Huidige en opkomende behandelingsopties voor patiënten met COVID-19

De pandemie die de COVID-19-infectie veroorzaakt, heeft een grote impact gehad op de wereldwijde gezondheidszorg. Veel experts zijn gedwongen lopend onderzoek op te schorten ten gunste van de ontwikkeling en het testen van nieuwe medicijnen voor de behandeling van coronapatiënten. De belangrijkste taak van wetenschappers is het selecteren van bestaande en het ontwikkelen van nieuwe, effectieve medicijnen, en tegelijkertijd het creëren van een duidelijke bewijsbasis voor hun positieve effect.

We hebben de mogelijkheid om de meest relevante medicijnen die momenteel tegen COVID-19 worden gebruikt, te bekijken.

Remdesivir

Een breedspectrum antiviraal middel dat RNA-afhankelijke RNA-polymerase remt, is opgenomen in het behandelingsprotocol voor COVID-19 in de Verenigde Staten, het Verenigd Koninkrijk en verschillende Europese landen.

Europese en Engelse specialisten hebben toestemming gegeven voor het gebruik van het medicijn bij kinderen van 12 jaar en ouder met een gewicht van meer dan 40 kg, evenals bij volwassenen met longontsteking en zuurstoftherapie. In de Verenigde Staten zijn de voorwaarden voor het voorschrijven van Remdesivir gelijk, inclusief spoedeisende hulp voor pediatrische patiënten.

De WHO keurt het gebruik van Remdesivir bij gehospitaliseerde patiënten echter niet goed als aanvullend onderdeel van het standaard therapeutische regime, ongeacht de ernst van de pathologie. Dit komt doordat het medicijn, vergeleken met de standaardtherapie, geen effect heeft op het verlagen van de sterfte door COVID-19, of op het vroegtijdig verdwijnen van de symptomen van de ziekte. [ 1 ]

De mening van de vertegenwoordigers van de National Institutes of Health van de Verenigde Staten is als volgt:

• Remdesivir is geïndiceerd voor onafhankelijk gebruik (bij patiënten met minimale behoefte aan zuurstoftherapie) of in combinatie met dexamethason (bij patiënten die aanvullende zuurstoftherapie nodig hebben).
• Het gebruik van Remdesivir in combinatie met dexamethason wordt aanbevolen voor patiënten die high-flow zuurstoftherapie of niet-invasieve mechanische beademing nodig hebben. Indien er indicaties zijn voor invasieve mechanische beademing of extracorporale membraanzuurstoftherapie, mag het geneesmiddel niet worden voorgeschreven.
• Remdesivir kan worden voorgeschreven aan patiënten die geen zuurstoftherapie nodig hebben, maar die wel vatbaar zijn voor progressie van de pathologie.
• Het wordt aanbevolen om Remdesivir 5 dagen te gebruiken (of tot ontslag uit het ziekenhuis, indien dit eerder gebeurt). De behandeling mag tot 10 dagen worden verlengd (bij gebrek aan significante klinische verbetering).
• Het geneesmiddel mag niet routinematig worden gebruikt voor de behandeling van patiënten in een kliniek die geen zuurstoftoediening nodig hebben en bij wie de zuurstofsaturatie hoger is dan 94%.

Vanwege tegenstrijdige aanbevelingen dienen regiospecifieke richtlijnen voor de behandeling van COVID-19 te worden geraadpleegd voordat u dit geneesmiddel gebruikt.

Imdevimab / Casirivimab (REGN-COV2)

Het intraveneuze medicijn, een mengsel van antilichamen tegen humaan immunoglobuline G-1 die actief zijn tegen de COVID-19-ziekteverwekker, wordt verder onderzocht. In Amerikaanse klinieken is het medicijn echter goedgekeurd als noodbehandeling voor lichte tot matige coronavirusinfecties bij volwassenen en kinderen. Het Verenigd Koninkrijk en Europese landen hebben REGN-COV2 nog niet goedgekeurd, maar het Europees Farmaceutisch Agentschap (EFA) blijft het materiaal bestuderen in het kader van klinische studies.

Uit tussentijdse onderzoeken is gebleken dat Imdevimab/Casirivimab de virale lading vermindert van de uitgangswaarde tot dag 7, vooral bij patiënten met een onvolgroeide immuunreactie of met een hoge uitgangswaarde van de virale lading. [ 2 ]

Het medicijn is niet effectief gebleken bij gebruik bij ziekenhuispatiënten of bij patiënten die zuurstoftherapie nodig hebben. De mogelijkheid om het medicijn voor te schrijven in gevallen waarin zuurstoftherapie niet nodig is of bij patiënten die zuurstoftherapie met lage flow nodig hebben, wordt onderzocht.

Het medicijn bleek de circulerende B.1.1.7- en B.1.351-typen van SARS-CoV-2 succesvol te neutraliseren.

Er zijn gegevens gepubliceerd over het positieve gebruik van neutraliserende monoklonale antilichamen om de ziekte te voorkomen bij mensen die huishoudelijk contact hebben gehad met COVID-19-patiënten: volgens de studie voorkwam passieve vaccinatie met REGN-COV2 symptomatische pathologie in 100% van de gevallen en halveerde het de totale percentages symptomatische en asymptomatische infecties.

Voordat u een medicijn voorschrijft, is het van groot belang dat u zich verdiept in de specifieke kenmerken van het plaatselijke behandelprotocol.

Bamlanivimab

Een andere vertegenwoordiger van intraveneuze neutraliserende monoklonale antilichamen, Bamlanivimab (LY-CoV555), bevindt zich in de onderzoeksfase. Amerikaanse experts hebben het noodgebruik van het medicijn al goedgekeurd in therapeutische regimes voor milde en matige COVID-19 bij kinderen en volwassenen. Andere landen hebben nog geen goedkeuring ontvangen. [ 3 ]

Volgens de aanbevelingen van Amerikaanse specialisten kan het gebruik van Bamlanivimab geïndiceerd zijn voor patiënten met een verhoogd risico op verergering van de pathologie. Contra-indicaties zijn onder meer ernstige COVID-19, een vergevorderd stadium van de ziekte en dagelijkse poliklinische zorg.

Volgens de meest recente gegevens verlaagt bamlanivimab in combinatie met etesevimab de viral load op dag 11 (monotherapie liet een dergelijk effect niet zien). Er werd geen neutralisatie van circulerende pathologieën van het type B.1.1.7 en B.1.351 vastgesteld.

Volgens de resultaten van de BLAZE-2-studie vermindert het medicijn de kans op een infectie thuis (verpleeghuis) met 80%. [ 4 ]

Het medicijn bevindt zich nog in een andere onderzoeksfase en kan daarom nog niet voor algemeen gebruik worden aanbevolen. De nadruk ligt op lokale behandelprotocollen.

Herstellend plasma

Bloedserum van mensen die hersteld zijn van COVID-19 is een biomateriaal dat kant-en-klare antilichamen bevat. Dit medicijn mag worden gebruikt als noodhulpmiddel voor patiënten op de afdeling klinische zorg van Amerikaanse klinieken. Andere landen blijven het medicijn onderzoeken, omdat ze vinden dat de informatie erover onvoldoende is.

Volgens de meest recente gegevens verlaagt herstellend plasma het sterftecijfer van gehospitaliseerde COVID-patiënten met 9% (indien voorgeschreven binnen drie dagen na diagnose) of met 12% (indien voorgeschreven op de vierde dag of later). Er zijn gegevens over een toename van de virale klaring en een toename van de klinische verbeteringspercentages als gevolg van het gebruik van herstellend plasma. Het positieve effect van vroege toediening van het medicijn op het verminderen van de progressie van de pathologie en het remmen van de transformatie ervan naar een ernstige vorm is bewezen. [ 5 ]

Er worden momenteel aanvullende onderzoeken uitgevoerd om de veiligheid en werkzaamheid van herstellend serum te beoordelen. [ 6 ]

Baricitinib

De Janus-kinaseremmer Baricitinib voorkomt verstoring van de regulatie van de inflammatoire cytokineproductie. In de Verenigde Staten wordt het medicijn gebruikt als noodbehandeling in combinatie met Remdesivir, bij vermoedelijke of bevestigde COVID-19-gevallen bij patiënten (kinderen vanaf twee jaar en volwassenen) die extra zuurstoftoediening, invasieve mechanische beademing of extracorporale membraanzuurstoftherapie nodig hebben.

Baricitinib wordt gebruikt in combinatie met remdesivir wanneer corticosteroïden niet kunnen worden toegediend aan gehospitaliseerde, niet-geïntubeerde patiënten die zuurstoftherapie nodig hebben. Monotherapie met het geneesmiddel is momenteel niet goedgekeurd. [ 7 ]

De lokale behandelprotocollen kunnen per regio en per land verschillen, dus lees deze zorgvuldig door voordat u met de therapie begint. [ 8 ]

Interleukine-6-remmende geneesmiddelen

Interleukine-6-remmers binden zich aan receptoren en remmen de impulsoverdracht. Interleukine-6 is een pro-inflammatoir cytokine. Bij COVID-19-geïnduceerd cytokinereleasesyndroom wordt patiënten aangeraden een proefbehandeling met deze geneesmiddelen te ondergaan, met name siltuximab en tocilizumab. Deze geneesmiddelen zijn in een aantal landen goedgekeurd, maar staan op de off-labellijst.

Britse experts adviseren dergelijke medicijnen voor te schrijven aan volwassen patiënten die in kritieke toestand op de intensive care liggen met ernstige longontsteking en beademing nodig hebben. Deze aanbeveling is gebaseerd op bewezen informatie over een verlaging van de sterftecijfers met 24% bij gebruik van deze IL-6-remmers binnen 24 uur na opname van de patiënt op de intensive care. Er is ook een significante verkorting van de opnameduur op de intensive care gevonden: een dergelijk effect wordt succesvol aangevuld door het gebruik van glucocorticosteroïden. [ 9 ]

Een enkele dosis Tocilizumab in combinatie met Dexamethason kan worden toegediend aan personen die mechanische beademing of zuurstoftherapie met hoge doorstroming nodig hebben vanwege verergering van het ademhalingsfalen. [ 10 ], [ 11 ]

Voordelen van IL-6-remmers:

• het risico van mechanische beademing bij gehospitaliseerde patiënten verminderen;
• de mortaliteit verlagen zonder het risico op secundaire infectie te verhogen (vergeleken met de standaardtherapie).

Het toedienen van IL-6-remmers aan patiënten die niet naar de intensive care hoeven te worden overgebracht, wordt niet aanbevolen.

Interleukine-6-remmers zijn niet in alle COVID-19-behandelprotocollen opgenomen. Daarom moeten lokaal goedgekeurde behandelschema's worden overwogen.

Ivermectine

Het breedspectrum antiparasitaire geneesmiddel ivermectine heeft zijn werkzaamheid tegen coronavirusinfecties bewezen met behulp van in-vitrotechnologie. Het geneesmiddel wordt momenteel echter verder getest.

Een aantal onderzoeken, die nog niet door deskundigen zijn beoordeeld, hebben tegenstrijdige feiten aan het licht gebracht:

• Volgens sommige gegevens heeft het innemen van Ivermectine geen klinisch positief effect en in sommige gevallen verergert het zelfs het verloop van de pathologie;
• Uit andere gegevens blijkt dat tegen de achtergrond van Ivermectine de symptomatische periode en de duur van de eliminatie van de ziekteverwekker uit het lichaam aanzienlijk worden verkort en dat ontstekingsmarkers en sterftecijfers worden verminderd.

Om duidelijke en betrouwbare resultaten te verkrijgen worden momenteel krachtiger en uitgebreider klinische proeven uitgevoerd, waarvan de voortgang in de nabije toekomst openbaar zal worden gemaakt. [ 12 ]

Anakinra

Anakinra, een injecteerbaar (IV, SC) geneesmiddel dat interleukine-1 remt, wordt in een testversie voorgeschreven aan patiënten voor de behandeling van het door COVID-19 geïnduceerde cytokinereleasesyndroom. Het geneesmiddel is in veel landen goedgekeurd, maar er is momenteel geen volledige bewijsbasis voor de werkzaamheid, veiligheid en economische haalbaarheid van de behandeling van patiënten met een complicatie in de vorm van secundaire hemofagocytaire lymfohistiocytose met dit geneesmiddel.

Een aantal studies heeft een hogere overlevingskans gevonden bij patiënten met het acute respiratory distress syndrome en ernstige ontsteking: zij kregen Anakinra in hogere doses toegediend in plaats van niet-invasieve mechanische beademing en standaardbehandeling met hydroxychloroquine, lopinavir/ritonavir. Er zijn aanwijzingen voor een verminderde behoefte aan invasieve mechanische beademing en een daling van de mortaliteit bij patiënten met ernstige COVID-19 door het gebruik van Anakinra.

Het medicijn kan effectief zijn bij het cytokine-releasesyndroom indien het zo vroeg mogelijk wordt toegediend. Bij milde tot matige gevallen van een coronavirusinfectie wordt het gebruik van Anakinra afgeraden.

Immunoglobuline voor intraveneuze toediening

Dit is een bloedbioproduct gemaakt uit het plasma van gezonde mensen. Immunoglobuline werkt als een immunomodulator en onderdrukt een overactieve immuunreactie. Het product is in veel landen goedgekeurd, hoewel de bewijsbasis ervan enigszins beperkt wordt geacht (voornamelijk vanwege tijdgebrek). [ 13 ]

Uit een retrospectieve analyse is gebleken dat het aanvullend gebruik van intraveneus immunoglobuline gedurende de eerste twee dagen na ziekenhuisopname helpt de noodzaak van mechanische beademing te verminderen en de behandelperiode te verkorten. [ 14 ]

Vanwege het gebrek aan voldoende bewijs kan immunoglobuline nog niet als een aanbevolen behandeling worden beschouwd: de beslissing over het gebruik ervan moet in overeenstemming zijn met het geaccepteerde lokale therapeutische protocol. [ 15 ]

Stamcellen

Het onderzoek naar de immunomodulerende activiteit van mesenchymale stamcellen is actief begonnen. Wetenschappers geloven dat ze in staat zijn de mate van schade aan de luchtwegen te verminderen en het proces van celgemedieerde immuunontsteking te onderdrukken. [ 16 ]

Momenteel worden mesenchymale stamcellen van volwassen donoren bestudeerd als therapeutische biopreparatie voor matig tot ernstig acuut distress-syndroom bij patiënten die mechanische beademing nodig hebben. [ 17 ]

Interferonen

Deskundigen bespreken de mogelijkheid om interferonen met antivirale eigenschappen te gebruiken. Totdat er een volledige bewijsbasis is, wordt het gebruik van interferonen bij patiënten met ernstige en kritieke vormen van COVID-19 niet aanbevolen. [ 18 ]

Op dit moment zijn de volgende punten bekend:

• Interferon β-1a heeft geen bijzondere werkzaamheid aangetoond.
• Uit onderzoek is gebleken dat geïnhaleerd interferon β-1a de kans op klinische optimalisatie vergroot en het herstel versnelt.
• Peginterferon λ liet een afname van de virale lading zien en een toename van de frequentie van negatieve neuskeelholteuitstrijkjes op dag 7 bij patiënten met milde tot matige COVID-19.

Voordat u interferonen gaat gebruiken, is het belangrijk om advies in te winnen over het behandelprotocol van de betreffende regio.

Vitaminen

Sommige deskundigen wijzen op de wenselijkheid van het voorschrijven van vitamine D-supplementen. Hoewel de bewijsbasis voor dit medicijn uiterst beperkt is, hebben meta-analyses aangetoond dat dergelijke supplementen de potentie hebben om de ernst van de ziekte te verminderen. Hogere doses ergocalciferol verminderden de frequentie van opnames op de intensive care aanzienlijk en hielpen de uitkomst van de ziekte te optimaliseren. [ 19 ]

Vitamine C-supplementen hebben over het algemeen een positief effect op het beloop van virale pathologieën. Er is echter onvoldoende bewijs voor de effectiviteit van ascorbinezuur bij ernstige en kritieke vormen van COVID-19. [ 20 ]

Uit een gerandomiseerde pilotstudie bleek dat intraveneuze injectie van hoge doses ascorbinezuur mogelijk de zuurstofvoorziening verbetert en de sterfte bij ernstig zieke patiënten vermindert. Dit werk werd echter als van slechte kwaliteit beschouwd.[ 21 ],[ 22 ]

Er is onvoldoende bewijs voor de werkzaamheid van geneesmiddelen zoals Lopinavir/Ritonavir (orale proteaseremmers) en Hydroxychloroquine/Chloroquine (antireumatische ontstekingsremmende en immuunmodulerende geneesmiddelen). [ 23 ] De WHO kan het gebruik van geneesmiddelen met een laag of matig bewijs voor de werkzaamheid en veiligheid niet aanbevelen.