan de hand van de dynamiek van de follikelgroei (normaal gesproken 2 mm/dag). Bij trage follikelgroei wordt de dosis verhoogd met 75 IE, bij te snelle groei met 75 IE. Het geneesmiddel wordt toegediend totdat er rijpe follikels met een diameter van 18-20 mm zijn gevormd, waarna humaan choriongonadotrofine IM 10.000 IE eenmaal wordt toegediend.

Nadat de ovulatie is bevestigd, wordt de luteale fase van de cyclus ondersteund:

• dydrogesteron oraal 10 mg 1-3 maal daags, kuur 10-12 dagen of
• progesteron oraal 100 mg 2-3 maal per dag, of vaginaal 100 mg 2-3 maal per dag, of intramusculair 250 mg 1 maal per dag, kuur 10-12 dagen.

Bij afwezigheid van symptomen van ovariële hyperstimulatie kunnen de volgende behandelingen worden toegepast:

• humaan choriongonadotrofine intramusculair 1500–2500 IE eenmaal daags op dag 3,5 en 7 van de luteale fase.

Als de eerste kuur niet effectief is, worden er herhaalde kuren van ovulatie-inductie uitgevoerd, indien er geen ovariumcysten zijn.

Een alternatieve methode voor ovulatie-inductie is het gebruik van GnRH-agonisten (alleen effectief in de hypothalamische vorm). Deze worden intraveneus toegediend vanaf de 3e tot en met de 5e dag van de menstruatieachtige reactie, gedurende 20-30 dagen, in een pulserende modus (1 dosis gedurende 1 minuut per 89 minuten) met behulp van een speciaal apparaat. Als de eerste kuur niet effectief is, worden herhaalde kuren ovulatie-inductie uitgevoerd, tenzij er cysten in de eierstokken aanwezig zijn.

Het is niet raadzaam om anti-oestrogenen te gebruiken om de eisprong op te wekken bij gonadotrope insufficiëntie.

Prognose

De effectiviteit van de behandeling hangt af van de mate van gonadotrope insufficiëntie, de leeftijd van de vrouw en de adequaatheid van de voorbereidende therapie.

Bij de hypofysevorm van gonadotrope insufficiëntie leidt inductie van de ovulatie met menotropinen bij 70-90% van de vrouwen tot zwangerschap.

Bij de hypothalamische vorm is ovulatie-inductie met menotropinen effectief bij 70% van de vrouwen, en inductie met pulserende toediening van een GnRH-agonist is effectief bij 70–80% van de vrouwen.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]