Geneesmiddelen en de lever

De interactie tussen geneesmiddelen en de lever kan worden onderverdeeld in drie aspecten:

1. de impact van leverziekte op het metabolisme van geneesmiddelen,
2. toxische effecten van geneesmiddelen op de lever en
3. Geneesmiddelmetabolisme in de lever. Het aantal mogelijke interacties is enorm.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

De impact van leverziekte op het metabolisme van geneesmiddelen

Leverziekte kan een complex effect hebben op de eliminatie, biotransformatie en farmacokinetiek van geneesmiddelen. Deze effecten zijn afhankelijk van diverse pathogene factoren: intestinale absorptie, plasma-eiwitbinding, levereliminatiesnelheid, intrahepatische bloedstroom en portosystemische shunting, galsecretie, hepatoenterische circulatie en renale klaring. Het uiteindelijke effect van een geneesmiddel is onvoorspelbaar en correleert niet met de aard van de leverbeschadiging, de ernst ervan of de resultaten van leverlaboratoriumonderzoek. Er zijn dan ook geen algemene regels voor het aanpassen van de dosering van geneesmiddelen bij patiënten met leverziekte.

Het klinische effect kan onafhankelijk van de biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel veranderen, met name bij chronische leverziekte. Zo is de gevoeligheid van de hersenen voor opiaten en sedativa vaak verhoogd bij patiënten met chronische leverziekte. Relatief lage doses van deze geneesmiddelen kunnen de ontwikkeling van encefalopathie bij patiënten met cirrose versnellen. Het mechanisme van dit effect kan te wijten zijn aan veranderingen in de receptoren van het geneesmiddel in de hersenen.

Geneesmiddelgeïnduceerde leverbeschadiging

De mechanismen die ten grondslag liggen aan door geneesmiddelen veroorzaakte leverschade zijn complex en vaak slecht begrepen. Sommige geneesmiddelen zijn direct toxisch, met frequente toxische effecten, met werkingsintreden binnen enkele uren na toediening en met dosisgerelateerde toxiciteit. Andere geneesmiddelen veroorzaken zelden problemen en alleen bij gevoelige personen; leverschade treedt meestal binnen enkele weken na toediening op, maar kan soms maanden later optreden. Deze schade is onafhankelijk van de dosering. Dergelijke reacties zijn zelden allergisch van aard; ze worden beter als idiosyncratisch beschouwd. Het onderscheid tussen directe toxiciteit en idiosyncrasie is niet altijd duidelijk; sommige geneesmiddelen waarvan de toxische effecten aanvankelijk worden toegeschreven aan overgevoeligheid, kunnen bijvoorbeeld celmembranen beschadigen door de directe toxische werking van intermediaire metabolieten.

Hoewel er momenteel geen classificatiesysteem bestaat voor geneesmiddelgeïnduceerde leverschade, kunnen acute reacties (hepatocellulaire necrose), cholestase (met of zonder ontsteking) en gemengde reacties worden onderscheiden. Sommige geneesmiddelen kunnen chronische schade veroorzaken, wat in zeldzame gevallen leidt tot tumorgroei.

Veel voorkomende reacties op hepatotoxische geneesmiddelen

Voorbereiding	Reactie
Paracetamol	Acute directe hepatocellulaire toxiciteit; chronische toxiciteit
Allopurinol	Verschillende acute reacties
Witte paddenstoel (Amanita)	Acute directe hepatocellulaire toxiciteit
Aminosalicylzuur	Verschillende acute reacties
Amiodaron	Chronische toxiciteit
Antibiotica	Verschillende acute reacties
Antitumor medicijnen	Gemengde acute reacties
Arseen derivaten	Chronische toxiciteit
Aspirine	Verschillende acute reacties
C-17-gealkyleerde steroïden	Acute cholestase, steroïde type
Chloorpropamide	Acute cholestase, fenothiazinetype
Diclofenac	Acute idiosyncratische hepatocellulaire toxiciteit
Erythromycine-estolaat	Acute cholestase, fenothiazinetype
Halothaan (anesthesie)	Acute idiosyncratische hepatocellulaire toxiciteit
Leverantitumormiddelen voor intra-arteriële toediening	Chronische toxiciteit
HMGCoA-reductaseremmers	Verschillende acute reacties
Koolwaterstoffen	Acute directe hepatocellulaire toxiciteit
Indomethacine	Acute idiosyncratische hepatocellulaire toxiciteit
Ijzer	Acute directe hepatocellulaire toxiciteit
Isoniazide	Acute idiosyncratische hepatocellulaire toxiciteit; chronische toxiciteit
Methotrexaat	Chronische toxiciteit
Methyldopa	Acute idiosyncratische hepatocellulaire toxiciteit; chronische toxiciteit
Methyltestosteron	Acute cholestase, steroïde type
Monoamineoxidaseremmers	Acute idiosyncratische hepatocellulaire toxiciteit; chronische toxiciteit
Nicotinezuur	Chronische toxiciteit
Nitrofurantoïne	Chronische toxiciteit
Fenothiazines (bijv. chloorpromazine)	Acute cholestase, fenothiazine-type; chronische toxiciteit
Fenylbutazon	Acute cholestase, fenothiazinetype
Fenytoïne	Acute idiosyncratische hepatocellulaire toxiciteit
Fosfor	Acute directe hepatocellulaire toxiciteit
Propylthiouracil	Acute idiosyncratische hepatocellulaire toxiciteit
Kinidine	Gemengde acute reacties
Sulfonamiden	Gemengde acute reacties
Tetracycline, hoge doses IV	Acute directe hepatocellulaire toxiciteit
Tricyclische antidepressiva	Acute cholestase, fenothiazinetype
Valproaat	Verschillende acute reacties
Vitamine A	Chronische toxiciteit
Orale anticonceptiva	Acute cholestase, steroïde type

Hepatocellulaire necrose

Afhankelijk van het ontwikkelingsmechanisme kan hepatocellulaire necrose gepaard gaan met directe toxische werking en idiosyncrasie, hoewel dit onderscheid enigszins kunstmatig is. Het belangrijkste symptoom is een verhoging van de aminotransferasenspiegel, vaak tot extreem hoge waarden. Patiënten met milde of matige hepatocellulaire necrose kunnen klinische manifestaties van hepatitis ontwikkelen (bijv. geelzucht, malaise). Ernstige necrose kan optreden als fulminante hepatitis (bijv. leverfalen, portosystemische encefalopathie).

Directe toxiciteit. De meeste geneesmiddelen met een directe hepatotoxische werking veroorzaken dosisafhankelijke levernecrose; ook andere organen (bijv. de nieren) worden vaak aangetast.

Directe hepatotoxiciteit door voorgeschreven medicijnen kan worden voorkomen of geminimaliseerd door de maximale dosering strikt te volgen en de toestand van de patiënt te controleren. Vergiftiging met directe hepatotoxinen (bijv. paracetamol, ijzerpreparaten, death cap) leidt vaak binnen enkele uren tot gastro-enteritis. Leverschade kan echter pas 1-4 dagen later merkbaar worden. Cocaïnegebruik veroorzaakt soms acute hepatocellulaire necrose, waarschijnlijk als gevolg van de ontwikkeling van hepatocellulaire ischemie.

Idiosyncrasie. Geneesmiddelen kunnen acute hepatocellulaire necrose veroorzaken, die zelfs histologisch moeilijk te onderscheiden is van virale hepatitis. De mechanismen van de ontwikkeling ervan zijn niet volledig duidelijk en verschillen waarschijnlijk per geneesmiddel. Isoniazide en halothaan zijn het meest grondig onderzocht.

Het mechanisme van de zeldzame halothaan-geïnduceerde hepatitis is onduidelijk, maar kan de vorming van reactieve tussenproducten, cellulaire hypoxie, lipideperoxidatie en auto-immuunschade omvatten. Risicofactoren zijn onder andere obesitas (mogelijk veroorzaakt door afzetting van halothaanmetabolieten in vetweefsel) en herhaalde anesthesie gedurende relatief korte perioden. Hepatitis ontwikkelt zich meestal enkele dagen (tot 2 weken) na toediening van het geneesmiddel, presenteert zich met koorts en is vaak ernstig. Eosinofilie of huiduitslag wordt soms waargenomen. Het sterftecijfer bereikt 20-40% als ernstige geelzucht ontstaat, maar overlevenden herstellen meestal volledig. Methoxyfluraan en enfluraan, anesthetica die vergelijkbaar zijn met halothaan, kunnen hetzelfde syndroom veroorzaken.

Cholestase

Veel geneesmiddelen veroorzaken primair een cholestatische reactie. De pathogenese is niet volledig bekend, maar er worden, in ieder geval klinisch en histologisch, twee vormen van cholestase onderscheiden: fenothiazine en steroïde. Diagnostisch onderzoek omvat meestal niet-invasief instrumenteel onderzoek om een galwegobstructie uit te sluiten. Verder onderzoek (bijv. magnetische resonantie cholangiopancreatografie, ERCP, leverbiopsie) is alleen nodig als de cholestase aanhoudt ondanks het staken van de behandeling.

Cholestase van het fenothiazinetype is een periportale ontstekingsreactie. Immunologische mechanismen worden ondersteund door veranderingen zoals periodieke eosinofilie of andere manifestaties van overgevoeligheid, maar toxische schade aan de leverkanalen is ook mogelijk. Dit type cholestase treedt op bij ongeveer 1% van de patiënten die chloorpromazine gebruiken en minder vaak bij andere fenothiazines. Cholestase is meestal acuut en gaat gepaard met koorts en hoge aminotransferasen- en alkalische fosfatasewaarden. De differentiële diagnose van cholestase en extrahepatische obstructie kan moeilijk zijn, zelfs op basis van een leverbiopsie. Stoppen met het geneesmiddel leidt meestal tot volledige genezing van het proces, hoewel in zeldzame gevallen progressie van chronische cholestase met fibrose mogelijk is. Cholestase met vergelijkbare klinische manifestaties wordt veroorzaakt door tricyclische antidepressiva, chloorpropamide, fenylbutazon, erytromycine-estolaat en vele andere; De mogelijkheid van chronische leverschade is echter nog niet volledig vastgesteld.

De steroïde vorm van cholestase is het gevolg van een versterking van het fysiologische effect van geslachtshormonen op de galvorming, en niet zozeer van immunologische gevoeligheid of cytotoxische effecten op celmembranen. Schade aan de uitscheidingskanalen, microfilamentdisfunctie, veranderde membraanfluïditeit en genetische factoren kunnen een rol spelen. Hepatocellulaire ontsteking kan mild of afwezig zijn. De incidentie varieert per land, maar bedraagt gemiddeld 1-2% bij vrouwen die orale anticonceptiva gebruiken. Cholestase begint geleidelijk en asymptomatisch. De alkalische fosfatasespiegels zijn verhoogd, maar de aminotransferasespiegels zijn meestal niet erg hoog, en een leverbiopsie toont slechts centrale galstuwing met weinig portale of hepatocellulaire betrokkenheid. In de meeste gevallen treedt volledige omkering van cholestase op na stopzetting van de medicatie, maar een langduriger verloop is mogelijk.

Cholestase tijdens de zwangerschap is nauw verwant aan door steroïden geïnduceerde cholestase. Vrouwen met cholestase tijdens de zwangerschap kunnen later cholestase ontwikkelen bij gebruik van orale anticonceptiva en vice versa.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Verschillende acute reacties

Sommige geneesmiddelen veroorzaken gemengde vormen van leverdisfunctie, granulomateuze reacties (bijv. kinidine, allopurinol, sulfonamiden) of verschillende soorten leverschade die moeilijk te classificeren zijn. HMGCoA-reductaseremmers (statines) veroorzaken subklinische verhogingen van aminotransferasen bij 1% tot 2% van de patiënten, hoewel klinisch significante leverschade zeldzaam is. Veel antineoplastische middelen veroorzaken ook leverschade; de mechanismen van leverschade zijn divers.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Chronische leverziekten

Bepaalde geneesmiddelen kunnen chronische leverziekte veroorzaken. Isoniazide, methyldopa en nitrofurantoïne kunnen chronische hepatitis veroorzaken. Bij afwezigheid van fibrose treedt meestal omkering op. De ziekte kan acuut of sluipend beginnen. Deze kan zich ontwikkelen tot cirrose. In zeldzame gevallen is een histologisch beeld vergelijkbaar met chronische hepatitis met sclerose gemeld bij patiënten die paracetamol langdurig in lage doses gebruikten, bijvoorbeeld 3 g per dag, hoewel meestal hogere doses worden gebruikt. Alcoholmisbruikers zijn vatbaarder voor chronische leverziekte. De mogelijkheid hiervan moet worden overwogen wanneer ongewoon hoge aminotransferasewaarden, met name AST, incidenteel worden gevonden (verhoogd tot meer dan 300 IE bij aanwezigheid van alleen alcoholische hepatitis). Amiodaron veroorzaakt af en toe chronische leverziekte met mallorylichaampjes en histologische kenmerken die lijken op alcoholische leverziekte; de pathogenese is gebaseerd op fosfolipidose van de celmembranen.

Een scleroserende cholangitis-achtig syndroom kan ontstaan bij intra-arteriële leverchemotherapie, met name met floxuridine. Patiënten die langdurig methotrexaat krijgen (meestal voor psoriasis of reumatoïde artritis) kunnen sluipenderwijs progressieve leverfibrose ontwikkelen, met name bij alcoholmisbruik of dagelijkse toediening van geneesmiddelen; leverfunctietests leveren vaak geen afwijkingen op en een leverbiopsie is noodzakelijk. Hoewel methotrexaat-geïnduceerde fibrose zelden klinisch evident is, raden de meeste auteurs een leverbiopsie aan wanneer de totale dosis 1,5-2 g bereikt en soms na voltooiing van de behandeling van de primaire aandoening. Niet-cirrotische leverfibrose, die kan leiden tot portale hypertensie, kan het gevolg zijn van het gebruik van arseenbevattende geneesmiddelen, overmatige doses vitamine A (bijv. meer dan 15.000 IE/dag gedurende enkele maanden) of niacine. In veel tropische en subtropische landen wordt aangenomen dat chronische leverziekte en hepatocellulair carcinoom worden veroorzaakt door de consumptie van voedsel dat aflatoxinen bevat.

Naast het veroorzaken van cholestase kunnen orale anticonceptiva soms ook de vorming van goedaardige leveradenomen veroorzaken; zeer zelden treedt hepatocellulair carcinoom op. Adenomen verlopen meestal subklinisch, maar kunnen gecompliceerd worden door een plotselinge intraperitoneale ruptuur en bloeding, waarvoor een spoedlaparotomie nodig is. De meeste adenomen zijn asymptomatisch en worden bij toeval vastgesteld tijdens instrumenteel onderzoek. Omdat orale anticonceptiva hypercoagulabiliteit veroorzaken, verhogen ze het risico op levervenetrombose (Budd-Chiari-syndroom). Het gebruik van deze middelen verhoogt ook het risico op galstenen, omdat de lithogeniteit van gal toeneemt.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Diagnose en behandeling van de effecten van geneesmiddelen op de lever

Geneesmiddelgeïnduceerde hepatotoxiciteit kan worden vermoed als de patiënt ongebruikelijke klinische kenmerken van leverziekte heeft (bijv. gemengde of atypische kenmerken van cholestase en hepatitis); als er hepatitis of cholestase aanwezig is zonder dat onderliggende oorzaken zijn uitgesloten; als de patiënt wordt behandeld met een geneesmiddel waarvan bekend is dat het hepatotoxisch is, zelfs als er geen symptomen of tekenen zijn; of als een leverbiopsie histologische veranderingen aantoont die wijzen op een geneesmiddelgeïnduceerde etiologie. Het ontwikkelen van geneesmiddelgeïnduceerde hemolytische geelzucht kan wijzen op hepatotoxiciteit, maar in dergelijke gevallen is er sprake van hyperbilirubinemie als gevolg van indirect bilirubine en zijn andere leverfunctietests normaal.

Er zijn geen diagnostische tests die kunnen bevestigen dat de leverbeschadiging door het geneesmiddel wordt veroorzaakt. De diagnose vereist het uitsluiten van andere mogelijke oorzaken (bijv. instrumenteel onderzoek om galwegobstructie uit te sluiten bij symptomen van cholestase; serologische diagnostiek bij hepatitis) en een temporele relatie tussen de inname van het geneesmiddel en de ontwikkeling van hepatotoxiciteit. Het terugkeren van klinische manifestaties van hepatotoxiciteit na hervatting van de inname van het geneesmiddel is de belangrijkste bevestiging, maar vanwege het risico op ernstige leverbeschadiging wordt het geneesmiddel meestal niet opnieuw toegediend bij verdenking op hepatotoxiciteit. Soms is een biopsie nodig om andere behandelbare aandoeningen uit te sluiten. Als de diagnose na onderzoek onduidelijk blijft, kan het geneesmiddel worden gestaakt, wat de diagnose zal vergemakkelijken en een therapeutisch effect zal hebben.

Voor sommige geneesmiddelen die direct hepatotoxisch zijn (bijv. paracetamol), kunnen de bloedspiegels van het geneesmiddel worden gemeten om de kans op leverschade te beoordelen. Als er echter niet snel tests worden uitgevoerd, kunnen de bloedspiegels laag zijn. Talrijke vrij verkrijgbare kruidengeneesmiddelen zijn in verband gebracht met levertoxiciteit; bij patiënten met onverklaarde leverschade dient een anamnese van het gebruik van dergelijke geneesmiddelen te worden afgenomen.

De behandeling van geneesmiddelgeïnduceerde leverbeschadiging bestaat hoofdzakelijk uit het staken van de behandeling en ondersteunende maatregelen.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]