Infliximab

Infliximab is een biologisch geneesmiddel dat voor een derde bestaat uit het variabele (Fv) gebied van neutraliserende muizenmonoklonale antilichamen met hoge affiniteit tegen TNF-a (A2) en voor twee derde uit het fragment van het humane IgG1-molecuul.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Algemene kenmerken

Infliximab heeft een hoge affiniteit voor trimeer TNF-α (Kd - 100 pM) en onderdrukt effectief de uitgescheiden en membraangeassocieerde vormen ervan in vitro. Volgens farmacokinetische studies bij patiënten met reumatoïde artritis zijn de maximale plasmaconcentratie (Cmax) en de oppervlakte onder de curve (AUC) van het geneesmiddel evenredig met de toegediende dosis van de stof. Het distributievolume komt overeen met het intravasculaire volume en de halfwaardetijd is 8-12 dagen. Bij herhaalde toediening van het geneesmiddel wordt geen accumulatie-effect waargenomen en komt de concentratie in de bloedbaan overeen met de toegediende dosis.

De regimentsstructuur maakt het niet mogelijk dat infliximab in de lever wordt gemetaboliseerd door cytochroom P-450. Daarom is genetisch polymorfisme van cytochroomiso-enzymen, dat vaak verschillende frequenties van toxische reacties veroorzaakt tegen de achtergrond van medicatiegebruik, niet van belang bij de behandeling met dit geneesmiddel.

Hoe werkt infliximab?

Het belangrijkste werkingsmechanisme van infliximab bij reumatoïde artritis is de remming van de synthese van "pro-inflammatoire" mediatoren. Behandeling met infliximab gaat gepaard met een afname van de serumconcentratie van IL-6 en IL-1 en de weefselexpressie van laatstgenoemde. Deze parameters correleren met een afname van de concentratie van acute eiwitten en mediatoren (IL-8, pIL-1, pCD14, monocyt chemotractant protein-1, stikstofmonoxide, collageen, stromelysine), die een belangrijke rol spelen bij de ontwikkeling van ontsteking en weefselvernietiging bij reumatoïde artritis. Onderdrukking van de IL-1-synthese door synoviale weefselmacrofagen bij deze ziekte wordt eveneens opgemerkt.

Een ander belangrijk werkingsmechanisme van infliximab is de "deactivering" van het vasculaire endotheel, wat leidt tot een afname van de accumulatie van leukocyten en synoviaal weefsel. Dit blijkt uit een afname van de concentratie oplosbare vormen van adhesiemoleculen (ICAM-1 en E-selectine), wat correleert met de klinische effectiviteit van de behandeling.

Volgens immunomorfologisch onderzoek van synoviale biopsieën wordt tijdens de behandeling het volgende waargenomen:

• verminderde expressie van E-selectine en vasculair adhesiemolecuul-1 (VCAM-1) op ontstekingsinfiltraatcellen;
• afname van het aantal CD3 T-lymfocyten;
• verminderde stroom van neutrofielen in de gewrichtsholten.

Bovendien wordt bij het voorschrijven van infliximab een afname van de vorming van nieuwe bloedvaten in het synoviaalmembraan waargenomen, wat wijst op de "antiangiogene" activiteit van het geneesmiddel. Dit effect houdt waarschijnlijk verband met de remming van de synthese van vasculaire endotheliale groeifactor, aangezien tijdens de behandeling een daling van de serumconcentratie van deze laatste werd waargenomen.

Er is ook opgemerkt dat de TNF-TNF-β-interactie cellulaire apoptose reguleert. Het is daarom mogelijk dat remming van de TNF-α-synthese de geprogrammeerde dood van synoviale cellen moduleert en daarmee de ontwikkeling van synoviale hyperplasie remt.

Een van de belangrijkste werkingsmechanismen van infliximab bij reumatoïde artritis is de normalisatie van de hoeveelheid en functionele activiteit van CD4- en CD25-T-regulerende cellen. Tijdens de behandeling ervaren patiënten een herstel van de niveaus van deze elementen van het immuunsysteem. Dit feit correleert met een toename van de suppressieve activiteit van cellen ten opzichte van de synthese van cytokinen en spontane apoptose van T per.

Het werkingsmechanisme van infliximab bij spondyloartropathieën en jichtartritis is niet volledig bekend. Er zijn gegevens over een toename van interferon-y en een afname van IL-10 tijdens de behandeling. Dit weerspiegelt het vermogen van infliximab om de Thl-type immuunrespons te herstellen en de synthese van interferon-y en TNF-a door T-lymfocyten te verminderen.

Uit seriële morfologische studies is gebleken dat tijdens de behandeling van patiënten met de ziekte van Bechterew het volgende gebeurt:

• afname van de dikte van het synoviaal membraan;
• afname van het aantal CD55*-synoviocyten, neutrofielen, evenals CD68- en CD 163-macrofagen;
• verminderde expressie van vasculair celadhesiemolecuul 1 (VCAM 1) op endotheelcellen.

Het aantal lymfocyten (CD20) en plasmacellen veranderde niet tijdens de behandeling.

Bij patiënten met jichtartritis werd na toediening van infliximab een afname van het aantal macrofagen, CD31-cellen en bloedvaten waargenomen. Dit laatste wordt veroorzaakt door een afname van de expressie van vasculaire endotheliale groeifactor en andere angiogenesestimulerende stoffen.

Aanbevelingen voor het gebruik van infliximab bij reumatoïde artritis

Indicaties

• Een definitieve diagnose van RA volgens de criteria van het American College of Rheumatology.
• Hoge RA-activiteit (DAS-index > 5,1) (vereist dubbele bevestiging binnen een maand).
• Het niet reageren op of het slecht verdragen van een adequate therapie met methotrexaat en minstens één andere standaard DMARD.
• De effectiviteit van DMARD-therapie wordt bepaald door rekening te houden met een behandelingsduur van minimaal 6 maanden, waarbij het medicijn gedurende minimaal twee maanden wordt voorgeschreven in een standaard therapeutische dosis (bij afwezigheid van bijwerkingen). In het laatste geval en indien de DMARD moet worden stopgezet, bedraagt de behandelingsduur doorgaans minimaal 2 maanden.

Contra-indicaties

• Zwangerschap en borstvoeding.
• Ernstige infecties (sepsis, abcessen, tuberculose en andere opportunistische infecties, septische artritis van niet-prothetische gewrichten in de afgelopen 12 maanden).
• Hartfalen III-IV functionele klassen (NYHA).
• Geschiedenis van demyeliniserende ziekten van het zenuwstelsel.
• Overgevoeligheidsreacties op infliximab, andere muizeneiwitten of een van de inactieve bestanddelen van het geneesmiddel.
• Leeftijd jonger dan 18 jaar (indien geïndiceerd kan infliximab echter wel bij kinderen en adolescenten worden gebruikt).

[ 6 ], [ 7 ]

Waarschuwingen

Behandeling met infliximab moet met bijzondere voorzichtigheid en onder nauwlettend toezicht worden uitgevoerd in aanwezigheid van:

• aanleg voor infectieziekten (ulceratieve afwijkingen aan de scheenbenen, aanhoudende of terugkerende bronchopulmonale infectie, blaaskatheterisatie, enz.);
• longfibrose.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Indicaties voor het staken van de behandeling

• Ontwikkeling van toxische reacties.
• Uitblijven van effect in de vorm van een daling van de DAS 28-index met >1,2 of een daling van de DAS 28-index <3,2 binnen 3 maanden na aanvang van de therapie. Indien zich echter andere gunstige effecten voordoen als gevolg van de behandeling (bijvoorbeeld de mogelijkheid om de dosis GC te verlagen, enz.), kan de behandeling met nog eens 3 maanden worden verlengd. Bij gebrek aan een geschikte dynamiek van de DAS 28-index en binnen 6 maanden wordt verdere voortzetting van de therapie niet aanbevolen.
• Ernstige bijkomende infectie (tijdelijke stopzetting van het geneesmiddel is noodzakelijk).
• Zwangerschap (tijdelijke stopzetting van het geneesmiddel is noodzakelijk).

Voorspellen van de effectiviteit van de behandeling

De werkzaamheid van de behandeling kan worden verhoogd door de dosis te verhogen of de intervallen tussen infusies te verkorten, wat tot op zekere hoogte correleert met de concentratie infliximab in de systemische circulatie. Deze strategie is vooral belangrijk voor patiënten met aanvankelijk hoge CRF-waarden. Dit laatste weerspiegelt waarschijnlijk een verhoogde TNF-α-synthese, onderdrukt door infliximab. Er werd opgemerkt dat de afwezigheid van een neiging tot afname van CRF twee weken na de eerste infusie van het geneesmiddel correleert met een daaropvolgende inadequate klinische respons op de therapie na 12 weken. Andere studies hebben aangetoond dat de werkzaamheid van behandeling met infliximab direct afhankelijk is van de mate van biologische activiteit van TNF-α. Voorlopige gegevens wijzen erop dat de behandeluitkomst significant hoger is bij patiënten met RA met het TNF-α308 G/G-genotype dan bij patiënten met A/A en A/G. Bovendien was de werkzaamheid van de behandeling lager en was de incidentie van bijwerkingen na transfusie hoger bij toenemende AKJI-titers bij patiënten.

Aanbevelingen voor het gebruik en de evaluatie van de werkzaamheid van infliximab bij ankyloserende spondylitis

Indicaties

• Een definitieve diagnose van AS volgens de criteria van New York.
• Ziekteactiviteit:
  • duur langer dan 4 weken;
  • BASDAI >4;
  • Beslissing van de reumatoloog over de noodzaak om infliximab voor te schrijven.
• Behandelingsfalen:
  • minimaal twee NSAID's gedurende meer dan 3 maanden in maximale doses, indien er geen contra-indicaties zijn (eerdere beëindiging van de behandeling is mogelijk in geval van intolerantie of ernstige toxiciteit van de geneesmiddelen);
  • NSAID's in adequate doseringen voor patiënten met perifere artritis (die niet in aanmerking komen voor intra-articulaire toediening van glucocorticoïden) of sulfasalazine (gedurende 4 maanden in een dosering van 3 g/dag of hoger; bij intolerantie voor de therapie kan de behandeling eerder worden stopgezet);
• minstens twee injecties met glucocorticoïden bij patiënten met enteritis, indien er geen contra-indicaties zijn.

Evaluatie van de effectiviteit van de therapie

Volgens ASAS-criteria:

• fysieke functies (BASPI) of Dougados functionele index;
• pijn gemeten op een visuele analoge schaal (VAS), vooral gedurende de laatste week en 's nachts, veroorzaakt door AS;
• mobiliteit van de rug;
• algemene beoordeling van de gezondheidstoestand van de patiënt (met behulp van VAS en de afgelopen week);
• ochtendstijfheid (die de afgelopen week aanhoudt);
• de toestand van de perifere gewrichten en de aanwezigheid van zythesitis (het aantal gezwollen gewrichten);
• acute fase-indicatoren (ESR, CRP);
• algemene malaise (beoordeeld met VAS).

Volgens de BASDAI-criteria en gedurende de afgelopen week (met VAS-beoordeling):

• algemeen niveau van malaise/vermoeidheid;
• mate van pijn in de rug, onderrug, heupen;
• algemeen ongemak bij het drukken op een bepaald gebied: mate en duur van ochtendstijfheid.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Evaluatie van de respons op de behandeling

Het criterium wordt beschouwd als BASDAI: 50% vergelijkend of absoluut, met een factor 2 (op een schaal van 10). De evaluatieperiode bedraagt 6 tot 12 weken.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Voorspellingsprestaties

De effectiviteit van de behandeling met infliximab is hoger bij patiënten:

• jonge leeftijd met verhoogde ESR en CRP;
• met een korte duur van de ziekte;
• met lagere BASFI-indexwaarden;
• met tekenen van ontsteking van de sacro-iliacale gewrichten volgens MRI-gegevens.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Kenmerken van de toediening van infliximab in verschillende situaties

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Chirurgische behandeling

Geplande operaties

• Operaties in een 'steriele omgeving' (bijvoorbeeld bij staar).
• De operatie wordt minimaal 1 maand na de laatste infusie met infliximab uitgevoerd.
• Hervatting van de behandeling is geïndiceerd direct na genezing, indien er geen tekenen van infectie zijn.
• Operaties in een ‘septische omgeving’ (bijvoorbeeld bij sigmoïditis) of met een hoog risico op infectieuze complicaties (bijvoorbeeld bij een heupvervanging).
• De operatie wordt minimaal 2 maanden na de laatste infusie met infliximab uitgevoerd.
• De behandeling wordt 4 weken na de operatie hervat (mits de operatiewond genezen is en er geen tekenen van infectie zijn).

Bij het uitvoeren van spoedeisende chirurgische ingrepen zijn de volgende handelingen aangewezen:

• Stopzetting van de infliximab-therapie:
• het voorschrijven van perioperatieve antibiotische profylaxe, indien mogelijk, als er een risico bestaat op het ontwikkelen van infectieuze complicaties (bijvoorbeeld peritonitis);
• zorgvuldige monitoring van de patiënt in de postoperatieve periode;
• hervatting van de behandeling met infliximab na genezing van de operatiewond, voltooiing van de eventuele antibiotische behandeling en bij afwezigheid van tekenen van infectie.

Vaccinatie

Het gebruik van levende vaccins (BCG; mazelen, rodehond, bof; waterpokken; gele koorts; orale polio, evenals vaccins die bij epidemische gevallen worden toegediend) is gecontra-indiceerd. Geïnactiveerde vaccins (influenza; hepatitis A en B; difterie, tetanus, kinkhoest en ter preventie van ziekten veroorzaakt door Haemophilus influenzae type b; meningokokkeninfectie; pneumokokken; tyfus; polio-injecties) kunnen worden toegediend tijdens de behandeling met infliximab.

Het wordt aanbevolen om alle noodzakelijke vaccinaties (met name tegen mazelen, rodehond en bof bij kinderen) te laten uitvoeren voordat infliximab wordt voorgeschreven. Als de Mantoux-test echter negatief is, wordt BCG-vaccinatie niet voorgeschreven vóór aanvang van de behandeling. Vaccinatie met pneumokokkenvaccin is geïndiceerd bij risicogroepen (bij patiënten met diabetes mellitus, na splenectomie, in verpleeghuizen, enz.).

Tijdens de behandeling met infliximab kan jaarlijks een griepvaccinatie worden gegeven.

Kwaadaardige neoplasmata

De rol van infliximab-therapie bij de ontwikkeling van maligniteiten is onbekend.

• Voordat een behandeling wordt voorgeschreven, is een grondig onderzoek van de patiënt noodzakelijk om maligne neoplasmata uit te sluiten. Bij patiënten met een voorgeschiedenis van tumoren of precancereuze aandoeningen dient de behandeling met bijzondere voorzichtigheid te worden uitgevoerd na een verplichte afweging van de voor- en nadelen en na overleg met een oncoloog. De behandeling is geïndiceerd voor patiënten met:
  • belaste familiegeschiedenis;
  • anamnestische indicaties voor de aanwezigheid van kwaadaardige gezwellen;
  • hoog risico op het ontwikkelen van kanker (zwaar roken, enz.);
  • nieuw geïdentificeerde neoplasmata.
• Er zijn geen gegevens over een verhoogd risico op kwaadaardige gezwellen tijdens de behandeling met infliximab.

Lupus-achtig syndroom

Tegen de achtergrond van behandeling met infliximab zijn de ontwikkeling van een lupusachtig syndroom en een toename van de titer van auto-antilichamen tegen DNA-cardiolipine beschreven. De verschijnselen verdwijnen binnen 1-14 maanden na stopzetting van de behandeling en leiden niet tot ernstige complicaties.

Aanbevolen:

• stop met het nemen van infliximab;
• indien nodig een passende behandeling voorschrijven.

Hartfalen

Patiënten met gecompenseerd hartfalen (NYHA-klasse I en II) dienen echocardiografie (EchoCG) te ondergaan. Bij een normale ejectiefractie (> 50%) kan behandeling met infliximab worden toegediend, met zorgvuldige monitoring van de klinische verschijnselen.

Aanbevolen:

• Stop de behandeling bij patiënten met ontwikkeld hartfalen. Schrijf geen hoge doses infliximab voor als de patiënt deze pathologie heeft.

Demyeliniserende ziekten en neurologische complicaties

Het gebruik van infliximab is in verband gebracht met zeldzame gevallen van:

• ontwikkeling van optische neuritis:
• het optreden van epileptische aanvallen;
• het optreden of verergeren van klinische en radiologische symptomen van demyeliniserende ziekten (waaronder multiple sclerose).

De voordelen en risico's van behandeling met infliximab moeten zorgvuldig worden afgewogen wanneer het middel wordt toegediend aan patiënten met reeds bestaande of recent ontstane demyeliniserende aandoeningen van het centrale zenuwstelsel.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Hematologische complicaties

Indien er ernstige hematologische stoornissen optreden, dient de behandeling met infliximab te worden gestaakt.

Zwangerschap en borstvoeding

Infliximab wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap, omdat het de ontwikkeling van het immuunsysteem van de foetus kan beïnvloeden. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen gedurende ten minste 6 maanden na de behandeling betrouwbare anticonceptie te gebruiken.

Er zijn geen gegevens over de uitscheiding van infliximab tijdens de lactatieperiode. Daarom dient borstvoeding te worden gestaakt bij het voorschrijven van het geneesmiddel. Hervatting van de behandeling is niet eerder mogelijk dan 6 maanden na het einde van de behandeling.

Kenmerken van het drugsgebruik

• Infliximab wordt intraveneus toegediend via een infuus in een dosis van 3-10 mg/kg. De infusieduur is 2 uur. Vervolgtoedieningen van het geneesmiddel worden voorgeschreven 2 en 6 weken na de eerste toediening, en vervolgens elke 8 weken herhaald.
• Patiënten moeten gedurende 2 uur na toediening van infliximab worden gecontroleerd op bijwerkingen na de transfusie. Infusiereacties worden ingedeeld in 2 typen:
  • acuut (jeuk, urticaria, angio-oedeem, hypotensie, brady- of tachycardie, anafylactische shock, koorts), ontstaan tijdens de procedure of 2 uur na voltooiing ervan;
  • langzame systemische pijn (artralgie, gewrichtsstijfheid).

In dit verband is het van groot belang dat reanimatieapparatuur tijdig kan worden ingezet.

Hertoediening van infliximab 2 tot 4 jaar na eerdere behandeling is bij een aanzienlijk aantal patiënten in verband gebracht met vertraagde overgevoeligheidsreacties. Het risico op deze complicaties bij herhaalde infusies en intervallen van 16 weken tot 2 jaar is onbekend; toediening van het geneesmiddel na een interval van meer dan 16 weken wordt daarom niet aanbevolen.

Als de werkzaamheid onvoldoende is, kan de dosis infliximab worden verhoogd of kan het interval tussen infusies worden verkort. Als er geen respons op de therapie is, is het raadzaam om een andere TNF-α-remmer (adalimumab) te gebruiken of rituximab voor te schrijven.

De behandeling met infliximab wordt uitgevoerd onder toezicht van een reumatoloog met ervaring in de diagnose en behandeling van reumatoïde artritis en het gebruik van biologische middelen.

Bijwerkingen van infliximab

Behandeling met infliximab is relatief veilig en wordt goed verdragen door patiënten. De meest voorkomende bijwerkingen hebben betrekking op de luchtwegen, de huid en de huidaanhangsels. Kortademigheid, urticaria, hoofdpijn en bijkomende infecties worden genoemd als redenen om de behandeling te staken.

Behandeling met infliximab gaat niet gepaard met nier-, long- of leverschade of een verhoogde incidentie van maligne neoplasmata. Er zijn echter meldingen van zeldzame ernstige opportunistische infecties, schade aan het centrale zenuwstelsel en auto-immuunsyndromen. Daarom is zorgvuldige selectie van patiënten voor toediening van het geneesmiddel en monitoring tijdens de behandeling noodzakelijk.

Preventie van bijwerkingen

Voorkomen van infecties.

• Infliximab is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige, gelijktijdig optredende infectieziekten.
• Indien er een ernstige infectie ontstaat, dient de behandeling te worden gestaakt. Pas na volledig herstel kan de behandeling worden hervat.
• Het gebruik van infliximab bij hiv-geïnfecteerde patiënten wordt niet aanbevolen, omdat de effecten van het gebruik ervan onbekend zijn.
• Behandeling met het medicijn wordt niet aanbevolen bij patiënten met actieve en chronische hepatitis, omdat de gegevens over het gebruik ervan in dit geval tegenstrijdig zijn.
• Chronische dragers van het hepatitis B-virus moeten zorgvuldig worden onderzocht voordat ze infliximab gebruiken en moeten tijdens de behandeling nauwlettend worden gemonitord vanwege een mogelijke verergering van de ziekte.

Preventie van tuberculose-infectie is van bijzonder belang, aangezien de verspreiding ervan wordt beschouwd als de ernstigste complicatie van de behandeling met infliximab.

• Alle patiënten moeten een tuberculinehuidtest (Mantoux-test) en een röntgenfoto van de borstkas ondergaan vóór of tijdens de behandeling met infliximab.
• Bij patiënten die infliximab krijgen, kan een vals-negatieve huidtestuitslag optreden als gevolg van immunosuppressie. Daarom is zorgvuldige klinische monitoring met röntgenonderzoek van de longen en de dynamiek vereist.
• Als de Mantoux-reactie negatief is, moet de test na een week worden herhaald (10-15% van de patiënten kan een positieve uitslag krijgen). Als de test opnieuw negatief is, kan infliximab worden voorgeschreven.
• Bij een positieve huidtest (> 0,5 cm) is een röntgenonderzoek van de longen geïndiceerd. Indien er geen veranderingen op de röntgenfoto's te zien zijn, wordt behandeling met isoniazide in een dosis van 300 mg en vitamine B6 gedurende 9 maanden aanbevolen. Infliximab kan één maand na voltooiing van de behandeling worden voorgeschreven.
• Bij een positieve huidtest en de aanwezigheid van typische tekenen van tuberculose of verkalkte mediastinale lymfeklieren (Ghon-complex), dient behandeling met isoniazide en vitamine B0 gedurende ten minste 3 maanden te worden gegeven voordat infliximab wordt voorgeschreven. In dit geval wordt patiënten ouder dan 50 jaar aangeraden om de leverenzymen dynamisch te laten onderzoeken.

Overdosis

Gevallen van eenmalige toediening van infliximab in een dosis tot 20 mg/kg gingen niet gepaard met het optreden van toxische effecten. Er zijn geen klinische gegevens over overdosering.

De werkzaamheid van infliximab bij verschillende ziekten

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Reumatoïde artritis

Bij reumatoïde artritis wordt infliximab voorgeschreven bij onvoldoende effectiviteit van methotrexaattherapie in de "vroege" en "late" vormen van de ziekte. De voordelen van het geneesmiddel ten opzichte van standaard DMARD's zijn het snelle effect en de relatief zeldzame ontwikkeling van bijwerkingen die onderbreking van de behandeling vereisen. Bij de meeste patiënten met reumatoïde artritis vertraagt of stopt de progressie van de gewrichtsdestructie tegen de achtergrond van infliximabtherapie, ongeacht de dynamiek van de klinische indicatoren.

Er zijn aanwijzingen dat het medicijn effectief is bij patiënten die resistent zijn tegen andere DMARD's (leflunomide, ciclosporine) en bij patiënten die resistent zijn tegen combinatietherapie met methotrexaat en ciclosporine.

De BeST-studie (Behandel STrategienn) is van bijzonder belang voor de ontwikkeling van wetenschappelijk onderbouwde benaderingen voor de behandeling van patiënten met vroege reumatoïde artritis. Patiënten met een ziekteduur van minder dan twee jaar werden verdeeld in vier groepen:

• Groep 1 (sequentiële monotherapie): methotrexaat monotherapie, indien er geen effect was, werd dit vervangen door sulfasalazine of leflunomide, of werd infliximab toegevoegd;
• Groep 2 ('step-up'-combinatietherapie): methotrexaat (indien er geen effect was in combinatie met sulfasalazine, hydroxychloroquine en GC), vervolgens vervangen door een combinatie van methotrexaat met infliximab;
• Groep 3 (“step-up” drievoudige combinatietherapie): methotrexaat in combinatie met sulfasalazine en GC in hoge doseringen (indien nodig werd ciclosporine voorgeschreven in plaats van sulfasalazine), later vervangen door een combinatie van methotrexaat met infliximab:
• Groep 4: combinatietherapie met methotrexaat en infliximab (leflunomide, sulfasalazine, ciclosporine en prednisolon werden indien nodig toegevoegd).

Kenmerken van deze studie:

• het bereiken van een lage ziekteactiviteit (DAS <2,4);
• intensieve monitoring van de effectiviteit van de therapie: indien er geen effect is (reductie van DAS < 2,4), protocol wijzigen;
• overgang naar DMARD-monotherapie wanneer het effect bereikt was (DAS <2,4) (glucocorticoïden en infliximab werden eerst stopgezet);
• hervatting van het behandelingsregime in geval van verergering van de ziekte (glucocorticoïden werden echter niet meer dan één keer voorgeschreven);
• de observatieduur van de patiënt bedraagt minimaal 5 jaar.

Aan het einde van het eerste jaar van de studie werd bij alle patiënten klinische verbetering waargenomen. In de derde en vooral de vierde groep waren echter een snellere positieve dynamiek van de ziektesymptomen, verbetering van de gewrichtsfunctie en vertraging van de erosie ervan opmerkelijk. Analyse van de langetermijnresultaten toonde aan dat de ineffectiviteit van de initiële therapie minder vaak werd vastgesteld bij patiënten die met infliximab begonnen. Na 3 jaar observatie werd het medicijn bij 53% van de patiënten stopgezet, terwijl de ziekteactiviteit laag bleef tegen de achtergrond van methotrexaatmonotherapie, en in bijna een derde van de gevallen ontwikkelde zich een aanhoudende remissie. Toediening van infliximab bij het begin van reumatoïde artritis onderdrukt effectief de progressie van destructieve processen in de gewrichten bij patiënten met markers van een ongunstige prognose zoals:

• dragerschap van HLA-DR4 (“gedeelde” epitoop);
• verhoogde concentraties van reumafactor en antilichamen tegen cyclisch gecitrullineerd peptide.

Andere studies hebben aangetoond dat bij patiënten die methotrexaat als monotherapie kregen, progressie van gewrichtsdestructie significant geassocieerd was met een basale stijging van de CRP-concentratie (meer dan 30 mg/l) en de bezinkingssnelheid (meer dan 52 mm/u), evenals met een hoog aantal gewrichten. Combinatietherapie met infliximab en methotrexaat onderdrukte echter effectief de progressie van gewrichtsdestructie bij deze categorie patiënten.

Combinatietherapie met infliximab en methotrexaat bij vroege reumatoïde artritis is daarom zeer effectief en maakt het mogelijk om bij een derde van de patiënten remissie te bereiken. Het is de voorkeursbehandeling bij patiënten met ernstige, snel progressieve RA, die gekenmerkt wordt door een snelle ziekenhuisopname en over het algemeen een ongunstige prognose.

Ankyloserende spondylitis

De effectiviteit van infliximab bij de ziekte van Bechterew is door vele studies bewezen. Voorlopige resultaten wijzen op de wenselijkheid van het gebruik van het geneesmiddel bij ongedifferentieerde spondyloartritis en spondyloartritis geassocieerd met de ziekte.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ]

Psoriatische artritis

Infliximab heeft zich bewezen als een veelbelovend medicijn voor de behandeling van psoriasis en psoriatische artritis.

Ziekte van Still bij volwassenen

De werkzaamheid van infliximab bij deze ziekte is aangetoond in een reeks klinische observaties bij patiënten die resistent waren tegen standaardtherapie (NSAID's, hoge doses glucocorticoïden, methotrexaat). Na toediening van het geneesmiddel ervoer een aantal patiënten een significante verbetering van het klinische beeld (vermindering van gewrichtspijn, verdwijnen van tekenen van artritis, koorts, huiduitslag, hepatosplenomegalie en lymfadenopathie) en laboratoriumparameters (normalisatie van de bezinkingssnelheid en de bloedcirculatie).

Juveniele idiopathische artritis

De voorlopige resultaten van de studies wijzen op de vooruitzichten van het gebruik van infliximab voor de behandeling van patiënten met juveniele idiopathische artritis die ongevoelig zijn voor standaardtherapie (waaronder glucocorticoïden, methotrexaat, ciclosporine, cyclofosfamide). Het geneesmiddel werd gebruikt voor alle subtypen van de ziekte. De leeftijd van de patiënten varieerde van 5 tot 21 jaar en ouder. De dosis infliximab varieerde van 3 tot 20 mg/kg (ultrahoog) en de behandelingsduur varieerde van enkele maanden tot een jaar. Hoewel de behandeling bij sommige patiënten werd stopgezet vanwege het optreden van bijwerkingen of inefficiëntie, vertoonden de meeste patiënten een betrouwbare positieve dynamiek van klinische en laboratoriumparameters.

Ziekte van Behcet

Er zijn nog geen gerandomiseerde klinische onderzoeken uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van infliximab bij de ziekte van Behçet te evalueren.

[ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

Secundaire amyloïdose

Een afname van proteïnurie na toediening van infliximab wijst op een positief effect op het beloop van secundaire amyloïdose bij patiënten met RA en AS. De basis voor het gebruik van het geneesmiddel bij deze pathologie zijn de gegevens dat TNF-α de vorming van serum amyloïde proteïne A (SAA) in hepatocyten induceert tijdens de acute fase, samen met een verhoogde synthese van IL-1 en IL-6. Daarnaast werd vastgesteld dat de introductie van recombinant TNF-α de afzetting van amyloïde fibrillen in de weefsels van proefdieren bevordert en tevens de expressie van receptoren voor de eindproducten van eiwitglycatie induceert. De interactie van laatstgenoemde met amyloïde fibrillen versterkt hun cytotoxische activiteit en hun vermogen om weefselschade te veroorzaken.