Multipel myeloom

Multipel myeloom (myelomatose; plasmacelmyeloom) is een plasmaceltumor die monoklonaal immunoglobuline produceert dat het omliggende bot binnendringt en vernietigt.

De meest voorkomende manifestaties van de ziekte zijn botpijn, nierfalen, hypercalciëmie, bloedarmoede en recidiverende infecties. De diagnose vereist de aanwezigheid van M-proteïne (vaak aanwezig in de urine en afwezig in het serum), destructieve veranderingen in de botten, bepaling van lichte ketens in de urine en een verhoogd aantal plasmacellen in het beenmerg. Een beenmergbiopsie is meestal vereist. Specifieke therapie omvat standaardchemotherapie (meestal met alkylerende middelen, glucocorticoïden, anthracyclines, thalidomide) en hooggedoseerde melfalan met autologe perifere bloedstamceltransplantatie.

De incidentie van multipel myeloom is 2 tot 4 per 100.000 inwoners. De man-vrouwverhouding is 6:1 en de meeste patiënten zijn ouder dan 40 jaar. De incidentie bij zwarte mensen is twee keer zo hoog als bij blanke mensen. De etiologie is onbekend, hoewel chromosomale en genetische factoren, straling en chemische verbindingen een rol spelen.

[ 1 ], [ 2 ]

Pathofysiologie van multipel myeloom

Plasmaceltumoren (plasmacytomen) produceren IgG bij ongeveer 55% en IgA bij ongeveer 20% van de patiënten met multipel myeloom. Bence-Jones-proteïnurie, de aanwezigheid van vrije monoklonale K- of X-lichtketens in de urine, wordt bij 40% van deze patiënten aangetroffen. Bij 15-20% van de patiënten scheiden plasmacellen alleen Bence-Jones-eiwit uit. Deze patiënten hebben een hogere incidentie van botdestructie, hypercalciëmie, nierfalen en amyloïdose dan andere patiënten met myeloom. IgD-myeloom komt bij ongeveer 1% van de gevallen voor.

Diffuse osteoporose of lokale vernietiging van botweefsel ontwikkelt zich meestal in het bekken, de wervelkolom, de ribben en de schedel. De laesies worden veroorzaakt door vervanging van botweefsel door een zich verspreidend plasmacytoom of door activering van osteoclasten door cytokines die worden afgescheiden door kwaadaardige plasmacellen. Osteolytische laesies zijn meestal multipel, maar soms worden solitaire intraossale tumoren aangetroffen. Extraossale plasmacytomen zijn zeldzaam, maar kunnen in elk weefsel voorkomen, met name in de bovenste luchtwegen.

Hypercalciëmie en bloedarmoede komen meestal voor. Nierfalen (myeloom in de nier) komt vaak voor, veroorzaakt door vulling van de nierbuisjes met eiwitmassa's, atrofie van de epitheelcellen van de buisjes en de ontwikkeling van interstitiële fibrose.

Een verhoogde vatbaarheid voor bacteriële infecties wordt veroorzaakt door een verminderde productie van normaal immunoglobuline en andere factoren. Secundaire amyloïdose komt voor bij 10% van de patiënten met myeloom, meestal bij patiënten met Bence Jones-proteïnurie.

Symptomen van multipel myeloom

Aanhoudende botpijn (vooral in de wervelkolom en borstkas), nierfalen en recidiverende bacteriële infecties zijn de meest voorkomende verschijnselen van multipel myeloom. Pathologische fracturen komen vaak voor. Wervelvernietiging kan leiden tot compressie van het ruggenmerg en paraplegie. Het overheersende symptoom is vaak bloedarmoede, wat de enige reden kan zijn om de patiënt te onderzoeken; sommige patiënten vertonen manifestaties van het hyperviscositeitssyndroom (zie hieronder). Perifere neuropathie, carpaal tunnelsyndroom, abnormale bloedingen en symptomen van hypercalciëmie (bijv. polyurie, polydipsie) komen vaak voor. Lymfadenopathie en hepatosplenomegalie komen zelden voor bij patiënten met multipel myeloom.

Diagnose van multipel myeloom

Multipel myeloom wordt vermoed bij patiënten ouder dan 40 jaar met onverklaarbare botpijn (vooral 's nachts of tijdens rust), andere typische symptomen of laboratoriumafwijkingen zoals verhoogde eiwitgehaltes in het bloed en de urine, hypercalciëmie, nierfalen of bloedarmoede. De evaluatie omvat routinematig bloedbeeld, eiwitelektroforese, radiografisch onderzoek en beenmergonderzoek.

Varianten van manifestaties van multipel myeloom

Formulier	Kenmerkend
Extramedullair plasmacytoom	Plasmacytomen bevinden zich buiten het beenmerg.
Solitair botplasmacytoom	Een enkele botlaesie van een plasmacytoom, dat gewoonlijk M-proteïne produceert
Osteosclerotisch myeloom (POEMS-syndroom)	Polyneuropathie (chronische inflammatoire polyneuropathie), organomegalie (hepatomegalie, splenomegalie, lymfadenopathie), endocrinopathie (bijv. gynaecomastie, testiculaire atrofie), M-proteïne, huidveranderingen (bijv. hyperpigmentatie, toegenomen haargroei)
Niet-secretoir myeloom	Afwezigheid van M-proteïne in serum en urine, aanwezigheid van M-proteïne in plasmacellen

Standaard bloedonderzoek omvat een volledig bloedbeeld, bezinkingstest en bloedchemie. Bloedarmoede is aanwezig bij 80% van de patiënten, meestal normocytisch-normochroom met de vorming van meerdere agglutinaten, waaronder meestal 3 tot 12 rode bloedcellen.

Het aantal witte bloedcellen en bloedplaatjes is meestal normaal. BUN, serumcreatinine en urinezuur zijn vaak verhoogd en de bezinkingssnelheid kan hoger zijn dan 100 mm/u. De anion gap is soms laag. Hypercalciëmie is bij diagnose aanwezig bij 10% van de patiënten.

Serumeiwitelektroforese wordt uitgevoerd en, indien geen definitief resultaat wordt verkregen, wordt 24-uurs urineconcentraat-eiwitelektroforese uitgevoerd. Serumeiwitelektroforese detecteert M-proteïne bij 80-90% van de patiënten. De overige 10-20% van de patiënten detecteert meestal vrije monoklonale lichte ketens (Bence-Jones-eiwit) of IgD. Bij deze patiënten detecteert urine-eiwitelektroforese vrijwel altijd M-proteïne. Immunofixatie-elektroforese identificeert de immunoglobulineklasse van M-proteïne en detecteert vaak lichte ketenproteïne als serumeiwitimmuno-elektroforese vals-negatief was. Immunofixatie-elektroforese wordt aanbevolen als serumeiwitelektroforese negatief was en er een sterk vermoeden van myeloom bestaat.

Radiografisch onderzoek omvat algemene beelden van de skeletbotten. In 80% van de gevallen is er sprake van diffuse osteoporose of lytische veranderingen van de ronde botten. Radionuclide botscanning is meestal niet informatief. MRI kan een gedetailleerder beeld geven en wordt aanbevolen bij pijn en neurologische symptomen en geen gegevens op conventionele röntgenfoto's.

Beenmergaspiratie en -biopsie worden ook uitgevoerd, waarbij een diffuse verdeling of accumulatie van plasmacellen wordt aangetoond, wat wijst op de aanwezigheid van een beenmergtumor. De schade aan het beenmerg is meestal ongelijkmatig en vaker wordt een verhoogd aantal plasmacellen met een wisselende mate van rijping vastgesteld. Soms is het aantal plasmacellen normaal. De morfologie van plasmacellen is niet afhankelijk van de klasse van het gesynthetiseerde immunoglobuline.

Bij een patiënt met serum M-proteïne is er reden om myeloom te vermoeden als het Bence Jones-proteïnurieniveau hoger is dan 300 mg/24 h, er osteolytische laesies zijn (zonder bewijs van metastatische kanker of granulomateuze ziekte) en er verhoogde plasmacellen in het beenmerg aanwezig zijn.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Behandeling van multipel myeloom

Patiënten hebben uitgebreide ondersteunende zorg nodig. Poliklinische ondersteunende zorg helpt de botdichtheid te behouden. Pijnstillers en palliatieve doses radiotherapie (18-24 Gy) kunnen botpijn verlichten. Radiotherapie kan echter de chemotherapie beïnvloeden. Alle patiënten zouden ook bisfosfonaten moeten krijgen, die het risico op skeletcomplicaties verminderen, botpijn verlichten en antitumoractiviteit hebben.

Voldoende hydratatie voorkomt nierschade. Zelfs patiënten met langdurige, massale Bence-Jones-proteïnurie (10-30 g/dag) kunnen hun nierfunctie behouden als ze een urineproductie van meer dan 2000 ml/dag handhaven. Bij patiënten met Bence-Jones-proteïnurie kan dehydratie die gepaard gaat met toediening van hoogosmolair intraveneus contrastmiddel acuut nierfalen veroorzaken.

Hypercalciëmie wordt behandeld met voldoende hydratatie en bisfosfonaten, soms met prednisolon 60-80 mg oraal per dag. Hoewel de meeste patiënten geen allopurinol nodig hebben, is 300 mg per dag geïndiceerd bij nierfalen of symptomen van hyperurikemie.

Profylactische vaccinatie tegen pneumokokkeninfectie en influenza is geïndiceerd. Antibiotica worden voorgeschreven bij gedocumenteerde bacteriële infecties en routinematige profylactische antibiotica worden niet aanbevolen. Profylactische intraveneuze immunoglobuline kan het risico op infectieuze complicaties verminderen en wordt meestal voorgeschreven aan patiënten met frequent terugkerende infecties.

Recombinant erytropoëtine (40.000 E subcutaan, 3 keer per week) wordt gebruikt bij patiënten met bloedarmoede die niet door chemotherapie wordt gecorrigeerd. Indien bloedarmoede leidt tot cardiovasculaire aandoeningen, worden rode bloedceltransfusies toegepast. Indien hyperviscositeitssyndroom ontstaat, wordt plasmaferese toegepast. Chemotherapie is geïndiceerd om het serum- of urine M-proteïne te verlagen. Postcytostatische neutropenie kan bijdragen aan het ontstaan van infectieuze complicaties.

Standaard chemotherapie bestaat gewoonlijk uit kuren met oraal melfalan [0,15 mg/(kg x dag) oraal] en prednisolon (20 mg 3 maal daags) elke 6 weken, waarbij de respons na 3-6 maanden wordt beoordeeld. Polychemotherapie kan worden uitgevoerd met behulp van verschillende regimes met intraveneuze toediening van geneesmiddelen. Deze regimes verbeteren de overleving op lange termijn niet in vergelijking met de combinatie van melfalan en prednisolon, maar kunnen een snellere respons bieden bij patiënten met nierfunctiestoornissen. Autologe hematopoëtische stamceltransplantatie is geïndiceerd voor patiënten jonger dan 70 jaar met een adequate hart-, lever-, long- en nierfunctie met stabiele ziekte of een goede respons na verschillende kuren standaard chemotherapie. Deze patiënten ontvangen initiële chemotherapie met vincristine, doxorubicine en dexamethason of dexamethason met thalidomide. Wanneer toediening van myeloïde groeifactor noodzakelijk is, worden geneesmiddelen die de beenmergfunctie onderdrukken, alkylerende middelen en nitrosoureumderivaten niet voorgeschreven. Allogene transplantatie met niet-myeloablatieve conditioneringsregimes (bijv. lage doseringen cyclofosfamide en fludarabine of radiotherapie) kan de ziektevrije overleving bij sommige patiënten verlengen tot 5-10 jaar dankzij verminderde toxiciteit en de aanwezigheid van een immuunallogene antimyeloomwerking. Deze methode is geïndiceerd voor patiënten jonger dan 55 jaar met een goede fysiologische reserve. Bij recidiverend of refractair myeloom worden nieuwe geneesmiddelen (thalidomide, immunomodulerende geneesmiddelen, proteasoomremmers) gebruikt; de werkzaamheid van deze geneesmiddelen als eerstelijnsbehandeling wordt onderzocht.

Onderhoudstherapie bestaat uit niet-chemotherapeutische geneesmiddelen, waaronder interferon. Deze middelen hebben een langdurig effect, maar hebben wel enkele bijwerkingen. Het gebruik van glucocorticoïden als onderhoudstherapie wordt onderzocht.

Prognose voor multipel myeloom

Multipel myeloom is een progressieve ziekte met een mediane overleving van ongeveer 3-4 jaar met standaard chemotherapie en ongeveer 4-5 jaar met chemotherapie in hoge doseringen en stamceltransplantatie. Behandeling verbetert de kwaliteit van leven en de levensverwachting bij 60% van de patiënten. Ongunstige prognostische tekenen bij diagnose zijn onder andere hoge M-proteïnewaarden in het serum of de urine, verhoogde bèta- _2- microglobulinewaarden in het serum (> 6 μg/ml), diffuse botlaesies, hypercalciëmie, bloedarmoede en nierfalen.