Meervoudig endocrien neoplastisch syndroom type I

Het multipel endocrien neoplastisch syndroom, of MEN type I (multipele endocriene adenomatose type I, syndroom van Wermer), is een erfelijke ziekte die wordt gekenmerkt door tumoren in de bijschildklieren, pancreas en hypofyse. De klinische verschijnselen uiten zich in hyperparasitisme en asymptomatische hypercalciëmie. Om dragers van de ziekte te identificeren, is onderzoek naar het genoom van de patiënt noodzakelijk.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Oorzaken van MEN-syndroom type I

MEN I wordt hoogstwaarschijnlijk veroorzaakt door mutaties in een tumorsuppressorgen. Dit gen codeert voor het eiwit menine, dat de celdeling reguleert.

Bij ongeveer 40% van de gevallen van MEN I gaat het om tumoren van drie klieren: de bijschildklier, de alvleesklier en de hypofyse. Vrijwel alle combinaties van tumoren en symptomen die hieronder worden beschreven, zijn mogelijk. Een patiënt met een MEN I-genmutatie en een patiënt met een MEN I-tumor lopen risico om in de toekomst een tumor te ontwikkelen. De leeftijd waarop de ziekte zich manifesteert, varieert van 4 tot 81 jaar, maar de piek ligt bij vrouwen in de twintig en mannen in de dertig. Vrouwen worden twee keer zo vaak getroffen als mannen.

[ 7 ], [ 8 ]

Symptomen van MEN-syndroom type I

Het klinische beeld van de ziekte hangt af van de aangetaste klierelementen.

Vormen

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Bijschildklier

Hyperparathyreoïdie komt in 90% van de gevallen voor. De meest voorkomende manifestatie is asymptomatische hypercalciëmie: ongeveer 25% van de patiënten lijdt aan nefrolithiasis of tubulomedullaire lithiasis. In tegenstelling tot sporadische gevallen van hyperparathyreoïdie komen diffuse hyperplasie of multipele adenomen vaker voor dan solitaire adenomen.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Alvleesklier

Tumoren in de pancreaseilandjes worden in 30-74% van de gevallen van dit syndroom waargenomen. Tumoren zijn meestal multicentrisch, diffuse hyperplasie of multipele adenomen komen vaak voor. In 30% van de gevallen zijn tumoren in de pancreaseilandjes kwaadaardig met een neiging tot metastasering. Kwaadaardige tumoren in de pancreaseilandjes, veroorzaakt door MEN type I, zijn vaker goedaardig dan incidentele kwaadaardige tumoren in de pancreaseilandjes.

Ongeveer 40% van de tumoren in pancreaseilandjes is afkomstig van P-cellen en zijn insulineproducerende tumoren die gekenmerkt worden door aanhoudende hypoglykemie. Cellulaire tumoren komen vaker voor bij patiënten jonger dan 40 jaar. De overige 60% bestaat uit extracellulaire elementen en komt voor bij mensen ouder dan 40 jaar. Extracellulaire tumoren zijn vaker kwaadaardig.

De meeste pancreaseilandtumoren scheiden pancreaspolypeptide uit, waarvan de klinische betekenis onbekend is. Gastrine wordt extracellulair afgescheiden door tumoren (verhoogde gastrinesecretie bij MEN I is afkomstig uit het duodenum). Verhoogde gastrinesecretie verhoogt de zuurgraad van de maag, wat pancreaslipase kan inactiveren, wat diarree en steatorroe kan veroorzaken. Verhoogde gastrinesecretie leidt ook tot maagzweren bij meer dan 50% van de patiënten met het MEN I-syndroom. Zweren zijn meestal multipel en atypisch van locatie, met frequente significante bloedingen en perforatie van het ulcus. Een maagzweer kan ongeneeslijk en gecompliceerd zijn. Van de patiënten met het Zollinger-Ellison-syndroom heeft 20-60% het MEN I-syndroom.

Ernstige secretoire diarree kan ontstaan en leiden tot vocht- en elektrolytenverlies in extracellulaire tumoren. Dit complex, ook wel het waterige ontlasting-, hypokaliëmie- en achloorhydriesyndroom (waterige ontlasting, hypokaliëmie en achloorhydriesyndroom; pancreascholera) genoemd, is toegeschreven aan vasoactief intestinaal polypeptide, hoewel andere hormonen of secretagogen (waaronder prostaglandinen) hierbij betrokken kunnen zijn. Verhoogde secretie van glucagon, somatostatine, chromogranine of calcitonine, ectopische secretie van ACTH (veroorzakend het syndroom van Cushing) en hypersecretie van groeihormoon-releasing hormone (veroorzakend acromegalie) worden af en toe gezien bij extracellulaire tumoren.

Hypofyse

Hypofysetumoren komen voor bij 15% tot 42% van de patiënten met het MEN I-syndroom. Vijfentwintig tot 90% zijn prolactinomen. Ongeveer 25% van de hypofysetumoren scheidt groeihormoon of groeihormoon én prolactine af. Patiënten hebben acromegalie, waarvan het klinische beeld niet te onderscheiden is van dat van sporadische acromegalie. Ongeveer 3% van de tumoren scheidt ACTH af, wat het syndroom van Cushing veroorzaakt. De rest is niet-functioneel. Lokale tumoruitbreiding kan leiden tot visusstoornissen, hoofdpijn en hypopituïtarisme.

Andere symptomen

Adenomen en adenomateuze hyperplasie van de schildklier en de bijnieren worden incidenteel gezien bij patiënten met het MEN I-syndroom. Hierdoor is de hormoonsecretie zelden verstoord en is de ernst van dergelijke afwijkingen onzeker. Carcinoïde tumoren, met name die welke ontstaan in de embryonale voordarm, zijn zeldzaam. Multipele subcutane en viscerale lipomen kunnen ook voorkomen.

Diagnostics van MEN-syndroom type I

Om de ziekte te diagnosticeren worden er bloedonderzoeken gedaan naar hormonen en verschillende soorten onderzoeken.

Patiënten met bijschildklier-, pancreas- en hypofysetumoren, met name patiënten met een familiegeschiedenis van endocrinopathie, dienen klinisch onderzocht te worden op andere MEN I-tumoren. Deze evaluatie omvat vragen over symptomen van een maagzweer, diarree, nefrolithiase, hypoglykemie en hypopituïtarisme; controle op afwijkingen, galactorroe bij vrouwen en tekenen van acromegalie en subcutane lipomen; en meting van serumcalcium, ongecompliceerd parathyroïdhormoon (PTH), gastrine en prolactine.

Aanvullend laboratorium- of radiologisch onderzoek dient te worden uitgevoerd indien de resultaten van screeningstests wijzen op endocriene afwijkingen die verband houden met het MEN I-syndroom. Insulinesecretie door pancreas-tumorcellen wordt vastgesteld door het detecteren van nuchtere hypoglykemie met verhoogde plasma-insulinespiegels.

Extracellulaire gastrine-secreterende tumoren van de pancreas en het duodenum worden gediagnosticeerd door verhoogde basale plasmagastrinespiegels, verhoogde gastrinespiegels als reactie op calciuminfusie, en paradoxale verhogingen van de gastrinespiegels na secretine-infusie. Verhoogde basale pancreaspolypeptide- of gastrinespiegels, of een overdreven reactie van deze hormonen op standaardmaaltijden, kunnen een vroeg teken zijn van pancreasbetrokkenheid. CT of MRI kan nuttig zijn bij het lokaliseren van de tumor. Omdat deze tumoren vaak klein en moeilijk te lokaliseren zijn, dienen andere beeldvormende onderzoeken (bijv. somatostatinescintigrafie, endoscopische echografie, intraoperatieve echografie) te worden gebruikt.

Acromegalie wordt gediagnosticeerd door verhoogde niveaus van groeihormoon die niet worden onderdrukt door toediening van glucose en verhoogde niveaus van insuline-achtige groeifactor 1 in het plasma.

Bij patiënten met twee of meer endocriene aandoeningen geassocieerd met het MEN I-syndroom die geen familie zijn (indexgevallen), identificeert directe DNA-sequencing van het gen voor het MEN I-syndroom de karakteristieke mutatie in 80% tot 90% van de gevallen. Als het indexgeval wordt gedetecteerd, wordt eerstegraadsverwanten geadviseerd genetisch of klinisch onderzoek te ondergaan. Jaarlijks klinisch onderzoek is noodzakelijk voor eerstegraadsverwanten met een positieve klinische testuitslag. Personen met minimale symptomen die geen genetisch onderzoek hebben ondergaan of bij wie het indexgevalonderzoek de karakteristieke mutatie niet aan het licht brengt, dienen jaarlijks onderzoek te ondergaan.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Behandeling van MEN-syndroom type I

De behandeling van bijschildklier- en hypofyseafwijkingen is voornamelijk chirurgisch. Tumoren in de pancreaseilandjes zijn moeilijker te behandelen omdat de afwijkingen vaak klein en moeilijk te lokaliseren zijn, en de afwijking vaak meerdere haarden heeft. Als één tumor niet kan worden gevonden, kan een totale pancreatectomie nodig zijn om insulineshock adequaat te beheersen. Diazoxide kan een nuttige aanvulling zijn bij de behandeling van hypoglykemie; streptozocine en andere cytotoxische geneesmiddelen kunnen de symptomen van de tumor verbeteren door de tumorlast te verminderen.

De behandeling van gastrine-secreterende extracellulaire tumoren is complex. Er moeten pogingen worden gedaan om de tumor te lokaliseren en te verwijderen. Als lokalisatie niet mogelijk is, verlicht een protonpompremmer vaak het beloop van het ulcus. Gezien de beschikbaarheid van deze medicijnen is een gastrectomie uiterst zeldzaam.

Octreotide, een somatostatine-analoog, kan de hormoonsecretie van niet-gastrine-secreterende pancreastumoren blokkeren en wordt goed verdragen, vooral wanneer het om de vier weken als langwerkend preparaat wordt toegediend. Palliatieve behandeling van gemetastaseerde pancreastumoren omvat embolisatie van de leverarterie en interferon A (in combinatie met octreotide).