Mitochondriale ziekten door verminderde oxidatie van bètavetzuren

De studie van mitochondriale ziekten veroorzaakt door een verminderde bèta-oxidatie van vetzuren met verschillende koolstofketenlengtes begon in 1976, toen wetenschappers voor het eerst patiënten beschreven met een deficiëntie van acyl-CoA-dehydrogenase van middellangeketenvetzuren en glutaaracidemie type II. Momenteel omvat deze groep ziekten ten minste 12 onafhankelijke nosologische vormen, waarvan de oorsprong verband houdt met genetisch bepaalde stoornissen in het transmembraantransport van vetzuren (systemische carnitinedeficiëntie, deficiëntie van carnitinepalmitoyltransferase I en II, acylcarnitine-carnitinetranslocase) en de daaropvolgende mitochondriale bèta-oxidatie (deficiëntie van acyl-CoA- en 3-hydroxyacyl-CoA-dehydrogenases van vetzuren met verschillende koolstofketenlengtes, glutaaracidemie type II). De incidentie van middellangeketenvetzuuracyl-CoA-dehydrogenase-deficiëntie is 1 op 8900 pasgeborenen; de incidentie van andere vormen van de pathologie is nog niet vastgesteld.

Genetische gegevens en pathogenese. De ziekten worden autosomaal recessief overgeërfd.

De pathogenese van vetzuurmetabolismeziekten gaat gepaard met uitputting van koolhydraatreserves onder metabole stress (intercurrente infectieziekten, fysieke of emotionele overbelasting, verhongering, operaties). In een dergelijke situatie worden lipiden een noodzakelijke bron voor de aanvulling van de energiebehoefte van het lichaam. Defecte transport- en bèta-oxidatieprocessen van vetzuren worden geactiveerd. Door de mobilisatie van omega-oxidatie hopen dicarbonzuren, hun toxische derivaten en carnitineconjugaten zich op in lichaamsvloeistoffen, wat resulteert in een secundair carnitinedeficiëntie.

Symptomen. De klinische verschijnselen van alle vetzuurstofwisselingsziekten zijn zeer vergelijkbaar. De ziekten worden meestal gekenmerkt door een aanvalsachtig beloop. Er zijn ernstige (vroege, gegeneraliseerde) en milde (late, spier) vormen, die zich onderscheiden door verschillende mate van enzymdeficiëntie of de lokalisatie ervan in de weefsels.

De ernstige vorm manifesteert zich in de vroege kindertijd, inclusief de neonatale periode. De belangrijkste symptomen zijn braken, gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen of infantiele spasmen, progressieve lethargie, slaperigheid, algemene spierhypotonie, verminderd bewustzijn tot en met coma, hartfunctiestoornissen (ritmestoornis of cardiomyopathie), leververgroting (syndroom van Reye). De ziekte gaat gepaard met sterfte (tot 20%) en een risico op wiegendood.

De milde vorm manifesteert zich meestal voor het eerst op schoolleeftijd en bij adolescenten. Spierpijn, zwakte, vermoeidheid, motorische onhandigheid en donkere urine (myoglobinurie) komen daarbij voor.

Kenmerkende bijkomende klinische symptomen van een tekort aan 3-hydroxyacyl-CoA-dehydrogenase van vetzuren met een lange koolstofketen zijn perifere neuropathie en retinitis pigmentosa. Bij aanstaande moeders van wie de kinderen waarschijnlijk dit enzymdefect hebben, verloopt de zwangerschap vaak gecompliceerd: er ontwikkelt zich vettige infiltratie van de lever, trombocytopenie en verhoogde transaminaseactiviteit.

Laboratoriumbevindingen. Biochemische afwijkingen omvatten: hypoketotische hypoglykemie, metabole acidose, verhoogde melkzuur- en ammoniakspiegels in het bloed, verhoogde transaminase- en creatinefosfokinaseactiviteit, lage totale carnitinespiegels met verhoogde niveaus van de veresterde vormen ervan. Urine toont gewoonlijk een hoge uitscheiding van dicarbonzuren met de bijbehorende koolstofketenlengte, hun gehydroxyleerde derivaten en acylcarnitines.

Differentiële diagnostiek moet worden uitgevoerd bij mitochondriële encefalomyopathieën, organische acidemieën, cardiomyopathieën met andere oorzaken, verschillende vormen van epilepsie en acetonemisch braken.

Behandeling. De belangrijkste behandelingsmethode voor transport- en oxidatieziekten van vetzuren is dieettherapie. Deze is gebaseerd op twee principes: het afschaffen van vasten (het verkorten van de intervallen tussen maaltijden) en het verrijken van de voeding met koolhydraten, terwijl de vetinname sterk wordt beperkt. Daarnaast wordt voor de behandeling van pathologieën die verband houden met een defect in het transport of de oxidatie van vetzuren met een lange koolstofketen, het gebruik van speciale mengsels van triglyceriden met een middellange keten aanbevolen (gecontra-indiceerd in geval van een defect in acyl-CoA-dehydrogenasen van vetzuren met een middellange en korte koolstofketen).

Voor medicijncorrectie worden levocarnitine (50-100 mg/kg lichaamsgewicht per dag, afhankelijk van de leeftijd en de ernst van de aandoening), glycine (100-300 mg/dag) en riboflavine (20 tot 100 mg/dag) gebruikt. Tijdens een metabole crisis is intraveneuze toediening van een 10% glucose-oplossing met een snelheid van 7-10 mg/kg per minuut geïndiceerd, terwijl de bloedspiegel wordt gecontroleerd. Toediening van glucose vult niet alleen het weefseltekort aan, maar onderdrukt ook de lipolyse en vermindert de productie van toxische vetzuren.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]