Leverencefalopathie - Pathogenese

De pathogenese van hepatische encefalopathie is nog niet volledig begrepen. Studies hebben een disfunctie van verschillende neurotransmittersystemen aangetoond. Hepatische encefalopathie omvat een complex geheel van aandoeningen, waarvan geen enkele een volledige verklaring biedt. Als gevolg van een verminderde leverfunctie of perifeer metabolisme hebben patiënten met levercirrose verhoogde niveaus van ammoniak, neurotransmitters en hun voorlopers, die de hersenen aantasten.

Hepatische encefalopathie kan worden waargenomen bij een aantal syndromen. Zo gaat encefalopathie bij fulminant leverfalen (FLF) gepaard met tekenen van daadwerkelijke hepatectomie. Encefalopathie bij levercirrose is deels te wijten aan portosystemische shunting, waarbij hepatocellulaire (parenchymateuze) insufficiëntie en diverse provocerende factoren een belangrijke rol spelen. Chronische neuropsychiatrische aandoeningen worden waargenomen bij patiënten met portosystemische shunting en er kunnen zich irreversibele veranderingen in de hersenen ontwikkelen. In dergelijke gevallen komt hepatocellulaire insufficiëntie relatief weinig tot uiting.

De verschillende symptomen van hepatische encefalopathie weerspiegelen waarschijnlijk de hoeveelheid en het type van de geproduceerde "toxische" metabolieten en transmitters. Coma bij acuut leverfalen gaat vaak gepaard met psychomotorische agitatie en hersenoedeem; de lethargie en slaperigheid die kenmerkend zijn voor chronische encefalopathie kunnen gepaard gaan met schade aan astrocyten.

Bij de ontwikkeling van hepatische encefalopathie en hepatisch coma bij patiënten met acute leverziekten en -laesies speelt parenchymateuze (hepatocellulaire) insufficiëntie (endogene hepatische encefalopathie en hepatisch coma) de hoofdrol. Bij patiënten met levercirrose kan de doorslaggevende rol worden gespeeld door portocavale shunts; shunts kunnen spontaan ontstaan, d.w.z. tijdens het beloop van de ziekte, of als gevolg van een chirurgische behandeling ( portosystemische encefalopathie en coma). In sommige gevallen is een combinatie van necrose van het leverparenchym en portocavale anastomosen belangrijk (gemengde hepatische encefalopathie en coma).

De belangrijkste pathogene factoren van hepatische encefalopathie en coma:

• Verlies van de ontgiftingsfunctie van de lever en blootstelling van de hersenen aan giftige stoffen

Aantasting van de ontgiftende functie van de lever is van het grootste belang bij het ontstaan van hepatische encefalopathie en hepatisch coma. De belangrijkste toxines zijn ammoniak en mercaptanen.

Normaal gesproken wordt er ongeveer 4 gram ammoniak per dag in de darm gevormd, waarvan 3,5 gram wordt opgenomen en met het bloed in de lever terechtkomt. In de lever wordt ongeveer 80% van de ammoniak geneutraliseerd en omgezet in ureum, waarvan het grootste deel via de urine wordt uitgescheiden en een klein deel via de darm. De resterende ammoniak, die niet in ureum wordt omgezet, wordt in de lever omgezet in glutaminezuur en vervolgens in glutamine. Dit laatste wordt door het bloed naar de lever en de nieren getransporteerd, waar het wordt gehydrolyseerd tot ammoniak, dat wordt omgezet in ureum of via de urine wordt uitgescheiden.

Bij hepatocellulaire insufficiëntie (acute en subacute massale levernecrose) is de ammoniakstofwisseling verstoord, stijgt de hoeveelheid ervan in het bloed sterk en manifesteert het cerebrotoxische effect zich. Bij levercirrose komt ammoniak via portocava-anastomosen in de bloedbaan terecht en wordt daardoor uitgesloten van het levermetabolisme en niet geneutraliseerd, waardoor portosystemische hepatische encefalopathie ontstaat.

Het werkingsmechanisme van de cerebrotoxische werking van ammoniak is als volgt:

• de vorming en het gebruik van ATP door hersencellen neemt af;
• het gehalte aan γ-aminoboterzuur, de belangrijkste neurotransmitter van de hersenen, neemt af;
• de concentratie van y-aminobutyraat, dat neuroinhiberende eigenschappen heeft, in de hersenen stijgt;
• Ammoniak heeft een direct giftig effect op hersencellen.

Ammoniakintoxicatie komt het meest voor bij portocavale hepatische encefalopathie en coma.

Bij de ontwikkeling van hepatische encefalopathie en hepatisch coma speelt ook de ophoping van andere cerebrotoxische stoffen in het bloed een rol: zwavelhoudende aminozuren (taurinezuur, methionine, cysteïne); methionine-oxidatieproducten (methioninesulfon en methioninesulfoxide); tryptofaanstofwisselingsproducten (indool, indolyl), gevormd in de dikke darm; kortketenvetzuren (boterzuur, valeriaanzuur, capronzuur), derivaten van pyrodruivenzuur.

Er bestaat een mening dat cerebrotoxische stoffen ook kunnen worden gevormd tijdens het proces van autolyse van hepatocyten (endogeen levercoma). De aard van autolytische levercerebrotoxinen is nog niet vastgesteld.

• Het verschijnen van valse neurotransmitters in het bloed

Bij leverfalen is er sprake van een verhoogde eiwitkatabolisme en een verhoogd gebruik van vertakte aminozuren - valine, leucine, isoleucine - als energiebron. Deze processen gaan gepaard met de opname van aanzienlijke hoeveelheden aromatische aminozuren - fenylalanine, tyrosine, tryptofaan - in het bloed, waarvan de stofwisseling normaal gesproken in de lever plaatsvindt.

De verhouding valine + leucine + isoleucine / fenylalanine + tyrosine + tryptofaan bedraagt normaal gesproken 3-3,5, maar bij hepatische encefalopathie daalt deze in het bloed en het hersenvocht tot 1,5 of minder.

Aromatische aminozuren zijn voorlopers van valse neurotransmitters - octoplasmine, bèta-fenylethylamine en tyramine. Valse neurotransmitters concurreren met normale hersenmediatoren - noradrenaline, dopamine en adrenaline - en leiden tot depressie van het zenuwstelsel en de ontwikkeling van encefalopathie. Een soortgelijk effect wordt ook veroorzaakt door het product van tryptofaanmetabolisme - serotonine.

• Zuur-base-onevenwicht

Bij endogeen levercoma ontwikkelt zich metabole acidose door de ophoping van pyrodruivenzuur en melkzuur in het bloed. Onder acidose neemt de penetratie van toxische stoffen in hersencellen toe. Metabole acidose leidt tot hyperventilatie en later kan respiratoire alkalose ontstaan, wat de penetratie van ammoniak in de hersenen bevordert.

• Elektrolytstoornissen

Elektrolytstoornissen bij hepatische encefalopathie en hepatisch coma manifesteren zich meestal door hypokaliëmie. Extracellulair kaliumtekort leidt ertoe dat kalium de cel verlaat en extracellulaire alkalose ontstaat; natrium- en waterstofionen dringen de cel binnen - intracellulaire acidose ontstaat. Onder metabole extracellulaire alkalose dringt ammoniak gemakkelijk door in hersencellen en heeft een toxisch effect. De ophoping van ammoniak leidt tot hyperventilatie vanwege het stimulerende effect op het ademhalingscentrum.

• Hypoxemie en hypoxie van organen en weefsels

Verstoring van alle vormen van metabolisme en energieproductie leidt tot de ontwikkeling van hypoxemie en hypoxie van organen en weefsels, voornamelijk het centrale zenuwstelsel, en draagt bij aan de ontwikkeling van hepatische encefalopathie en coma.

• Hypoglykemie

Bij massale levernecrose is de glucoseproductie in de lever verstoord en circuleert er een grote hoeveelheid insuline in het bloed (de afbraak ervan in de lever is verstoord). In dit verband ontstaat hypoglykemie, wat bijdraagt aan het ontstaan en vervolgens verergeren van hepatische encefalopathie en coma. Bij levercirrose gepaard gaande met leverfalen wordt vaker hyperglykemie waargenomen als gevolg van hyperproductie van glucagon en perifere insulineresistentie. Ook wordt accumulatie van pyrodruivenzuur, melkzuur, citroenzuur en α-ketoglutaarzuur in het bloed en de cerebrospinale vloeistof waargenomen, die een uitgesproken toxisch effect hebben.

• Gedissemineerd intravasculair stollingssyndroom

De factoren die het DIC-syndroom bij leverziekten in gang zetten, zijn: het vrijkomen van tromboplastine uit de beschadigde lever, intestinale endotoxemie, een tekort aan antitrombine III doordat de aanmaak ervan in de lever afneemt, hyperergische schade aan de bloedvaten en stoornissen in de microcirculatie.

Het DIC-syndroom draagt bij aan verdere aantasting van de functionele capaciteit van de lever en het centrale zenuwstelsel.

• Verminderde nierfunctie

Bij de progressie van hepatische encefalopathie en de ontwikkeling van een levercoma spelen een verminderde nierfunctie als gevolg van intoxicatie, het DIC-syndroom en een verminderde perfusie in de niercortex een zekere rol.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]