Hepatocellulair carcinoom - Diagnose

Biochemische veranderingen

Biochemische veranderingen verschillen mogelijk niet van die bij levercirrose. De activiteit van alkalische fosfatase en serumtransaminase is significant verhoogd.

Serumeiwitelektroforese toont een toename van de y- en alfa- ₂ -globulinefracties. Een zeldzame bevinding is serummacroglobuline van het myeloomtype.

Serologische markers

Serum A-foetoproteïne

Alfafoetoproteïne is een eiwit dat normaal gesproken in foetaal serum wordt aangetroffen. Tien weken na de geboorte bedraagt de concentratie niet meer dan 20 ng/ml en blijft dit niveau bij volwassenen gedurende hun hele leven. Bij sommige patiënten met hepatocellulair carcinoom neemt de concentratie alfafoetoproteïne geleidelijk toe, hoewel deze in sommige gevallen normaal blijft. Detectie van een verhoogde concentratie alfafoetoproteïne tijdens het eerste onderzoek van een patiënt met levercirrose wijst op een hoge kans op het ontwikkelen van hepatocellulair carcinoom bij latere observatie. Een hoogrisicogroep voor het ontwikkelen van hepatocellulair carcinoom omvat patiënten met levercirrose veroorzaakt door een HBV- of HCV-infectie, bij wie de concentratie alfafoetoproteïne in het serum hoger is dan 20 ng/ml of tijdelijk stijgt tot 100 ng/ml of hoger. Bij patiënten met herhaaldelijke verhogingen van de alfa-foetoproteïnespiegels tot 100 ng/ml of meer, bedraagt de incidentie van hepatocellulair carcinoom over een observatieperiode van 5 jaar 36%.

Bij acute en chronische hepatitis en levercirrose wordt vaak een lichte verhoging van het alfa-foetoproteïnegehalte aangetroffen, wat kan leiden tot problemen bij de diagnose.

De alfa-foetoproteïnespiegel correleert doorgaans met de tumorgrootte, maar uitzonderingen zijn mogelijk. Niettemin bestaat er een nauw verband tussen het tijdsinterval waarin een verdubbeling van de alfa-foetoproteïnespiegel wordt waargenomen en de periode waarin de tumorgrootte verdubbelt. Na resectie, evenals na levertransplantatie, daalt de alfa-foetoproteïnespiegel. Een licht verhoogde alfa-foetoproteïnespiegel duidt op onvolledige verwijdering van de tumor, terwijl een progressieve stijging duidt op snelle groei. Om de effectiviteit van de therapie te beoordelen, is het raadzaam de alfa-foetoproteïnespiegel dynamisch te bepalen.

De structuur van circulerend alfa-foetoproteïne bij patiënten met hepatocellulair carcinoom verschilt van die bij levercirrose. De studie van alfa-foetoproteïnefracties speelt een belangrijke rol in de differentiële diagnose van hepatocellulair carcinoom en levercirrose, evenals in de prognose van de ontwikkeling van hepatocellulair carcinoom.

Bij fibrolamellair en cholangiocellulair carcinoom ligt de alfafoetoproteïnespiegel doorgaans binnen het normale bereik. Bij hepatoblastoom kan deze zeer hoog zijn.

Carcino-embryonaal antigeenniveauspeciaalhoog in metastatische leverletsels. Vanwege de aspecifieke aard speelt deze indicator geen significante rol bij de diagnose van hepatocellulair carcinoom. Een verhoogde serumconcentratie van een _1- antitrypsine en zuur α-glycoproteïne is eveneens een aspecifiek teken.

Verhoogde serumferritineconcentratieBij hepatocellulair carcinoom is de oorzaak waarschijnlijker de tumorproductie dan levernecrose. Verhoogde ferritinewaarden worden waargenomen bij elke actieve levercellaesie en wijzen niet noodzakelijkerwijs op hepatocellulair carcinoom.

Des-y-carboxyprothrombine (des-y-CPT) is een vitamine K-afhankelijke voorloper van protrombine die wordt gesynthetiseerd door normale hepatocyten en hepatocellulaire carcinoomcellen.

Een verhoging van de spiegel van deze factor tot 100 ng/ml of meer wijst op een mogelijk hepatocellulair carcinoom. Bij chronische hepatitis, cirrose en metastatische leverschade is de spiegel van des-y-CPT normaal. De specificiteit van deze indicator is hoger dan die van a-foetoproteïne, maar de gevoeligheid is onvoldoende voor de diagnose van kleine tumoren.

Serum aL-fucosidase-niveauBij hepatocellulair carcinoom is het verhoogd, maar het mechanisme achter deze verhoging is onduidelijk. Bepaling van de spiegel van dit enzym kan worden gebruikt voor de vroege diagnose van hepatocellulair carcinoom bij patiënten met levercirrose.

Hematologische veranderingen

Het aantal witte bloedcellen is meestal hoger dan 10,10 ^g /l; 80% bestaat uit neutrofielen. Eosinofilie wordt soms waargenomen. Een verhoogd aantal bloedplaatjes is mogelijk, wat niet typisch is voor ongecompliceerde levercirrose.

Het aantal rode bloedcellen is meestal normaal en de bloedarmoede is mild. Erythrocytose wordt waargenomen bij 1% van de patiënten, waarschijnlijk als gevolg van een verhoogde productie van erytropoëtine door de tumor. De serumconcentratie van erytropoëtine kan verhoogd zijn, zelfs bij normale hemoglobine- en hematocrietwaarden.

Er kan sprake zijn van een verstoring van de bloedstolling. De fibrinolytische activiteit is verminderd. Dit komt doordat de tumor een fibrinolyse-remmer in de bloedbaan afgeeft. Dit zou de verhoogde fibrinogeenspiegel in het serum kunnen verklaren.

Dysfibrinogenemie is een terugkeer naar de foetale vorm van fibrinogeen. Gemalen glazen cellen in hepatocellulair carcinoom kunnen fibrinogeen bevatten en produceren.

Hepatitisvirusmarkers

Er dient onderzoek te worden gedaan naar HBV- en HCV-markers. Hepatitis B en C zijn uitgesloten.

Tumorlokalisatie

Op een gewone röntgenfoto kunnen verkalkingen zichtbaar worden.

Leverscan

Isotopenscanning toont tumoren die groter zijn dan 3 cm in diameter aan als een vullingsdefect.

Tijdens echografie kan de echogeniciteit van de lever zowel toenemen als afnemen. De tumor is echoarm, met vage contouren en heterogene echosignalen. De diagnose kan worden bevestigd door middel van een gerichte biopsie. De sensitiviteit en specificiteit van de methode zijn vrij hoog. Vals-positieve resultaten van de studie bij cirrose worden veroorzaakt door een verhoogde echogeniciteit van grote lymfeklieren. Echografie is met name waardevol bij screeningsonderzoeken, omdat het laesies met een diameter van minder dan 2 cm kan detecteren.

Op computertomografie (CT) verschijnt hepatocellulair carcinoom als een laesie met lage dichtheid. CT laat vaak niet toe om de grootte en het aantal tumoren te bepalen, vooral niet bij aanwezigheid van cirrose. Het is ook belangrijk om een onderzoek met contrast uit te voeren. Het beeld bij hepatocellulair carcinoom is mozaïek, meerdere lymfeklieren met verschillende mate van signaalverzwakking en duidelijk gedefinieerde scheidingswanden tussen de tumormassa zijn zichtbaar. De tumor kan ingekapseld zijn. Leververvetting wordt vaak opgemerkt. Infiltratie van de poortader en de aanwezigheid van arterioportale shunts zijn mogelijk.

Iodolipol dat in de leverslagader wordt geïnjecteerd, wordt uitgescheiden uit gezond weefsel, maar blijft vrijwel permanent in de tumor aanwezig. Hierdoor kunnen zelfs kleine tumorhaarden tot 2-3 mm in diameter worden gedetecteerd op CT-scans die twee weken na injectie met het contrastmiddel worden gemaakt. Bij focale modulaire hyperplasie blijft iodolipol ook behouden, maar in tegenstelling tot hepatocellulair carcinoom wordt het binnen drie weken uit de hyperplastische lymfeklieren uitgescheiden.

Magnetic resonance imaging (MRI) levert iets duidelijkere beelden van focale pathologie op dan CT. Deze methode is vooral waardevol bij gelijktijdige leververvetting. Op T1-gewogen beelden verschijnt de tumor als een formatie met normale dichtheid, begrensd door een lage-intensiteitsband. T2-gewogen beelden laten duidelijk het verschil in dichtheid tussen normaal leverweefsel en de tumor zien, evenals tumorinvasie van bloedvaten en satelliethaarden.

Intraveneuze toediening van jodiumhoudend (gadoliniumzout) of magnesiumhoudend contrastmiddel (Mnd PDP) verhoogt de efficiëntie van de detectie van hepatocellulair carcinoom. Toediening van supermagnetisch ijzeroxide bij onderzoek in de T2-modus is veilig en verhoogt de efficiëntie van het onderzoek.

Angiografie van de lever

Angiografie helpt bij het opsporen van leverkanker, het vaststellen van de locatie, de reseceerbaarheid en het monitoren van de effectiviteit van de behandeling. De tumor wordt van bloed voorzien vanuit de leverarterie, waardoor deze kan worden opgespoord met behulp van selectieve arteriografie met toediening van een contrastmiddel in de truncus coeliacus of de arteria mesenterica superior. Superselectieve infusieangiografie is met name waardevol voor het opsporen van kleine tumoren. Selectieve digitale subtractieangiografie met intra-arteriële toediening van een contrastmiddel maakt het mogelijk om tumoren met een diameter van 2 cm of kleiner te detecteren, die na verloop van tijd van isovasculair naar hypervasculair transformeren.

Bij computerarterioportografie is een afname van de portale bloedstroom in de tumorklier zichtbaar.

Differentiële diagnostiek van hepatocellulair carcinoom en geregenereerde lymfeklieren bij levercirrose brengt bepaalde problemen met zich mee. De resultaten van de angiografie kunnen afhankelijk zijn van de anatomische structuur van de tumor. Het vasculaire patroon is bizar, focale ophopingen van contrastmiddel, en er worden uitrekkende en verplaatste vaten opgemerkt, die sclerotisch of gefragmenteerd kunnen zijn en een onregelmatig lumen kunnen hebben. Arterioveneuze shunts komen vaak voor, waardoor de poortader retrograad gecontrasteerd kan worden. Wanneer de tumor groeit, kan de poortader misvormd raken.

Doppler-echografie toont intravasculaire tumoruitzaaiing aan. Invasie in de poortader wordt bevestigd door de aanwezigheid van een arteriële golf in de poortader, die zich verspreidt in hepatofugale richting. De maximale bloedstroomsnelheid tijdens de systole is verhoogd, een significante toename wordt opgemerkt bij aanwezigheid van een arterioveneuze shunt of tumorinvasie in de poortader. Doppler-echografie maakt differentiële diagnostiek bij hemangioom mogelijk.

Leverbiopsie

Als kleine focale laesies worden gedetecteerd met echografie of CT, moet de diagnose histologisch worden bevestigd. Een leverbiopsie moet, indien mogelijk, onder visuele controle worden uitgevoerd. Er bestaat een kans op tumoruitzaaiing langs de naald, maar deze complicatie is zeldzaam.

Cytologisch onderzoek van het materiaal verkregen door aspiratiebiopsie met een fijne N22-naald maakt de diagnose van tumoren met een lage en matige differentiatie mogelijk. Het is echter niet eenvoudig om sterk gedifferentieerde leverkanker met cytologisch onderzoek op te sporen.

Screeningsonderzoek

Asymptomatisch klein hepatocellulair carcinoom bij patiënten met cirrose kan worden gediagnosticeerd tijdens screening van hoogrisicogroepen of bij toeval worden ontdekt tijdens beeldvormend onderzoek van levers die tijdens een transplantatie zijn verwijderd. Vroege diagnose van hepatocellulair carcinoom is belangrijk omdat het de kans op gunstige uitkomsten na leverresectie of -transplantatie vergroot. De 1-jaarsoverleving van onbehandelde patiënten met gecompenseerde cirrose (Child A-criteria) en asymptomatisch hepatocellulair carcinoom is 90%, terwijl dit percentage voor patiënten met klinische manifestaties van de ziekte slechts 40% bedraagt. Het succes van de behandeling hangt af van de snelheid van tumorgroei. De therapie is effectiever bij Japanners, bij wie de tumor langzamer groeit dan bij inwoners van Zuid-Afrikaanse landen.

Screening is geïndiceerd bij patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van hepatocellulair carcinoom. Dit zijn onder andere mannen ouder dan 40 jaar met HBsAg- of anti-НСV-antilichamen in het serum, evenals patiënten met chronische leverziekte, met name cirrose met grote regeneratieve lymfeklieren. Echografie is een gevoeligere onderzoeksmethode dan CT. Deze wordt meestal gevolgd door een gerichte fijnenaaldaspiratiebiopsie van de lever. Ook moeten monsters van niet-tumorweefsel worden afgenomen om gelijktijdige cirrose op te sporen en de activiteit ervan te bepalen.

Elke 4-6 maanden wordt de serum-alfa-foetoproteïnespiegel bepaald, vooral als deze aanvankelijk verhoogd was en er grote regeneratieve lymfeklieren worden gedetecteerd. Een normale serum-alfa-foetoproteïnespiegel sluit de aanwezigheid van hepatocellulair carcinoom niet uit.

De waarde van dergelijke screening varieert afhankelijk van het land waar deze wordt uitgevoerd. Zo is screening in Japan, waar hepatocellulair carcinoom klein is door de langzame groei en vaak ingekapseld is, van grote waarde. Tegelijkertijd is de praktische waarde ervan minimaal in Zuid-Afrikaanse landen, waar hepatocellulair carcinoom wordt gekenmerkt door snelle groei en een hoge maligniteit. Europese landen nemen in dit opzicht een tussenpositie in. Preventief onderzoek van de bevolking hangt af van het economische ontwikkelingsniveau van het land. In Japan zijn procedures zoals echografie en bepaling van het alfa-foetoproteïnegehalte ruimschoots beschikbaar en worden ze gratis uitgevoerd. In de meeste andere landen ter wereld zijn dergelijke mogelijkheden echter niet beschikbaar. De prognose voor hepatocellulair carcinoom is zo slecht dat in gebieden waar de kosten van het onderzoek een belangrijke factor zijn, een terughoudende houding ten opzichte van screening wordt opgemerkt, omdat er geen vaststaand vertrouwen is dat het de sterfte als gevolg van deze ziekte zal helpen verminderen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]