Gebruik van omega-3 PUFA's bij patiënten met arteriële hypertensie geassocieerd met metabool syndroom en gelijktijdige diabetes mellitus type 2

Sinds de jaren zeventig hebben omega-3 meervoudig onverzadigde vetzuren (ω-3 PUFA) de aandacht getrokken van cardiologen na de publicatie van belangrijke epidemiologische studies die een lagere incidentie van hart- en vaatziekten (HVZ) veroorzaakt door atherosclerose en trombose aantoonden bij mensen die vis eten (Groenlandse Eskimo's, inheemse bevolking van Tsjoekotka). De niet-fysiologische voeding van de moderne mens versnelt de ontwikkeling van coronaire hartziekten (HVZ), waardoor krachtige risicofactoren voor HVZ zoals hyperlipoproteïnemie, arteriële hypertensie (AH) en overgewicht verergeren.

Een aantal klinische, experimentele en epidemiologische studies hebben aangetoond dat de inname van meervoudig onverzadigde omega-3-vetzuren een gunstig effect heeft op het beloop van atherosclerose en de progressie ervan vertraagt. Dagelijkse inname van 1-2 gram omega-3-meervoudig onverzadigde vetzuren verlaagde het risico op een recidief myocardinfarct (MI) aanzienlijk.

Inmiddels zijn er voldoende gegevens verzameld uit interpopulatie- en intrapopulatie-epidemiologische en klinische onderzoeken die erop duiden dat de consumptie van verhoogde hoeveelheden omega-3 meervoudig onverzadigde vetzuren gepaard gaat met een verandering in het spectrum van bloedserumlipiden, voornamelijk een afname van het niveau van triglyceriden (TG) en zeer lage dichtheidslipoproteïnen (VLDL), alsmede een afname van de trombogenese als gevolg van de onderdrukking van bloedplaatjesaggregatie door de congruentie van omega-3 meervoudig onverzadigde vetzuren met arachidinezuur, wat leidt tot een afname van de sterfte door CVD veroorzaakt door atherotrombose.

Ondanks de gunstige veranderingen in lipiden, prostaglandinen en andere weefselfactoren, zijn er echter zorgen geuit over het gebruik van omega-3 meervoudig onverzadigde vetzuren bij patiënten met een verminderde glucosetolerantie of diabetes type 2 (DM). Met name bij deze patiënten zijn significante stijgingen van de plasmaglucosespiegels gemeld, waardoor hogere doses insuline of orale hypoglycemische middelen nodig zijn. Andere studies hebben aangetoond dat bij mensen verrijking van celmembranen met omega-3 meervoudig onverzadigde vetzuren de insulinewerking op perifere weefsels kan verbeteren.

Het doel van deze studie was om de haalbaarheid te onderzoeken van het gebruik van omega-3 meervoudig onverzadigde vetzuren als onderdeel van de standaardtherapie bij patiënten met stadium II hypertensie geassocieerd met het metabool syndroom (MS) en gelijktijdig type 2 diabetes mellitus.

In totaal werden 42 patiënten met arteriële hypertensie stadium II, MS en gelijktijdig diabetes mellitus type 2 onderzocht. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 58,0 ± 1,3 jaar, de duur van de hypertensie was 8-10 jaar (9 ± 1,43) en diabetes mellitus type 2 was 7-12 jaar (9 ± 3,8). De mate van hypertensie werd beoordeeld volgens de Europese richtlijnen voor de behandeling van hypertensie (2007). De diagnose diabetes mellitus type 2 was gebaseerd op de bepaling van nuchtere glucose en geglyceerd hemoglobine (HbAlc) in het bloed. De diagnose MS werd gesteld volgens de criteria van het Expert Committee van het Amerikaanse National Educational Program (Adult Treatment Panel III - ATP III, 2001).

Volgens het behandelschema werden de patiënten verdeeld in twee groepen. Patiënten uit groep 1 (n = 21) kregen naast de standaardtherapie een geneesmiddel voorgeschreven dat meervoudig onverzadigde omega-3-vetzuren bevatte - omacor in een dosering van 1 g/dag. Patiënten uit groep 2 (n = 21) kregen de standaardtherapie voor hypertensie met gelijktijdige diabetes mellitus. Tijdens de studie gebruikten de patiënten nebivalol (Nebilet), fosinopril (Monopril), amaryl M (Glimepiride en metformine). De behandelingsduur was 4 maanden.

Uitsluitingscriteria voor het onderzoek waren een voorgeschiedenis van myocardinfarct; acuut hartfalen; voorgeschiedenis van acuut cerebrovasculair accident; nierfalen; allergie of intolerantie voor geneesmiddelen.

Om de klinische effectiviteit van de medicijnen met elkaar te kunnen vergelijken, werden patiënten onderzocht vóór de behandeling en 4 maanden na aanvang van de inname van het medicijn (na afloop van de behandeling).

De patiënten ondergingen een medisch interview en lichamelijk onderzoek. De volgende parameters werden in aanmerking genomen: geboortedatum (leeftijd), geslacht, gewicht, lengte, berekende Quetelet-index - body mass index (BMI), aanwezigheid van risicofactoren voor het ontwikkelen van hart- en vaatziekten, duur van de onderliggende ziekte, gelijktijdige therapie, systolische en diastolische bloeddruk (SBP en DBP), variabiliteit van SBP en DBP (VarSBP en VarDBP), hartslag (HR) per minuut.

De bloeddruk werd gemeten met een kwikbloeddrukmeter terwijl de patiënt zittend zat. Dagelijkse bloeddrukmeting werd ook uitgevoerd met het Cardiette bp one-apparaat.

Bij alle patiënten werd een volledig bloedbeeld en urineonderzoek uitgevoerd. De parameters van het bloedlipidenspectrum werden bepaald: totaal cholesterol (TC, mg/dl), LDL-C-cholesterol (LDL-C, mg/dl), HDL-C-cholesterol (VLDL-C, mg/dl) en TG, mg/dl. De atherogene index (AI) werd berekend en de nuchtere glucosewaarden (mg/dl) en HbAlc (%) werden gemeten.

De studie van de functionele en structurele parameters van het hart werd uitgevoerd met behulp van echocardiografie.

De data-analyse werd uitgevoerd met beschrijvende statistische methoden – gemiddelde (M) en standaarddeviatie. Voor de vergelijking van kwantitatieve variabelen werd de Student-t-toets voor niet-gerelateerde steekproeven en de Fisher-toets voor dagelijkse monitoring gebruikt. De waarde p < 0,05 werd geaccepteerd als indicator voor de betrouwbaarheid van de verschillen.

De dynamiek van de verandering in het dagelijkse bloeddrukprofiel werd gevolgd. Het dagelijkse ritme van de bloeddruk daalde sterker in groep I. Zoals bekend, wordt de labiliteit en de weerstand – stabilisatie van de bloeddruk – vastgesteld door het bepalen van de tijdindex (TI), die volgens verschillende gegevens bij gezonde personen niet hoger is dan 10-25%. Stabiele arteriële hypertensie wordt gediagnosticeerd bij een TI van ten minste 50% overdag en 's nachts.

Uit data-analyse blijkt dat de indices van IVSBP, IVDBP (dag en nacht) bij patiënten in groep I (met toevoeging van omacor aan de standaardtherapie) en IVDADDN, IVDADN en IVSADN bij patiënten in groep II statistisch significant dalen (p < 0,001). Tegelijkertijd is er een tendens tot stabilisatie van de normale bloeddruk bij patiënten in groep I en een significante daling van IVDADDN in beide groepen.

Een daling van de bloeddruk 's nachts met 13% ("dipper") werd waargenomen bij 8 (38,95%) patiënten in groep I, en werd geregistreerd bij 3 patiënten (14,3%) in groep II. In groep I daalde de bloeddruk licht bij één patiënt (4,8%) - "pop dipper", en in groep II - bij 2 (9,6%) patiënten - werd een excessieve daling ("over dipper") geregistreerd bij 4 (19,2%) patiënten, en werd een overmatige systolische bloeddruk 's nachts boven het niveau overdag ("night peaker") waargenomen bij 9 (42,9%) patiënten.

Bij patiënten uit groep I nam de variabiliteit van de bloeddruk overdag significant af (p < 0,01), terwijl de daling 's nachts niet significant was (p > 0,05).

In groep II van patiënten die met complexe standaardmedicijnen werden behandeld, waren de verkregen gegevens statistisch niet significant, ondanks verbeteringen in de bloeddrukvariabiliteit.

Bij vergelijking van de dagelijkse bloeddrukritme-indicatoren vóór en na de behandeling werd een significante (p < 0,001) afname van SBPcp, DBPcp (dag en nacht), VarSBPdn en VarDABPdn gevonden in groep I, met een significant verschil tussen de gegevens van groep I en II. De waargenomen afname van VarSBPn en VarDABPn bij patiënten in groep I en II was niet significant (p > 0,05).

Aan het begin van de behandeling werden in beide groepen, naast een verhoogd dagelijks bloeddrukprofiel, hypertriglyceridemie en een toename van TC, LDL, VLDL, nuchtere glucose en HbAlc in het bloed waargenomen.

Tijdens de therapie werd bij alle onderzochte patiënten een daling van de TC-waarde vastgesteld. De TC-indicatoren in groep I en II daalden respectievelijk van 230,1±6,2 naar 202,4±6,5 (p < 0,01) en van 230,0±6,2 naar 222,1±5,9 (p > 0,05).

Hypertriglyceridemie is een van de meest karakteristieke kwantitatieve veranderingen in lipoproteïnen. Volgens sommige auteurs bestaat er een direct verband tussen TG en VLDL, wat wij ook hebben gevonden.

Tijdens het onderzoek werden in beide groepen afwijkingen in het bloedlipidenprofiel vastgesteld in de vorm van kwalitatieve en kwantitatieve veranderingen in lipoproteïnen. De therapie verlaagde in beide groepen de niveaus van TC, LDL, VLDL en TG en verhoogde de HDL-waarden, terwijl de verkregen gegevens betrouwbaar waren bij patiënten die Omacor gebruikten naast de standaardtherapie.

Tijdens de observatieperiode ontwikkelde één patiënt in groep II een hartinfarct, werd angina pectoris progressief en reageerde de bloeddruk niet op de therapie. In geen van de groepen werd tijdens de observatieperiode mortaliteit waargenomen.

De verkregen resultaten wijzen op een positief effect van de therapie op de bloeddruk in beide groepen. Bij patiënten die omacor kregen naast de standaardtherapie, daalde de bloeddruk echter tot het streefniveau.

Het is bekend dat een verminderde vasculaire endotheelfunctie wordt aangetroffen bij personen met risicofactoren voor hart- en vaatziekten als gevolg van atherosclerose. Omega-3 meervoudig onverzadigde vetzuren hebben een direct effect op de vasomotorische functie van het endotheel en kunnen een matige bloeddrukdaling veroorzaken. Een bloeddrukdaling van 2-5 mm Hg wordt doorgaans waargenomen; het effect kan sterker zijn bij hogere initiële bloeddrukwaarden en dosisafhankelijk zijn. Het gebruik van omega-3 meervoudig onverzadigde vetzuren vermindert de vasospastische reactie op de werking van catecholamines en mogelijk angiotensine. Deze effecten vormen een aanvulling op het bloeddrukverlagende effect van antihypertensieve medicamenteuze therapie.

In onze studie werd een betrouwbare afname van het lipidenprofiel en het koolhydraatmetabolisme (glucosegehalte en HbA1c) waargenomen bij gebruik van omega-3 meervoudig onverzadigde vetzuren - omacor. De standaardtherapie in groep II had geen betrouwbaar effect op de serumconcentratie van TC.

Omega-3 meervoudig onverzadigde vetzuren bevorderen de functionele activiteit van HDL bij het omgekeerde transport van cholesterol vanuit weefsels, waaronder de slagaderwand, naar de lever, waar cholesterol wordt afgebroken tot galzuren (BA). In VLDL verrijken omega-3 meervoudig onverzadigde vetzuren TG, lipoproteïnen met het beste substraat voor het enzym lipoproteïnelipase, wat het lage TG-niveau verklaart bij mensen die omega-3 meervoudig onverzadigde vetzuren consumeren. Zo ontwikkelen personen uit een bevolking die meer vis consumeert blijkbaar anti-atherogene eigenschappen in het lipidentransportsysteem. Bovendien verhoogt de aanwezigheid van omega-3 meervoudig onverzadigde vetzuren in lipoproteïnedeeltjes de verwijdering van VLDL uit de bloedbaan door zowel de lever als het perifere weefsel, en uiteindelijk de uitscheiding van BA-producten van cholesterolkatabolisme met darminhoud. Een van de mechanismen van omega-3 PUFA is het effect op de synthese van TG en VLDL, die daarmee zijn verrijkt, in de lever. Hierdoor neemt het gehalte aan deze potentieel atherogene lipiden in het bloedplasma af wanneer omega-3 PUFA, die voornamelijk via de voeding worden ingenomen, erin wordt opgenomen. Hogere doses hebben een sterker effect; bijvoorbeeld 4 g/dag verlaagt het TG-niveau met 25-40%. De American Heart Association geeft in haar aanbevelingen uit 2003 aan dat een dagelijkse aanvulling van 2-4 g eicosapentaeenzuur en docosalexinezuur het TG-niveau met 10-40% kan verlagen. Uit het onderzoek bleek dat bij patiënten met diabetes mellitus type 2 de TG-niveaus dalen tijdens behandeling met meervoudig onverzadigde omega-3-vetzuren. Naast een daling van de TG-niveaus veroorzaken omega-3 PUFA's een stijging van het antiatherogene HDL-C-gehalte met 1-3%.

Volgens laboratoriumgegevens verkregen aan het einde van ons onderzoek waren de veranderingen in de bloedglucoseregulatieparameters in beide groepen gelijk. Het bleek dat het medicijn omacor geen verhoging van de bloedglucosespiegel veroorzaakt bij patiënten met diabetes mellitus type 2 met gelijktijdige MS.

Het rapport van de Task Force Sudden Death van de European Society of Cardiology vermeldt medicijnen die een direct elektrofysiologisch effect hebben op het hart. Van deze medicijnen zijn alleen bètablokkers vergelijkbaar met sterk gezuiverde omega-3-meervoudig onverzadigde vetzuren in het verminderen van de incidentie van plotseling overlijden na een hartinfarct. De zeer significante resultaten van de Lyon Heart Diet Study en de Indian Study hebben het preventieve effect van omega-3-meervoudig onverzadigde vetzuren overtuigend bevestigd, en hun cardioprotectieve eigenschappen zijn eveneens bekend.

Onze studie geeft dus aan dat het medicijn omacor gebruikt kan worden bij de behandeling van MS, een aandoening die een cluster van factoren is die leidt tot hart- en vaatziekten en plotseling overlijden, en die verergerd wordt door de aanwezigheid van gecombineerde hyperlipidemie, arteriële hypertensie en gelijktijdige diabetes mellitus type 2. Een dergelijk behandelregime kan ook de ontwikkeling van verschillende complicaties van arteriële hypertensie (myocardinfarct, hypertensiecrisis, ischemische beroerte, diabetisch coma, enz.) verminderen. Tegelijkertijd bepalen de eenvoud van de behandeling (1 capsule per dag), de lage frequentie en het risico op bijwerkingen de lage waarde van de risico-batenverhouding en stellen ons in staat te overwegen dat behandeling met meervoudig onverzadigde omega-3-vetzuren een brede toepassing in de cardiologische praktijk verdient.

Sh. R. Guseynova. Gebruik van omega-3 meervoudig onverzadigde vetzuren bij patiënten met arteriële hypertensie geassocieerd met het metabool syndroom en gelijktijdige diabetes type 2 // International Medical Journal nr. 4 2012