Moderne behandeling van osteoporose

Momenteel zijn de preventie en behandeling van osteoporose gebaseerd op het gebruik van twee hoofdgroepen medicijnen: medicijnen die de botaanmaak stimuleren en medicijnen die de botafbraak remmen (antiresorptiva).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Groepen geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van GCS-geïnduceerde osteoporose

Geneesmiddelen die de botvorming stimuleren

• Fluoriden (natriumfluoride, monofluorfosfaat)
• Anabole steroïde
• Osseïne-hydroxyapatietcomplex
• Peptide (1-34) PTH
• Prostaglandine E ₂
• Somatotroop hormoon

Geneesmiddelen die botafbraak remmen (antiresorptiva)

• Calcium
• Vitamine D en zijn actieve metabolieten
• Thiazidediuretica
• Osseïne-hydroxyapatietcomplex
• Calcitonine
• Bisfosfonaten (etidroninezuur, clodroninezuur, pamidroninezuur, alendroninezuur, tiludroninezuur)
• Anabole steroïden (nandrolon, stanozolol, oxandrolon, enz.)
• HRT (oestrogenen, progestagenen, combinatiemedicijnen, enz.)

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Combinatiebehandeling van osteoporose

Experimentele medicijnen (integrine-antagonisten, protonpompremmers, amyline).

Een geneesmiddel dat aan de volgende eisen voldoet, kan als ‘ideaal’ worden beschouwd:

• verhoogt de BMD van verschillende delen van het skelet, ongeacht de leeftijd van de patiënten (zowel mannen als vrouwen);
• vermindert het risico op het ontstaan en de frequentie van skeletfracturen (vooral van de femurhals en compressiefracturen van de wervellichamen);
• verstoort de normale structuur van de botten niet;
• veroorzaakt geen ernstige bijwerkingen;
• goed verdragen door patiënten;
• heeft een handige toepassings- en doseringsmethode;
• economisch voordelig;
• combineert goed met andere medicijnen;
• heeft een positief effect op bijkomende pathologieën (atherosclerose, enz.).

Een standaardbeoordeling van de effectiviteit van elk anti-osteoporotisch geneesmiddel bij een patiënt met een reumatologisch profiel (tegen de achtergrond van complexe therapie met NSAID's, basische middelen, GCS, enz.) zou het volgende moeten omvatten:

• de effectiviteit van het medicijn bij het elimineren van het pijnsyndroom (gekenmerkt door de dynamiek van het pijnsyndroom, uitgedrukt door de pijnindex);
• de effectiviteit van het medicijn bij het herstellen van de functionele status van patiënten (dynamiek van de gewrichtsindex, Stanford Health Questionnaire, polskrachtindices, 15 m loopsnelheid);
• waarschijnlijkheid van het optreden van nieuwe fracturen (uitgedrukt in %);
• de waarschijnlijkheid van bijwerkingen met een analyse van hun impact op organen en systemen, indicaties voor het staken van de behandeling (%) en de negatieve impact op standaardbehandelingsregimes voor reumatische gewrichtsziekten.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Het herstellen van de verstoorde calciumbalans

Een universele aanpak voor osteoporosepreventie is het herstellen van de verstoorde calciumbalans door middel van een verhoogde intestinale absorptie en een verminderde uitscheiding uit het lichaam. Een dieet met een verhoogd calciumgehalte is een noodzakelijk onderdeel van een complexe behandeling. Bronnen van calcium zijn zuivelproducten (vooral harde kaas, met 600 tot 1000 mg calcium per 100 g product, evenals smeltkaas, in mindere mate kwark, melk, zure room), amandelen, hazelnoten, walnoten, enz.

Naast een dieet is, bij risicofactoren voor osteoporose, aanvullende inname van calciumpreparaten noodzakelijk om het tekort te compenseren. Bij patiënten met gediagnosticeerde osteoporose dient de dagelijkse dosis calcium, ingenomen naast voedsel, 1500-2000 mg te bedragen; ter preventie van osteopenie bij patiënten die GCS gebruiken - 1000-1500 mg; de dosis kan variëren afhankelijk van een aantal factoren.

De volgende calciumpreparaten worden het meest gebruikt.

Het gehalte aan elementair calcium in sommige van zijn zouten

Calciumzout	Elementair calciumgehalte, mg/1000 mg zout
Glycerofosfaat	191
Glyuconaat	90
Carbonaat	400
Lactaat	130
Chloride	270
Citraat	211

De effectiviteit van calciumpreparaten hangt af van hun biologische beschikbaarheid (de laagste is voor calciumchloride en -gluconaat, de hoogste is voor carbonaat en fosfaat, en de hoogste is voor calciumlactaat en -citraat).

Omdat het verlies van minerale bestanddelen uit het bot 's nachts versneld wordt (circadiaanse versnelling van botafbraakprocessen), is het raadzaam om 's avonds calciumsupplementen in te nemen. Deze voorkomen dat dit proces in de tweede helft van de nacht plaatsvindt.

Dagelijkse doses calcium aanbevolen voor patiënten die GCS gebruiken en risico lopen op osteoleukemie

Leeftijd	Doses, mg
Kinderen:
1 jaar - 10 jaar 11 - 18 jaar	600-800 1200-1500
Volwassenen:
Mannen Vrouwen die oestrogeen ontvangen die vitamine D ontvangen	1000-1500 1500-2000 1000-1200 800-1200

Het is belangrijk om te onthouden dat bij een verhoogde calciuminname er een zeker risico bestaat op het ontwikkelen van urolithiasis, wat correleert met een verhoging van de dosering van het geneesmiddel (vooral bij doseringen boven de 2000 mg/dag). Artsen raden dergelijke patiënten aan hun vochtinname te verhogen (1,2-1,5 l/dag).

De calciumopname wordt bevorderd door lactose, citroenzuur, een eiwitdieet, fosfor en magnesium. De calciumopname wordt belemmerd door overmatig vet, eiwittekort, vasten, strikt vegetarisme, een tekort aan magnesium, fosfor en vitamine D, voedingsmiddelen met veel oxaalzuur (zuring, rabarber, spinazie, rode biet, chocolade), maag-darmklachten (gastritis, enteritis, colitis, maagzweer), alvleesklierklachten (diabetes mellitus, pancreatitis), galblaas- en galwegenklachten, schildklierklachten (struma, thyrotoxicose, thyreoïditis), gynaecologische klachten, met name die welke verband houden met endocriene aandoeningen, en bepaalde medicijnen, met name GCS (prednisolon, betamethason, dexamethason), levothyroxine, enz.

Vitaminen spelen een belangrijke rol bij het optimaliseren van de behandeling van patiënten met artrose die het risico lopen op het ontwikkelen of al ontwikkeld zijn van het osteopeniesyndroom.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Vitaminen bij de behandeling van artrose en osteopenisch syndroom

1. Ascorbinezuur:

• verbetert de synthese van GCS in het lichaam;
• vermindert de vasculaire permeabiliteit;
• neemt deel aan de vorming van de basissubstantie van bindweefsel;
• verhoogt de antihyaluronidase-activiteit.

2. Bioflavonoïden:

• Ze verdikken en verminderen de permeabiliteit van de wanden van bloedvaten, vooral van de haarvaten.

3. Vitamine _B5:

• neemt deel aan cellulaire oxidatie-reductiereacties;
• verbetert de capillaire bloedstroom;
• normaliseert de secretoire functie van de maag.

4. Tocoferol (vitamine E):

• voorkomt oxidatie van onverzadigde vetzuren in lipiden;
• beïnvloedt de biosynthese van enzymen;
• verbetert de functies van het vaat- en zenuwstelsel.

5. Vitamine D en zijn actieve metabolieten,

Eén van de richtingen van medicamenteuze behandeling van secundaire osteoporose is het gebruik van HRT (oestrogenen, gestagenen of combinatiemedicijnen, evenals androgenen).

Van de oestrogenen wordt oestradiol het meest gebruikt, hetzij in de vorm van veresterde vormen (20 mg oestradiolvaleraat, oestradiolsulfaat) of geconjugeerde vormen die oestron bevatten, dat in het lichaam wordt omgezet in oestradiol en oestriol (het effect houdt nog 1-2 maanden aan). Transdermale vormen worden ook gebruikt als monotherapie, bijvoorbeeld oestradiol in de vorm van een 0,1% gel, waarvan een enkele dosis 0,05 of 0,1% is, wat overeenkomt met 1 mg oestradiol (dagelijkse dosis). Deze werkt, net als andere transdermale oestrogenen, goed bij vrouwen met hypercoagulatiesyndroom, dat vaak optreedt tegen de achtergrond van reumatoïde artritis, systemische lupus erythematodes en andere reumatische aandoeningen.

Bovendien kan oestrogeen HRT het risico op coronaire hartziekten en een terugkerend hartinfarct (met 50-80%) en overgangsklachten (bij 90-95% van de vrouwen) verminderen, de spierspanning en de huid verbeteren en de kans op hyperplastische processen in de baarmoeder en borstklieren en urogenitale aandoeningen verminderen.

Bij het voorschrijven van oestrogeen HRT is het belangrijk rekening te houden met de volgende contra-indicaties: een voorgeschiedenis van borstkanker, baarmoederkanker, acute leveraandoening, porfyrie en oestrogeenafhankelijke tumoren. Een verhoging van de triglyceridenspiegel in het bloed is een contra-indicatie voor oraal gebruik van HRT, zelfs bij een normaal cholesterolgehalte; voor transdermale HRT is dit echter niet het geval. HRT-neutrale aandoeningen zijn onder andere: spataderen, flebitis, epilepsie, bronchiale astma, systemische bindweefselziekten en systemische atherosclerose.

Deskundigen zijn van mening dat alle postmenopauzale vrouwen die GCS gebruiken, HRT moeten ondergaan, tenzij er contra-indicaties zijn. De kuur (voor de preventie en behandeling van osteoporose) moet 5-7 jaar duren.

Bij mannen met geslachtsklierinsufficiëntie (en in sommige gevallen bij vrouwen) kan HRT met androgenen worden aanbevolen: testosteronpropionaat 100-200 mg intramusculair eenmaal per 2-4 weken, testosteron enanthaat, enz.

Progestageenpreparaten omvatten: Cycloproginova (1-2 mg estradiolvaleraat + 0,5 mg norgestrel), Klimonorm (2 mg estradiolvaleraat + 0,15 mg levonorgestrel), 17-OH-progesteronderivaten - Klimen (2 mg estradiolvaleraat + 1 mg cyproteronacetaat), Divina (1-2 mg estradiolacetaat + 10 mg medroxyprogesteron), implanteerbare toedieningsvormen, enz. Een contra-indicatie voor het gebruik van preparaten uit deze groep is meningioom.

Densitometrische monitoring tijdens HRT is elke 3 maanden noodzakelijk.

Copcitonine (een endogeen polypeptide met 32 aminozuren) kan ook botverlies voorkomen en verhoogt in hoge doses het mineraalgehalte in het skelet. De antiresorptieve werking van het geneesmiddel is te danken aan de specifieke binding aan receptoren voor calcitonine die tot expressie komen op osteoclasten. De aard van het effect van calcitonine op trabeculair en corticaal bot, evenals de effectiviteit ervan bij osteopenie bij patiënten met RZS (met name tegen de achtergrond van het gebruik van GCS), is tot voor kort echter nog onvoldoende onderzocht in binnen- en buitenlandse literatuur.

Vier soorten calcitonine worden momenteel in de klinische praktijk gebruikt: natuurlijke varkenscalcitonine, synthetische humane calcitonine, palingcalcitonine en zalmcalcitonine. Laatstgenoemde calcitonine heeft in Oekraïne brede toepassing gevonden in diverse medische disciplines, waaronder reumatologie.

De voldoende hoge werkzaamheid van zalmcalcitonine (handelsnaam van het in Oekraïne geregistreerde geneesmiddel - Miacalcic®) bij de behandeling van osteoporose in combinatie met calciumpreparaten, vitamines van groep D en dieet bij patiënten met RZS en osteoporose wordt bevestigd door de resultaten van onderzoeken die zijn uitgevoerd aan het ND Strazhesko Instituut voor Cardiologie, URC.

Recentelijk is het idee wijdverbreid dat de werking van anti-osteoporotische geneesmiddelen gebaseerd is op hun vermogen om niet alleen de "kwantiteit" maar ook de "kwaliteit" van botweefsel positief te beïnvloeden. Dit concept is met name belangrijk gebleken voor het verklaren van de werkingsmechanismen en de hoge klinische werkzaamheid van synthetische zalmcalcitonine, een van de meest effectieve geneesmiddelen waarvan de anti-osteoporotische activiteit geassocieerd is met de onderdrukking van botresorptie. Bovendien heeft zalmcalcitonine, naast zijn hoge anti-osteoporotische activiteit, een breed scala aan systemische effecten, waardoor het gebruik ervan bijzonder geschikt is voor osteoporose die zich ontwikkelt tegen de achtergrond van andere ziekten, waaronder artrose.

Van bijzonder belang is de studie van de pijnstillende effecten van calcitonine. Immunoreactieve calcitonine is geïdentificeerd in de hersenen, cerebrospinale vloeistof, hypofyse, enz. Calcitonine, gelabeld met ¹²⁵ 1, bindt zich irreversibel aan specifieke receptoren in verschillende hersenstructuren, met name in die delen van de hypothalamus die betrokken zijn bij de transmissie en perceptie van pijn. Het is opmerkelijk dat de centrale pijnstillende effecten van calcitonine vergelijkbaar zijn met die van opioïde analgetica. Het pijnstillende potentieel van calcitonine kan gepaard gaan met stimulatie van de afgifte van de endogene opioïde receptoragonist bèta-endorfine. Intranasale toediening van calcitonine gaat gepaard met een stijging van de bèta-endorfinespiegel in het bloedplasma. De pijnstillende werking van calcitonine is aangetoond in klinische studies naar pijnsyndromen van verschillende etiologieën, waaronder reumatische pijn. Bovendien geven gegevens uit recente experimentele studies aan dat calcitonine bij experimentele osteoartrose bij honden in vivo de productie van Pyr en D-Pyr effectief onderdrukt, de progressie van morfologische veranderingen in kraakbeen remt en de proteoglycaansynthese in vitro stimuleert. Deze gegevens wijzen niet alleen op een symptomatisch, maar mogelijk ook op een modificerend effect van myacalcium op de progressie van osteoartrose. Calcitonine is daarom het middel van keuze bij osteoporose gepaard gaande met pijn van verschillende oorsprong, waaronder osteoartrose, en bij een combinatie van osteoporose en osteoartrose. Bovendien is het vermogen van calcitonine om de maagsecretie te remmen een belangrijke eigenschap van het geneesmiddel in relatie tot de preventie en behandeling van "geneesmiddelgeïnduceerde" ulcera (NSAID-gastropathie) bij patiënten met osteoartrose die langdurig NSAID's gebruiken.

Een van de veelbelovende klassen anti-osteoporotische geneesmiddelen zijn bisfosfo's – analogen van anorganisch pyrofosfaat, een endogene regulator van het botmetabolisme. Geneesmiddelen uit deze groep zijn stabiel, worden niet gemetaboliseerd, maar hebben een hoge affiniteit voor calciumfosfaat en daarmee voor botweefsel, wat hun snelle verwijdering uit het bloed vergemakkelijkt en opname in verkalkte weefsels mogelijk maakt. Hun distributie in bot is ongelijkmatig: ze worden voornamelijk afgezet op plaatsen waar nieuw bot wordt gevormd.

In de farmacotherapie van osteoporose geassocieerd met ontstekingen spelen bisfosfonaten een belangrijke rol als geneesmiddelen met bepaalde ontstekingsremmende eigenschappen. Ze onderdrukken de ontwikkeling van gewrichtsontsteking en gewrichtsschade in verschillende experimentele modellen van artritis. Van sommige bisfosfonaten is aangetoond dat ze de synthese van TNF-α, IL-1 en IL-6 kunnen verminderen.

De werkzaamheid en veiligheid van deze geneesmiddelen voor het behoud van de botmassa en het voorkomen van fracturen zijn bewezen. De verschillende structuur van geneesmiddelen in deze klasse bepaalt echter hun verschillende antiresorptieve eigenschappen en de verhouding tussen werkzaamheid en toxiciteit. Het is vastgesteld dat ze een remmende werking hebben op osteoclast-gemedieerde botresorptie. Sterke en langdurige remming van de resorptie, bereikt door langdurig gebruik van bisfosfonaten, kan echter een verstoring van de botvorming en bijgevolg een toename van de broosheid van het bot veroorzaken, en het risico op fracturen verhogen (zoals bewezen voor etidronaat, enz.). Krachtigere bisfosfonaten met een significant therapeutisch interval tussen doses die de botresorptie remmen en doses die mogelijk de mineralisatie kunnen verstoren, zijn onder andere alendronaat en tiludronzuur - nieuwe generatie bisfosfonaten met een sterke remmende werking op de botresorptie en een positief effect op de botvorming.

De meest voorkomende bijwerkingen van bisfosfonaten zijn lichte maag-darmklachten waarvoor het gebruik van de medicatie niet hoeft te worden gestaakt. Daarnaast kunnen mineralisatiedefecten en osteomalacie (botkwaliteitsstoornissen) optreden bij bisfosfonaten van de eerste generatie.

Wat betreft de interactie van anti-osteoporotische geneesmiddelen met de meest gebruikte NSAID's, is de afwezigheid van wederzijdse beïnvloeding van de farmacokinetiek van bisfosfonaten en NSAID's, met uitzondering van indomethacine, aangetoond. De optimale keuze van NSAID's is van groot belang. In het Regionaal Centrum van de Oeral werd een vergelijkende studie uitgevoerd naar de werkzaamheid en veiligheid van het gebruik van NSAID's in de complexe therapie van patiënten met reumatoïde artritis (artrose en reumatoïde artritis) - meloxicam (Movalis), natriumdiclofenac en flurbiprofen, waarbij patiënten aan het begin van de behandeling en na 12 maanden werden onderzocht met de OFA-methode.

Bij patiënten die meloxicam of diclofenac kregen, was de snelheid van het verlies van botmineraal (zowel in sponsachtige als compacte materie) lager dan bij patiënten die flurbiprofen kregen, wat correleerde met een uitgesproken positievere dynamiek van laboratoriumparameters van de activiteit van het ontstekingsproces.

Dynamiek van MPC volgens OFA-gegevens (A%) bij patiënten met RZS

NSAID's	Sponsachtig botweefsel	Compact botweefsel
Meloxicam (15 mg/dag)	-6,2%	-2,5%
Diclofenac (150 mg/dag)	-4,7%	-2,7%
Flurbiprofen (200 mg/dag)	-8,0%	-5,1%

Zo kan het beschermende effect van NSAID's op botweefsel bij reumatoïde artritis worden verklaard door hun vermindering van de activiteit van het ontstekingsproces, gepaard gaande met een auto-immuun component, d.w.z. hun ontstekingsremmende eigenschappen kunnen bovendien een beschermend effect hebben op de demineralisatie van botweefsel, vooral tegen de achtergrond van het gebruik van GCS.

Tot slot formuleren we enkele principes voor preventieve en therapeutische maatregelen voor secundaire osteoporose bij patiënten met artrose:

1. Het verminderen van de negatieve impact van factoren op de ontwikkeling van osteoporose, zoals roken, alcoholmisbruik, een sedentaire levensstijl, langdurig vasten, etc.
2. Tijdige behandeling van gelijktijdig optredende aandoeningen die het botmetabolisme beïnvloeden - hyperthyreoïdie, hyperparathyreoïdie, enz.
3. Het handhaven en in stand houden van een positieve calciumbalans (voeding, extra inname van calciumsupplementen in combinatie met vitamine D of de actieve metabolieten daarvan).
4. Bij afwezigheid van contra-indicaties, voorschrijven van HRT-medicijnen aan vrouwen in de postmenopauzale periode; in de premenopauzale periode, bij stoornissen in de ovarium-menstruatiecyclus - controle van 17beta-estradiol en, indien nodig, HRT (inclusief androgenen rekening houdend met het hormoonprofiel).
5. Bij mannen: regulering van de testosteronspiegel; indien nodig androgeen-HRT.
6. Uitvoeren van een controle-densitometrisch onderzoek bij patiënten met artrose die tot de risicogroep behoren.
7. Jaarlijkse densitometrische monitoring van MNC- en MPK-indices bij patiënten met artrose en gediagnosticeerde osteoporose.

Monitoring van anti-osteoporotische therapie bij osteoporose

R. Civitelly et al. (1988) constateerden een significante toename van de BMD in de wervelkolom na een jaar calcitoninetherapie, terwijl bij personen met een laag botmetabolisme een vergelijkbare therapie niet leidde tot een toename van de botmassa. De auteurs suggereerden dat patiënten met een verhoogd botmetabolisme, gekenmerkt door verhoogde niveaus van osteocalcine en hydroxyproline, een gunstigere prognose hebben met betrekking tot calcitoninetherapie. De grotere effectiviteit van andere antiresorptieve middelen (oestrogeenvervangingstherapie, bisfosfonaten) bij de behandeling van osteoporose bij patiënten met een verhoogd botmetabolisme is nog onbewezen.

Antiresorptieve middelen zoals oestrogeenvervangingstherapie en bisfosfonaten induceren een significante maar omkeerbare afname van markers van botresorptie en -vorming. Op basis van nauwkeurige meting van de botmassa met behulp van densitometrische methoden en de verwachte mate van verandering in botmassa veroorzaakt door antiresorptieve therapie, kan pas na 2 jaar worden vastgesteld of de behandeling bij een bepaalde patiënt effectief is, d.w.z. of de botmassa betrouwbaar toeneemt. Veel studies hebben een significante correlatie aangetoond tussen vroege veranderingen (na 3-6 maanden) in markers van botvorming en/of -resorptie en vertraagde (meer dan 1 - 2 jaar) veranderingen in botmassa volgens densitometrische studies (in de radius, wervelkolom of in het hele skelet) bij patiënten die werden behandeld met antiresorptieve middelen zoals oestrogenen of bisfosfonaten. De correlatiecoëfficiënten in deze studies lagen consistent rond de -0,5. Dit bracht de auteurs tot de suggestie dat botmetabolismemarkers op individueel niveau mogelijk niet in staat zijn om vertraagde veranderingen in botmassa nauwkeurig te voorspellen. Door echter een drempelwaarde in te voeren voor een betrouwbare afname van botmarkers na 6 maanden (30-60% of meer, afhankelijk van de nauwkeurigheid van de meting), is het mogelijk om direct na aanvang van de behandeling de meeste patiënten te identificeren die na 2 jaar zullen reageren met een toename van de botmassa, met een zeer laag percentage vals-positieve en vals-negatieve resultaten.

Herhaalde metingen van gevoelige en specifieke markers (vorming of resorptie) 3-6 maanden na aanvang van de anti-osteoporotische therapie zijn daarom waarschijnlijk acceptabel voor de monitoring van reumatologische patiënten met osteoporose, vooral omdat de effecten van een dergelijke behandeling zelfs kunnen worden gedetecteerd voordat er veranderingen in BMD optreden.

Bovenstaande literatuurgegevens, evenals de resultaten van onze studies, bevestigen de relevantie van het osteopenisch syndroom bij artrose. De gecombineerde ontwikkeling van osteoporose en artrose verslechtert de kwaliteit van leven aanzienlijk, en waarschijnlijk ook de levensverwachting van patiënten, met name ouderen.

Wij benadrukken het belang van het uitvoeren van densitometrische en biochemische monitoring van de toestand van het beenmerg om de dynamiek en de effectiviteit van de gebruikte medicijnen, voornamelijk NSAID's, te beoordelen.

[ 27 ], [ 28 ]