Inflammatoire Myopathieën - Behandeling

Behandeling van inflammatoire myopathieën

Het gebruik van geneesmiddelen bij inflammatoire myopathieën is empirisch. Hun effectiviteit is niet bevestigd in grootschalige, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken. Bovendien hebben veel klinische onderzoeken geen subgroepen van patiënten met dermatomyositis en polymyositis geïdentificeerd. Daarom blijven het verloop en de werkelijke effectiviteit van bepaalde behandelingen voor elk van deze verschillende ziekten onduidelijk. De huidige behandelregimes zijn daarom vaak gebaseerd op geïsoleerde casusbeschrijvingen. Ondanks het gebrek aan uitgebreide informatie zijn de meeste experts het erover eens dat immunosuppressieve therapie effectief is bij veel patiënten met inflammatoire myopathieën. Dit zal in de toekomst ethische problemen opleveren bij het uitvoeren van grootschalige, gecontroleerde onderzoeken met deze geneesmiddelen. Dergelijke studies zijn echter van groot belang om de effectiviteit te beoordelen van nieuwe, meer specifieke benaderingen voor de behandeling van inflammatoire myopathieën die gericht zijn tegen immunologische "doelen" die momenteel niet worden aangepakt (bijvoorbeeld de complement-gemedieerde humorale "aanval" op perimysiale vaten bij dermatomyositis of de oligoklonale cytotoxische T-lymfocytenaanval op spiervezels bij polymyositis).

De behandeling van zowel dermatomyositis als polymyositis begint meestal met corticosteroïden. De initiële doses orale prednisolon variëren van 30 tot 100 mg/dag, maar een agressievere aanpak heeft de voorkeur, omdat hoe hoger de totale dosis, hoe groter het klinische voordeel in de eerste maanden van de behandeling. Bovendien geldt: hoe eerder de behandeling wordt gestart, hoe beter het resultaat waarschijnlijk zal zijn. Een late start van de behandeling vermindert de effectiviteit ervan. Prednisolon wordt gewoonlijk eenmaal daags 's ochtends gegeven (80 tot 100 mg, of 1 mg/kg) gedurende 4 tot 6 weken totdat de spierkracht verbetert en/of de CPK-spiegel begint te dalen. Hoewel een daling van de CPK-spiegel doorgaans voorafgaat aan een toename van de spierkracht, hebben we een aantal patiënten gezien bij wie de CPK-activiteit enige tijd na het verbeteren van de spierzwakte afnam. Bij het bepalen van de dosis van een corticosteroïd kan men dus op beide indicatoren vertrouwen, maar de klinische respons wordt als betrouwbaarder beschouwd dan een verandering in een of andere laboratoriumindicator.

Als de respons gunstig is en er geen ongewenste bijwerkingen optreden, kan de prednisolondosis geleidelijk worden verlaagd met 20 mg om de 3-4 weken tot een onderhoudsdosis van 15-20 mg per dag of 30 mg om de dag is bereikt (meestal na 4-6 maanden). Vervolgens worden de doseringen zeer langzaam verlaagd - met 2,5 mg (voor dagelijks gebruik) of 5 mg (om de dag) om de 4-6 weken, mits het therapeutische effect behouden blijft of toeneemt. Behoud van het effect vereist vaak een onderhoudsdosis prednisolon (< 10-20 mg om de dag) gedurende vele maanden, zelfs bij patiënten die goed op steroïden hebben gereageerd. Een retrospectieve analyse van de werkzaamheid van corticosteroïden en andere orale immunosuppressiva bij 113 patiënten met inflammatoire myopathieën toonde aan dat dermatomyositis beter reageerde op prednisolonbehandeling: 30% van de patiënten vertoonde volledige regressie van de symptomen, 60% had een gedeeltelijk effect en slechts 10% van de patiënten was resistent tegen de behandeling. Bij patiënten met polymyositis werd volledige regressie van de symptomen waargenomen bij 10% van de patiënten, gedeeltelijke verbetering bij 73% en geen effect bij 17%. Bij myositis met insluitsels waren deze cijfers respectievelijk 0, 58 en 42%.

In ernstige gevallen wordt vaak een hoge dosis intraveneuze methylprednisolon (1 g/dag) gebruikt. Hoewel er geen gecontroleerde studies zijn uitgevoerd die de werkzaamheid van orale en intraveneuze toedieningswegen vergelijken, rechtvaardigt de hoge werkzaamheid van hooggedoseerde intraveneuze steroïden bij ontstekingsziekten die vermoedelijk verband houden met immunologische mechanismen (bijv. vasculitis en bindweefselziekten) het gebruik van deze methode bij de behandeling van dermatomyositis en polymyositis. De ervaring leert dat dagelijkse toediening van methylprednisolon (1 g intraveneus 's ochtends gedurende 2 uur) gedurende 3-5 dagen zorgt voor een vroege actieve verlichting van het ontstekingsproces. Deze behandelmethode kan in een dagkliniek worden uitgevoerd, mits de elektrolytenspiegels, glucose, vitale functies en negatieve emotionele reacties zorgvuldig worden gecontroleerd. In sommige gevallen moeten hooggedoseerde corticosteroïden worden gestaakt vanwege het ontstaan van ernstige hyperactiviteit of, omgekeerd, ernstige depressie. Na voltooiing van de intraveneuze toediening worden patiënten overgezet op orale prednisolon. In eerste instantie wordt een relatief hoge dosis voorgeschreven - 80 mg/dag - die patiënten gedurende twee weken innemen. Daarna wordt de dosis geleidelijk verlaagd, eerst naar 60 mg/dag (gedurende 3-4 weken), vervolgens naar 50 mg/dag (3-4 weken) en 40 mg/dag (3-4 weken). Een alternatief voor dit schema is een herhaalde eenmalige ("booster") intraveneuze toediening van methylprednisolon om de 3-4 weken, maar deze aanpak is duurder en in de praktijk minder praktisch.

Indien er 3 maanden na aanvang van de orale of intraveneuze corticosteroïdtherapie geen objectieve tekenen van verbetering (toename van de spierkracht) zijn, kan resistentie tegen corticosteroïden worden vastgesteld. In dat geval dient de stopzetting van het geneesmiddel te worden versneld.

Bij het voorschrijven van corticosteroïden moet de patiënt zorgvuldig worden onderzocht om bijkomende ziekten uit te sluiten die het risico op bijwerkingen verhogen. Corticosteroïden zijn gecontra-indiceerd bij diabetes mellitus, gastritis, maagzweer, arteriële hypertensie, osteoporose of infectie vanwege het risico op complicaties. Maar zelfs als deze aandoeningen niet aanwezig zijn, kunnen bijwerkingen zoals gewichtstoename, verminderde glucosetolerantie, Cushingoïde verschijnselen, hoge bloeddruk, gastritis en maagzweer, osteoporose, avasculaire necrose van de heup, cataract, glaucoom, prikkelbaarheid en groeiachterstand bij kinderen optreden tijdens de behandeling met corticosteroïden. Toediening van het geneesmiddel om de dag vermindert de kans op deze bijwerkingen. Hoewel er geen studies zijn die aantonen dat de effectiviteit van behandeling met toediening om de dag lager is dan bij dagelijkse toediening van het geneesmiddel, geven de meeste artsen er de voorkeur aan om gedurende enkele maanden dagelijks een corticosteroïd voor te schrijven totdat een therapeutisch effect optreedt, en de patiënt vervolgens over te zetten op een regime om de dag. Om bijwerkingen te voorkomen, worden maagzuurremmers en H2-receptorantagonisten voorgeschreven, en wordt een caloriearm dieet en een beperkte zoutinname aanbevolen. Blozen en algemene prikkelbaarheid komen vaak voor, maar veel patiënten zijn bereid deze bijwerkingen te accepteren zodra ze weten dat deze verdwijnen zodra de dosis corticosteroïden wordt verlaagd. Slapeloosheid kan worden verminderd door prednisolon vroeg in de ochtend voor te schrijven. Als er ondraaglijke bijwerkingen optreden, moet de dosis prednisolon worden verlaagd of moet het gebruik van het medicijn worden stopgezet.

Steroïde myopathie is een van de ernstigste bijwerkingen en is moeilijk te corrigeren. Bij langdurig gebruik van hoge doses prednisolon kan selectieve atrofie van type 2 spiervezels ontstaan, wat leidt tot toenemende spierzwakte. De zwakte neemt met name vaak toe in de proximale spieren van de onderste ledematen, zoals de heupbuigers. Dezelfde spieren worden vaak aangetast tijdens exacerbaties van dermatomyositis of polymyositis. Steroïde myopathie kan daarom moeilijk te onderscheiden zijn van de progressie van de inflammatoire myopathie zelf. Aanhoudende fibrillaties en positieve scherpe golven (zoals vastgesteld met EMG) duiden op inflammatoire myopathie. Vanuit praktisch oogpunt wordt toenemende spierzwakte vaker veroorzaakt door ziekteprogressie en vereist daarom een verhoging van de prednisolondosis. In elk geval moet de toestand van de patiënt echter zorgvuldig worden beoordeeld: zijn er tekenen van een systemische ziekte of infectie die een exacerbatie kunnen veroorzaken, is de verslechtering voorafgegaan door een verhoging van de dosis prednisolon, en is de spierzwakte in bepaalde spiergroepen toegenomen? Als de toename van de zwakte in de proximale spieren van de onderste ledematen bijvoorbeeld gepaard gaat met een toename van de zwakte in de nekbuigers en een toename van dysfagie, dan is steroïde myopathie minder waarschijnlijk. Een combinatie van steroïde myopathie en een exacerbatie van inflammatoire myopathie is daarentegen mogelijk. In dat geval is het noodzakelijk om de dosis corticosteroïden te verlagen en dit te compenseren door een ander ('steroïde-vervangend') immunosuppressivum voor te schrijven.

Azathioprine wordt vaak gebruikt in combinatie met corticosteroïden. Bij patiënten met dermatomyositis en polymyositis wordt voorgeschreven om de dosis prednisolon te verlagen in geval van bijwerkingen of als hoofdmiddel bij resistentie tegen corticosteroïden. Het voorschrijven van azathioprine vóór gebruik van corticosteroïden is niet gerechtvaardigd. De dosis azathioprine is 2 mg/kg/dag, maar sommige artsen gebruiken hogere doses - tot 3 mg/kg/dag. De belangrijkste bijwerkingen van azathioprine zijn meestal dosisafhankelijk en kunnen daarom worden verholpen door de dosis van het geneesmiddel te verlagen. Bij gebruik van azathioprine is beenmergsuppressie met de ontwikkeling van leukopenie, trombocytopenie en bloedarmoede, evenals toxische leverschade mogelijk. Een belangrijk nadeel van azathioprine is dat het effect zich binnen 3-6 maanden manifesteert, waardoor het niet geschikt is voor gevallen waarin een snel effect nodig is. Daarom is het zinvol om azathioprine alleen aan het behandelregime toe te voegen als corticosteroïden onvoldoende effectief zijn.

Methotrexaat is effectief gebleken bij patiënten met inflammatoire myopathieën die resistent zijn tegen corticosteroïden. Methotrexaat werkt sneller dan azathioprine, hoewel de absorptie bij orale inname varieert. Methotrexaat kan hepatotoxisch zijn en stomatitis, beenmergdepressie en pneumonitis veroorzaken. Bij orale inname wordt methotrexaat voorgeschreven in een dosering van 5-10 mg per week gedurende de eerste 3 weken (2,5 mg ingenomen met tussenpozen van 12 uur), waarna de dosering geleidelijk met 2,5 mg per week wordt verhoogd tot 20-25 mg per week. Het geneesmiddel kan ook intraveneus worden voorgeschreven in een dosering van 0,4-0,8 mg/kg per week. Over het algemeen behandelen neurologen inflammatoire myopathieën vaker met andere immunosuppressiva en nemen ze zelden hun toevlucht tot methotrexaat.

Intraveneus immunoglobuline wordt het vaakst gebruikt bij inflammatoire myopathieën wanneer corticosteroïdtherapie niet effectief is. Bij kinderen en ouderen, evenals bij andere patiëntengroepen met een hoog risico op complicaties tijdens corticosteroïdtherapie, wordt intraveneus immunoglobuline vaak beschouwd als het middel van eerste keuze. In combinatiestudies veroorzaakte intraveneus immunoglobuline een klinisch significante verbetering bij 20 van de 23 patiënten met dermatomyositis en 11 van de 14 patiënten met polymyositis. Bij patiënten met dermatomyositis verminderde intraveneus immunoglobuline de ernst van spierzwakte, huidveranderingen en immunologische afwijkingen, en verhoogde het ook de capillaire dichtheid, verminderde de detectie van het membraanaanvalcomplex in bloedvaten en de mate van MHC-1-expressie op spiervezels. Gecontroleerde studies die verschillende behandelregimes vergelijken zijn niet gerapporteerd, maar immunoglobuline wordt meestal empirisch toegediend in een totale dosis van 2 g/kg, verdeeld over 2-5 dagen. Het effect van intraveneus immunoglobuline houdt gewoonlijk niet langer dan 4-8 weken aan. Om het effect enkele maanden te behouden, wordt het medicijn daarom eenmaal per maand toegediend ("boosters"). Als er binnen 3-4 maanden geen effect is, wordt verdere maandelijkse toediening van het medicijn afgeraden. Lage doseringen orale corticosteroïden en intraveneus immunoglobuline kunnen synergetisch werken, maar gecontroleerde studies zijn nodig om dit effect te bevestigen.

De belangrijkste nadelen van intraveneus immunoglobuline zijn de hoge kosten en de korte werkingsduur, waardoor maandelijkse onderhoudsbehandeling noodzakelijk is. Bijwerkingen van intraveneus immunoglobuline zijn doorgaans minimaal als de infusiesnelheid niet hoger is dan 200 ml/u en de dosis 0,08 ml/kg bedraagt. Bijwerkingen zijn onder andere hoofdpijn, koude rillingen, malaise, spierpijn, pijn op de borst en een verhoogde bloeddruk, die vaak wordt gecorrigeerd door de infusiesnelheid te verlagen. Anafylactische reacties zijn zeldzaam, maar kunnen optreden als de patiënt een lage IgA-spiegel heeft (mogelijk door de aanwezigheid van antilichamen tegen IgA) en het immunoglobulinepreparaat ten minste een kleine hoeveelheid IgA bevat. Niertoxiciteit is ook mogelijk, vooral bij personen met nierfunctiestoornissen. Gevallen van aseptische meningitis zijn beschreven, vaker bij patiënten met migraine. Er is ook een verhoogd risico op trombo-embolische complicaties, aangezien intraveneus immunoglobuline de serumviscositeit verhoogt.

Het werkingsmechanisme van intraveneus immunoglobuline blijft onduidelijk. Experimentele gegevens wijzen erop dat hoge doses intraveneus immunoglobuline complementafhankelijke immuunschade kunnen verminderen, wat het therapeutische effect ervan zou kunnen verklaren. Bovendien kan intraveneus immunoglobuline de afzetting van complement remmen, cytokines neutraliseren, interfereren met Fc-receptor-gemedieerde fagocytose, de productie van auto-antilichamen verminderen (via negatieve feedback) of andere modulerende effecten uitoefenen die verband houden met de aanwezigheid van anti-idiotypische antilichamen. Het werkingsmechanisme van intraveneus immunoglobuline bij humane inflammatoire myopathieën moet nog worden opgehelderd.

Cyclofosfamide en ciclosporine worden ook gebruikt bij dermatomyositis en polymyositis, maar hun bijwerkingen, de mogelijkheid van aanhoudende complicaties met matige effectiviteit, beperken het gebruik ervan tot bepaalde gevallen met een agressief beloop, resistentie tegen corticosteroïden en toenemende systemische manifestaties. Het gebrek aan gecontroleerde studies met deze verbindingen (alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen) beperkt ook het gebruik ervan. Cyclofosfamide wordt oraal voorgeschreven in een dosis van 1-2,5 mg/kg/dag; het aantal leukocyten tijdens de behandeling mag niet lager zijn dan 2500/μl. Vanwege ernstige bijwerkingen - hemorragische cystitis, alopecia, onvruchtbaarheid, beenmergdepressie en een verhoogd risico op het ontwikkelen van kwaadaardige tumoren - wordt het medicijn alleen in laatste instantie gebruikt. In deze situatie kan het worden gebruikt volgens het schema dat wordt gebruikt bij de behandeling van necrotische vasculitis: 3 g intraveneus gedurende 5-6 dagen onder controle van het aantal leukocyten en granulocyten, daarna is onderhoudstherapie nodig in de vorm van maandelijkse toedieningen in een dosis van 750-1000 mg/ ^m2.

Ciclosporine, dat de activering van T-cellen door interleukine-2 of andere T-celactiverende reacties remt, werkt door binding aan specifieke immunofiline en kan nefrotoxiciteit, hepatotoxiciteit en hypertensie veroorzaken. Verschillende studies bij kleine groepen patiënten met dermatomyositis en polymyositis hebben een gunstig effect van ciclosporine aangetoond, maar de hoge kosten en mogelijke bijwerkingen beperken het gebruik ervan. De behandeling wordt gestart met een dosis van 6 mg/kg/dag, die vervolgens wordt afgebouwd tot 4 mg/kg/dag om het risico op nefrotoxiciteit te verminderen. Monitoring van de serumconcentratie van het geneesmiddel kan het gebruik ervan veiliger maken. De aanbevolen serumconcentratie is 100 tot 150 μg/ml.

Theoretisch gezien zou plasmaferese een gunstig effect kunnen hebben bij inflammatoire myopathieën, met name dermatomyositis, omdat het de concentratie circulerende immuuncomplexen en immunoglobulinen kan verlagen. Een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie bij 39 patiënten met polymyositis en corticosteroïdresistente dermatomyositis kon de effectiviteit van plasmaferese echter niet aantonen.

Het belangrijkste kenmerk dat inclusion body myositis onderscheidt van dermatomyositis en polymyositis, is de geringe respons op immunosuppressieve therapie. Bij polymyositis die resistent is tegen corticosteroïden, onthult een herhaalde biopsie vaak morfologische kenmerken van inclusion body myositis. Een klein percentage patiënten met inclusion body myositis reageert echter positief op corticosteroïden. Daarom wordt in alle gevallen een proefperiode van 3 maanden met oraal prednisolon aanbevolen. Indien er geen effect is, is intraveneus immunoglobuline geïndiceerd. In een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie onder 19 patiënten met inclusion body myositis werd een "functioneel significante verbetering" waargenomen in 6 (28%) gevallen. Het effect was echter op zijn best matig; desalniettemin heeft een studie bij een klein aantal patiënten mogelijk geen voldoende positief effect van intraveneus immunoglobuline bij inclusion body myositis aangetoond. Verder onderzoek naar de pathogenese van deze ziekte en de zoektocht naar een effectieve behandeling ervan is nodig.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]