Hemolytische anemie bij volwassenen

Aan het einde van hun normale levensduur (-120 dagen) worden rode bloedcellen uit de bloedbaan verwijderd. Hemolyse vernietigt rode bloedcellen voortijdig en verkort daardoor hun levensduur (< 120 dagen). Als hematopoëse de verkorte levensduur van rode bloedcellen niet kan compenseren, ontstaat bloedarmoede, een aandoening die hemolytische anemie wordt genoemd. Als het beenmerg de bloedarmoede wel kan compenseren, wordt de aandoening gecompenseerde hemolytische anemie genoemd.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Oorzaken van hemolytische anemie

Hemolyse is het gevolg van structurele of metabolische afwijkingen van rode bloedcellen of van externe invloeden op rode bloedcellen.

Externe schade aan rode bloedcellen omvat factoren zoals hyperactiviteit van het reticulo-endotheliale systeem ("hypersplenisme"), immuunstoornissen (bijv. auto-immuun hemolytische anemie, iso-immuun hemolytische anemie), mechanisch letsel (hemolytische anemieën geassocieerd met mechanisch trauma) en blootstelling aan infectieuze agentia. Infectieuze agentia kunnen hemolyse veroorzaken door directe blootstelling aan toxines (bijv. Clostridium perfringens - of β-hemolytische streptokokken, meningokokken) of door invasie en vernietiging van rode bloedcellen door micro-organismen (bijv. Plasmodium en Bartonella spp.). Bij extern geïnduceerde hemolyse zijn de rode bloedcellen normaal en worden zowel autologe als donorcellen vernietigd.

Bij hemolyse door een intrinsieke erytrocytenafwijking wordt het proces veroorzaakt door factoren zoals erfelijke of verworven aandoeningen van het erytrocytenmembraan (hypofosfatemie, paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie, stomatocytose), stoornissen in de erytrocytenstofwisseling (defect van de Emden-Meyerhof-metabole route, glucose-6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie) en hemoglobinopathieën (sikkelcelanemie, thalassemie). Het mechanisme van hemolyse bij aanwezigheid van kwantitatieve en functionele afwijkingen van bepaalde erytrocytenmembraaneiwitten (a- en b-spectrine, proteïne 4.1, F-actine, ankyrine) blijft onduidelijk.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Pathofysiologie van hemolytische anemie

Het membraan van senescente rode bloedcellen ondergaat een geleidelijke afbraak en wordt uit de bloedbaan verwijderd door fagocyterende cellen in de milt, lever en het beenmerg. Hemoglobine wordt in deze cellen en hepatocyten vernietigd via het zuurstofsysteem, met behoud (en vervolgens hergebruik) van ijzer, en afbraak van heem tot bilirubine via een reeks enzymatische transformaties, met hergebruik van eiwitten.

Verhoogd ongeconjugeerd (indirect) bilirubine en geelzucht treden op wanneer de omzetting van hemoglobine in bilirubine de capaciteit van de lever om bilirubineglucuronide te vormen en met gal uit te scheiden, overschrijdt. Bilirubinekatabolisme veroorzaakt een verhoogde concentratie stercobiline in de feces en urobilinogeen in de urine, en soms de vorming van galstenen.

Hemolytische anemie

Mechanisme

Ziekte

Hemolytische anemieën geassocieerd met intrinsieke afwijking van rode bloedcellen

Erfelijke hemolytische anemieën die verband houden met structurele of functionele stoornissen van het rode bloedcelmembraan	Congenitale erytropoëtische porfyrie. Erfelijke elliptocytose. Erfelijke sferocytose.
Verworven hemolytische anemieën geassocieerd met structurele of functionele stoornissen van het erytrocytenmembraan	Hypofosfatemie. Paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie. Stomatocytose
Hemolytische anemieën in verband met een verstoord metabolisme van rode bloedcellen	Embden-Meyerhof Pathway Enzym Defect. G6PD-deficiëntie
Bloedarmoede in verband met een verminderde globinesynthese	Dragen van stabiel abnormaal Hb (CS-CE). Sikkelcelanemie. Thalassemie.

Hemolytische anemieën die verband houden met invloeden van buitenaf

Hyperactiviteit van het reticulo-endotheliale systeem	Hypersplenisme
Antilichaamgerelateerde hemolytische anemieën	Auto-immuun hemolytische anemieën: met warme antilichamen; met koude antilichamen; paroxysmale koude hemoglobinurie
Hemolytische anemieën in verband met blootstelling aan infectieuze agentia	Plasmodium. Bartonella spp
Hemolytische anemieën in verband met mechanisch trauma	Bloedarmoede die ontstaat doordat rode bloedcellen worden vernietigd wanneer ze in contact komen met een kunstmatige hartklep. Trauma-geïnduceerde bloedarmoede. Maart hemoglobinurie.

Hemolyse vindt voornamelijk extravasculair plaats in de fagocyterende cellen van de milt, lever en het beenmerg. De milt draagt doorgaans bij aan de verkorting van de overlevingsduur van rode bloedcellen door abnormale rode bloedcellen en rode bloedcellen met warme antilichamen op hun oppervlak te vernietigen. Een vergrote milt kan zelfs normale rode bloedcellen blokkeren. Rode bloedcellen met ernstige afwijkingen en rode bloedcellen met koude antilichamen of complement (C3) op hun membraanoppervlak worden vernietigd in de bloedbaan of in de lever, waar de vernietigde cellen effectief kunnen worden verwijderd.

Intravasculaire hemolyse is zeldzaam en leidt tot hemoglobinurie wanneer de hoeveelheid hemoglobine die in het plasma wordt vrijgelaten, de hemoglobinebindende capaciteit van eiwitten overschrijdt (bijv. haptoglobine, dat normaal gesproken in plasma aanwezig is in een concentratie van ongeveer 1,0 g/l). Ongebonden hemoglobine wordt geresorbeerd door niertubulicellen, waar het ijzer wordt omgezet in hemosiderine, waarvan een deel wordt opgenomen voor hergebruik en een deel wordt uitgescheiden via de urine wanneer de tubulicellen overbelast zijn.

Hemolyse kan acuut, chronisch of episodisch zijn. Chronische hemolyse kan gecompliceerd worden door een aplastische crisis (tijdelijk falen van de erytropoëse), meestal als gevolg van een infectie, meestal veroorzaakt door parvovirus.

Symptomen van hemolytische anemie

Systemische verschijnselen lijken op andere vormen van bloedarmoede. Hemolytische crisis (acute, ernstige hemolyse) is een zeldzaam verschijnsel. Het kan gepaard gaan met koude rillingen, koorts, pijn in de lumbale regio en buik, ernstige zwakte en shock. Ernstige hemolyse kan zich manifesteren als geelzucht en splenomegalie.

Diagnose van hemolytische anemie

Hemolyse wordt vermoed bij patiënten met bloedarmoede en reticulocytose, met name bij aanwezigheid van splenomegalie, evenals bij andere mogelijke oorzaken van hemolyse. Bij verdenking op hemolyse wordt een perifeer bloeduitstrijkje gemaakt en worden serumbilirubine, LDH en ALT bepaald. Indien deze onderzoeken geen resultaten opleveren, worden hemosiderine, hemoglobine in de urine en haptoglobine in het serum bepaald.

Bij hemolyse kan men de aanwezigheid van morfologische veranderingen in rode bloedcellen aannemen. Het meest typerend voor actieve hemolyse is sferocytose van erytrocyten. Fragmenten van rode bloedcellen (schistocyten) of erytrofagocytose in bloeduitstrijkjes suggereren de aanwezigheid van intravasculaire hemolyse. Bij sferocytose is er een stijging van de MCHC-index. De aanwezigheid van hemolyse kan worden vermoed door een stijging van de serum-LDH- en indirecte bilirubinespiegels bij een normale ALT-waarde en de aanwezigheid van urobilinogeen in de urine. Intravasculaire hemolyse wordt vermoed door het aantonen van een lage serumhaptoglobinespiegel, maar deze indicator kan verlaagd zijn bij leverdisfunctie en verhoogd bij systemische ontsteking. Intravasculaire hemolyse wordt ook vermoed door het aantonen van hemosiderine of hemoglobine in de urine. De aanwezigheid van hemoglobine in de urine, evenals hematurie en myoglobinurie, wordt vastgesteld door een positieve benzidinetest. Differentiële diagnostiek van hemolyse en hematurie is mogelijk op basis van de afwezigheid van rode bloedcellen tijdens urinemicroscopie. Vrije hemoglobine kan, in tegenstelling tot myoglobine, plasma bruin kleuren, wat zichtbaar is na bloedcentrifugering.

Morfologische veranderingen in erytrocyten bij hemolytische anemie

Morfologie	Redenen
Sferocyten	Transfusie van rode bloedcellen, warme antilichaam hemolytische anemie, erfelijke sferocytose
Schistocyten	Microangiopathie, intravasculaire prothesen
Doelvormig	Hemoglobinopathieën (Hb S, C, thalassemie), leverpathologie
Sikkelvormig	Sikkelcelanemie
Geagglutineerde cellen	Koude agglutinineziekte
Heinz-lichamen	Activering van peroxidatie, onstabiele Hb (bijv. G6PD-deficiëntie)
Kernhoudende rode bloedcellen en basofilie	Bèta-thalassemie major
Acanthocyten	Aangespoorde celanemie

G6PD - glucose-6-fosfaat dehydrogenase.

Hoewel de aanwezigheid van hemolyse met deze eenvoudige tests kan worden vastgesteld, is het doorslaggevende criterium het bepalen van de levensduur van de rode bloedcellen door middel van testen met een radioactieve tracer zoals ^51Cr. Het bepalen van de levensduur van de gelabelde rode bloedcellen kan de aanwezigheid van hemolyse en de locatie van hun vernietiging aan het licht brengen. Deze test wordt echter zelden gebruikt.

Wanneer hemolyse wordt vastgesteld, is het noodzakelijk om de ziekte die deze heeft veroorzaakt, vast te stellen. Een manier om de differentiële zoektocht naar hemolytische anemie te beperken, is door de risicofactoren van de patiënt te analyseren (bijv. geografische ligging van het land, erfelijkheid, bestaande ziekten), splenomegalie te identificeren, de directe antiglobulinetest (Coombs) te bepalen en het bloeduitstrijkje te bestuderen. De meeste hemolytische anemieën vertonen afwijkingen in een van deze varianten, wat aanleiding kan geven tot verder onderzoek. Andere laboratoriumtests die kunnen helpen bij het bepalen van de oorzaak van hemolyse zijn kwantitatieve hemoglobine-elektroforese, erytrocytenenzymtesten, flowcytometrie, bepaling van koude agglutininen, osmotische resistentie van erytrocyten, zure hemolyse en glucosetesten.

Hoewel bepaalde tests kunnen helpen bij het onderscheiden van intravasculaire en extravasculaire hemolyse, kan het lastig zijn om dit onderscheid te maken. Tijdens intense vernietiging van rode bloedcellen treden beide mechanismen op, zij het in verschillende mate.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Behandeling van hemolytische anemie

De behandeling is afhankelijk van het specifieke hemolysemechanisme. Hemoglobinurie en hemosiderinurie kunnen ijzervervangingstherapie vereisen. Langdurige transfusietherapie resulteert in uitgebreide ijzerafzetting, waardoor chelatietherapie noodzakelijk is. Splenectomie kan in sommige gevallen effectief zijn, vooral wanneer miltsequestratie de primaire oorzaak is van de vernietiging van rode bloedcellen. Splenectomie dient 2 weken na toediening van pneumokokken-, meningokokken- en Haemophilus influenzae-vaccins te worden uitgesteld.