Medicijnen en lever

De interactie tussen geneesmiddelen en de lever kan in drie aspecten worden verdeeld:

1. het effect van leverziekte op het metabolisme van medicijnen,
2. toxische effecten van geneesmiddelen op de lever en
3. metabolisme van geneesmiddelen in de lever. Het aantal mogelijke interacties is enorm.

[1], [2], [3], [4]

Het effect van leverziekte op het metabolisme van geneesmiddelen

Leverziekten kunnen de uitscheiding, biotransformatie en farmacokinetiek van medicinale stoffen complex beïnvloeden. Deze effecten zijn betrokken verschillende pathogen: intestinale absorptie, binding aan plasmaproteïnen, eliminatie coëfficiënt lever en intrahepatische portosystemische shunt bloedstroom, uitscheiding van gal, gepatoenteralnaya circulatie en renale klaring. Het uiteindelijke resultaat van de werking van het geneesmiddel is onvoorspelbaar en is niet gecorreleerd met de aard van de schade aan de lever en de ernst ervan of de resultaten van het laboratoriumonderzoek van de lever. Er zijn dus geen algemene regels voor de verandering in de dosering van geneesmiddelen bij patiënten met een leveraandoening.

Het klinische effect kan veranderen, ongeacht de biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel, vooral bij chronische leveraandoeningen; de gevoeligheid van de hersenen voor opiaten en sedativa is bijvoorbeeld vaak verhoogd bij patiënten met chronische leverziekte; dus, voldoende lage doses van deze geneesmiddelen kunnen de ontwikkeling van encefalopathie versnellen bij patiënten met cirrose. Het mechanisme van dit effect kan worden veroorzaakt door veranderingen in receptoren voor geneesmiddelen in de hersenen.

Leverschade veroorzaakt door medicijnen

In het hart van leverschade veroorzaakt door medicijnen, zijn er verschillende mechanismen, complex en vaak niet duidelijk genoeg. Sommige medicijnen hebben een direct toxisch effect, wanneer ze worden toegepast, treden er vaak toxische effecten op, begint het effect ervan binnen enkele uren na inname en is het afhankelijk van de dosis. Andere geneesmiddelen leiden zelden tot beperkingen en alleen bij gevoelige personen; leverbeschadiging treedt meestal binnen enkele weken na het innemen van het medicijn op, maar kan soms enkele maanden worden uitgesteld. Deze laesies zijn niet afhankelijk van de dosering. Dergelijke reacties zijn zelden allergisch; meer bepaald, ze komen overeen met het fenomeen eigenaardigheid. Het verschil tussen directe toxiciteit en eigenaardigheden is niet altijd duidelijk; sommige geneesmiddelen, waarvan het toxische effect voor het eerst wordt geassocieerd met een verhoogde gevoeligheid, kunnen de celmembranen beschadigen als gevolg van directe toxische effecten van intermediaire metabolieten.

Ondanks het feit dat er momenteel geen systeem is voor classificatie van leverschade veroorzaakt door geneesmiddelen, kunnen acute reacties (hepatocellulaire necrose), cholestase (met of zonder ontsteking) en gemengde reacties worden vastgesteld. Sommige medicijnen kunnen chronische schade veroorzaken, wat in zeldzame gevallen tot tumorgroei leidt.

Frequente reacties van hepatotoxische geneesmiddelen

Het medicijn	Reactie
Paracetamol	Acute directe hepatocellulaire toxiciteit; chronische toxiciteit
Allopurinol	Een verscheidenheid aan acute reacties
Paddestoel witte fuut (Amanita)	Acute directe hepatocellulaire toxiciteit
Aminosalicylzuur	Een verscheidenheid aan acute reacties
Amiodaron	Chronische toxiciteit
Antibiotica	Een verscheidenheid aan acute reacties
Antineoplastische middelen	Gemengde acute reacties
Derivaten van arsenicum	Chronische toxiciteit
Aspirine	Een verscheidenheid aan acute reacties
C-17-gealkyleerde steroïden	Acute cholestase, steroïde type
Khlorpropamid	Acute cholestase, fenothiazine-type
Diclofenac	Acute idiosyncratische hepatocellulaire toxiciteit
Erytromycine estolaat	Acute cholestase, fenothiazine-type
Halothaan (verdovingsmiddel)	Acute idiosyncratische hepatocellulaire toxiciteit
Lever antitumor geneesmiddelen voor intra-arteriële toediening	Chronische toxiciteit
Remmers van HMGCOoA-reductase	Een verscheidenheid aan acute reacties
Hydro	Acute directe hepatocellulaire toxiciteit
Indomethacine	Acute idiosyncratische hepatocellulaire toxiciteit
Ijzer	Acute directe hepatocellulaire toxiciteit
Isoniazid	Acute idiosyncratische hepatocellulaire toxiciteit; chronische toxiciteit
Methotrexaat	Chronische toxiciteit
Metildopa	Acute idiosyncratische hepatocellulaire toxiciteit; chronische toxiciteit
Metïltestosteron	Acute cholestase, steroïde type
Remmers van monoamineoxidase	Acute idiosyncratische hepatocellulaire toxiciteit; chronische toxiciteit
Nicotinezuur	Chronische toxiciteit
Nitrofurantoïne	Chronische toxiciteit
Fenothiazinen (bijvoorbeeld chloorpromazine)	Acute cholestase, fenothiazine-type; chronische toxiciteit
Fenilbutazon	Acute cholestase, fenothiazine-type
Fenytoïne	Acute idiosyncratische hepatocellulaire toxiciteit
Fosfor	Acute directe hepatocellulaire toxiciteit
Propylthiouracil	Acute idiosyncratische hepatocellulaire toxiciteit
Kinidine	Gemengde acute reacties
Sulfonamiden	Gemengde acute reacties
Tetracycline, hoge doses in / in	Acute directe hepatocellulaire toxiciteit
Tricyclische antidepressiva	Acute cholestase, fenothiazine-type
Valproaat	Een verscheidenheid aan acute reacties
Vitamine A	Chronische toxiciteit
Orale anticonceptiva	Acute cholestase, steroïde type

Hepatocellulaire necrose

Volgens het ontwikkelingsmechanisme kan hepatocellulaire necrose gepaard gaan met directe toxische werking en eigenaardigheden, hoewel dit verschil enigszins kunstmatig is. Het belangrijkste kenmerk is een toename in het niveau van aminotransferasen, vaak tot extreem hoge waarden. Patiënten met lichte of matige hepatocellulaire necrose kunnen klinische verschijnselen van hepatitis ontwikkelen (bijv. Geelzucht, malaise). Ernstige necrose kan optreden als fulminante hepatitis (bijvoorbeeld leverfalen, portosystemische encefalopathie).

Directe toxiciteit. De meeste geneesmiddelen met een direct hepatotoxisch effect veroorzaken dosisafhankelijke necrose van de lever; andere organen (bijvoorbeeld de nieren) worden vaak getroffen.

Directe hepatotoxische schade bij de toediening van voorgeschreven geneesmiddelen kan worden voorkomen of tot een minimum worden beperkt als de aanbevelingen met betrekking tot de maximale doses van het geneesmiddel strikt worden nageleefd en de toestand van de patiënt wordt gecontroleerd. Vergiftiging met directe hepatotoxinen (bijv. Paracetamol, ijzerpreparaten, bleekachtige fuut) leidt vaak gedurende enkele uren tot gastro-enteritis. Leverbeschadiging kan echter pas na 1-4 dagen optreden. Het gebruik van cocaïne veroorzaakt soms acute hepatocellulaire necrose - waarschijnlijk als gevolg van de ontwikkeling van hepatocellulaire ischemie.

Eigenaardigheid. Geneesmiddelen kunnen acute hepatocellulaire necrose veroorzaken, die zelfs histologisch moeilijk te onderscheiden is van virale hepatitis. De mechanismen van zijn ontwikkeling zijn niet helemaal duidelijk en verschillen waarschijnlijk voor verschillende bereidingen. Het meest volledig onderzocht isoniazide en halothaan.

Het mechanisme van ontwikkeling van zeldzame halothaan geïnduceerde hepatitis is onduidelijk, maar kan de vorming van actieve tussenproducten, cellulaire hypoxie, lipideperoxidatie en auto-immuunschade omvatten. Risicofactoren zijn obesitas (misschien door de depositie van halothaanmetabolieten in vetweefsel) en herhaalde anesthesie in relatief korte perioden. Hepatitis ontwikkelt zich gewoonlijk binnen een paar dagen (tot 2 weken) na toediening van het medicijn, gemanifesteerd door koorts; het verloop van hepatitis is vaak ernstig. Soms is er sprake van eosinofilie of uitslag op de huid. Sterfte bereikt 20-40% in het geval van ernstige geelzucht, maar overlevende patiënten herstellen meestal volledig. Methoxyflurane en enflurane - vergelijkbaar met halothaan-anesthetica - kunnen hetzelfde syndroom veroorzaken.

Cholestasia

Veel geneesmiddelen veroorzaken voornamelijk de reactie van cholestase. Pathogenese wordt niet volledig begrepen, maar ten minste klinisch en histologisch worden twee vormen van cholestase onderscheiden: fenothiazine en steroïde typen. Diagnostisch onderzoek omvat in de regel een niet-invasieve instrumentele studie om galwegobstructie uit te sluiten. Verder onderzoek (bijvoorbeeld magnetische resonantie cholangiopancreatografie, ERCPH, leverbiopsie) is alleen nodig met het behoud van cholestase, ondanks de terugtrekking van het medicijn.

Het fenothiazine-type cholestase is een periportale ontstekingsreactie. Immunologische mechanismen worden bevestigd door dergelijke veranderingen zoals periodieke eosinofilie of andere manifestaties van overgevoeligheid, maar ook mogelijke toxische schade aan de hepatische kanalen. Dit type cholestasis komt voor bij ongeveer 1% van de patiënten die chloorpromazine gebruiken, en meer zelden bij het gebruik van andere fenothiazinen. Cholestasis is in de regel acuut en gaat gepaard met koorts en hoge niveaus van aminotransferasen en alkalische fosfatase. Differentiële diagnose van cholestase en extrahepatische obstructie kan moeilijk zijn, zelfs op basis van leverbiopsie. De afschaffing van het medicijn leidt meestal tot een volledige oplossing van het proces, hoewel in zeldzame gevallen progressie van chronische cholestasis met fibrose mogelijk is. Vergelijkbare klinische verschijnselen van cholestase zijn tricyclische antidepressiva, chloorpropamide, fenylbutazon, erythromycine-estolaat en vele andere; maar de mogelijkheid van chronische leverschade is niet volledig vastgesteld.

Het cholestase van het steroïde type is meer het resultaat van de versterking van het fysiologische effect van geslachtshormonen op galvorming dan immunologische gevoeligheid of cytotoxische werking op celmembranen. Schade aan uitscheidingskanalen, microfilamentdisfunctie, veranderingen in membraanfluïditeit en genetische factoren kunnen belangrijk zijn. Hepatocellulaire ontsteking kan gering of niet-bestaand zijn. De incidentie varieert van land tot land, gemiddeld 1-2% bij vrouwen die orale anticonceptiva gebruiken. Karakteristiek geleidelijk asymptomatisch begin van de ontwikkeling van cholestase. Het niveau van alkalische fosfatase neemt toe, maar de niveaus van aminotransferasen zijn meestal niet erg hoog en leverbiopsie toont alleen stagnatie van gal in de centrale zones met een kleine portaal of hepatocellulaire laesie. In de meeste gevallen treedt na de stopzetting van het geneesmiddel de volledige omgekeerde ontwikkeling van cholestase op, maar kan een langere duur optreden.

Cholestasis tijdens de zwangerschap is nauw gerelateerd aan cholestase veroorzaakt door steroïde geneesmiddelen. Vrouwen met cholestase van zwangerschap kunnen vervolgens cholestasis ontwikkelen wanneer ze orale anticonceptiva gebruiken en omgekeerd.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Een verscheidenheid aan acute reacties

Sommige geneesmiddelen veroorzaken gemengde vormen van leverdisfunctie, granulomateuze reacties (bijv. Kinidine, allopurinol, sulfonamiden) of verschillende leverschade die moeilijk te classificeren zijn. HMGCoA-reductaseremmers (statines) veroorzaken subklinische toenames in aminotransferasewaarden bij 1-2% van de patiënten, hoewel klinisch ernstige leverbeschadiging zeldzaam is. Veel antineoplastische middelen veroorzaken ook leverschade; mechanismen van leverschade zijn anders.

[12], [13], [14], [15], [16],

Chronische leverziekte

Bepaalde medicijnen kunnen chronische leverschade veroorzaken. Isoniazide, methyldopa en nitrofurantoïne kunnen chronische hepatitis veroorzaken. Bij afwezigheid van fibrose treedt de omgekeerde ontwikkeling meestal op. De ziekte kan acuut of onmerkbaar beginnen. Er kan progressie zijn met de ontwikkeling van cirrose van de lever. In zeldzame gevallen treedt een histologisch patroon op dat lijkt op chronische hepatitis met sclerose bij patiënten die langdurig paracetamol gebruiken in lage doses, bijvoorbeeld 3 g per dag, hoewel gewoonlijk hogere doses worden gebruikt. Mensen die misbruik maken van alcohol zijn meer vatbaar voor chronische leverschade en de mogelijkheid van die moet worden gehouden bij een ongewoon hoog niveau van transaminasen, vooral ACT ongeluk onthullen (het verhogen zelden meer dan 300 ME met slechts alcoholische hepatitis). Amiodaron veroorzaakt soms chronische leverschade met Mallory's lichamen en histologische tekenen die lijken op alcoholische leverziekte; de pathogenese is gebaseerd op de fosfolipidose van celmembranen.

Een syndroom dat lijkt op scleroserende cholangitis kan zich ontwikkelen met intra-arteriële hepatische chemotherapie, vooral met floxuridine. Patiënten die langdurig MTX (meestal psoriasis of reumatoïde artritis) kan ongemerkt ontwikkelt progressieve leverfibrose, vooral bij alcoholmisbruik of dagelijkse inname van het geneesmiddel; functionele levertesten zijn vaak niet informatief en leverbiopsie is noodzakelijk. Hoewel methotrexaat-geïnduceerde fibrose zelden klinisch duidelijk is, bevelen de meeste auteurs een leverbiopsie aan als de totale dosis van het geneesmiddel 1,5-2 g bereikt en soms na de voltooiing van de eerstelijnsbehandeling. Leverfibrose zonder cirrose die kunnen leiden tot portale hypertensie kan door het gebruik van preparaten die arseen, hoge doses vitamine A (bijvoorbeeld meer dan 15 000 IE / dag gedurende enkele maanden) of nicotinezuur. In veel tropische en subtropische landen wordt gedacht dat chronische leverziekte en hepatocellulair carcinoom het gevolg zijn van het eten van voedingsmiddelen die aflatoxinen bevatten.

Naast het optreden van cholestase kunnen orale anticonceptiva soms ook de vorming van goedaardige adenomen van de lever veroorzaken; in zeer zeldzame gevallen treedt hepatocellulair carcinoom op. Adenomen komen meestal subklinisch voor, maar kunnen gecompliceerd worden door een plotselinge intraperitoneale ruptuur en bloeding die nood laparotomie vereist. De meeste adenomen zijn asymptomatisch en worden per ongeluk gediagnosticeerd tijdens instrumenteel onderzoek. Omdat orale anticonceptiva hypercoagulatie veroorzaken, verhogen ze het risico op hepatische veneuze trombose (Badd-Chiari-syndroom). Het gebruik van deze geneesmiddelen verhoogt ook het risico op galstenen, aangezien de lithogeniciteit van gal toeneemt.

[17], [18], [19], [20]

Diagnose en behandeling van het effect van geneesmiddelen op de lever

Hepatotoxiciteit veroorzaakt door geneesmiddelen kan worden aangenomen als de patiënt ongewone klinische manifestaties van leverziekte heeft (bijvoorbeeld gemengde of atypische tekenen van cholestase en hepatitis); met hepatitis of cholestase, als de belangrijkste oorzaken zijn uitgesloten; indien behandeld met een geneesmiddel met bekende hepatotoxiciteit, zelfs bij afwezigheid van symptomen of tekenen; of als histologische veranderingen die wijzen op een etiologie van het geneesmiddel worden gevonden in leverbiopsie. De ontwikkeling van hemolytische geelzucht veroorzaakt door het geneesmiddel kan wijzen op hepatotoxiciteit, maar in dergelijke gevallen wordt hyperbilirubinemie waargenomen als gevolg van indirect bilirubine met normale resultaten van andere functionele leverproeven.

Geen diagnostische tests kunnen bevestigen dat leverschade wordt veroorzaakt door een medicijn. De diagnose vereist de uitsluiting van andere mogelijke oorzaken (bijvoorbeeld een instrumenteel onderzoek om galwegobstructie met symptomen van cholestase uit te sluiten, serologische diagnose bij het detecteren van hepatitis) en een tijdelijk verband tussen het innemen van het geneesmiddel en het ontwikkelen van hepatotoxiciteit. Re-optreden van klinische verschijnselen van de lever toxiciteit na hervatting van het geneesmiddel is de meest belangrijke erkenning, maar vanwege het risico van ernstige leverschade bij gevallen van vermoedelijke drug hepatotoxiciteit meestal niet opnieuw worden toegewezen. Soms is een biopsie nodig om andere behandelbare aandoeningen uit te sluiten. Als de diagnose na het onderzoek onduidelijk blijft, kunt u het geneesmiddel annuleren, wat zal helpen om de diagnose vast te stellen en een therapeutisch effect zal hebben.

Voor sommige geneesmiddelen die directe hepatotoxiciteit hebben (bijv. Paracetamol), kan de concentratie van het geneesmiddel in het bloed worden bepaald om de waarschijnlijkheid van leverschade te beoordelen. Als de tests echter niet onmiddellijk worden uitgevoerd, kan de concentratie van het geneesmiddel afnemen. Talloze over-the-counter preparaten van plantaardige oorsprong veroorzaken giftige schade aan de lever; bij patiënten met een leverziekte van onduidelijke etiologie dient een anamnese te worden verzameld met betrekking tot het gebruik van dergelijke geneesmiddelen.

Behandeling van schade aan de lever door de lever komt voornamelijk voor bij het stoppen van het medicijn en de maatregelen voor onderhoudstherapie.

[21], [22], [23], [24]