Nevirapine

Nevirapine is een antiviraal medicijn.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Indicaties Nevirapine

Het wordt gebruikt voor de behandeling van mensen met een HIV-1- infectie (in combinatie met ten minste 2 antiretrovirale geneesmiddelen).

Bovendien wordt het medicijn gebruikt om de overdracht van HIV-1 van een zwangere vrouw op haar kind te voorkomen (bij moeders die geen antiretrovirale therapie hebben gekregen tijdens de bevalling).

[ 6 ], [ 7 ]

Vrijgaveformulier

Het product is verkrijgbaar in tabletten van 0,2 g in polyethyleen flessen van 30 of 60 stuks. De doos bevat 1 fles.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Farmacodynamiek

Nevirapine is een niet-nucleotide stof die revertase van het HIV-1-type remt. Het is direct gekoppeld aan revertase en blokkeert zo de activiteit van polymerasen die afhankelijk zijn van DNA en RNA. Hierdoor vindt vernietiging plaats, waarbij het katalytische deel van het enzym wordt aangetast.

Het geneesmiddel concurreert niet met nucleoside- of matrix-3-fosfaten en remt de activiteit van menselijk DNA-polymerase (types α, β en γ of δ) en HIV-2 reverse transcriptase niet.

Combinatietherapie met didanosine of zidovudine zorgt voor een afname van het aantal virussen in het serum en een toename van het aantal CD4+-cellen.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Farmacokinetiek

Na orale toediening wordt nevirapine met een hoge snelheid (meer dan 90%) geabsorbeerd, zowel bij vrijwilligers als bij hiv-geïnfecteerden. Na een eenmalige dosis van 0,2 g worden de plasma-Cmax-waarden na 4 uur waargenomen en bedragen deze ongeveer 2 ± 0,4 μg/ml (gelijk aan 7,5 μmol). Na een kuur werd een lineaire stijging van de plasma-Cmax-waarden van nevirapine waargenomen in het doseringsbereik van 0,2-0,4 g per dag.

Het innemen van voedsel, antacida en andere medicijnen die een alkalisch bufferelement bevatten (bijvoorbeeld didanosine) heeft geen invloed op de mate waarin het medicijn wordt opgenomen.

Nevirapine is een lipofiele component die vrijwel niet geïoniseerd wordt bij blootstelling aan de fysiologische pH. Bij intraveneuze injectie bij een gezonde volwassene bedraagt de Vd ongeveer 1,21 ± 0,09 l/kg, wat wijst op een goede verdeling van het geneesmiddel in de weefsels. De geneesmiddelconcentraties in het hersenvocht bedragen 45% (± 5%) van de plasmaconcentraties.

Bij plasmaconcentraties binnen het bereik van 1-10 μg/ml wordt de stof voor 60% uit eiwit gesynthetiseerd.

De Cssmin-waarden van het geneesmiddel bedragen circa 4,5±1,9 μg/ml en worden bereikt met een dosis van 0,4 g van de stof per dag.

Metabole processen vinden plaats met behulp van microsomale leverenzymen van het hemoproteïne P450-systeem (voornamelijk CYP3A-iso-enzymen). Hierbij worden verschillende gehydroxyleerde metabole producten gevormd.

Uitscheiding van het geneesmiddel vindt plaats via de nieren (ongeveer 80%) in de vorm van metabolische producten waaraan glucuronzuur is toegevoegd, evenals een klein deel van de stof in onveranderde vorm.

Nevirapine is een element dat microsomale enzymen van het CYP-systeem induceert.

Na orale toediening van 0,2 g tweemaal daags gedurende 0,5-1 maand neemt de schijnbare klaring van het geneesmiddel 1,5-2 keer toe in vergelijking met een enkele dosis van dezelfde dosis. De halfwaardetijd in het terminale stadium neemt af van 45 uur na een enkele dosis tot 25-30 uur na een volledige gebruiksperiode. Deze parameters veranderen door farmacokinetische zelfinductie.

Bij met hiv-1 geïnfecteerde kinderen namen de AUC en Cmax proportioneel toe met toenemende dosis. Zodra de absorptie voltooid was, daalden de plasmaspiegels van nevirapine lineair in de tijd.

De geneesmiddelklaring, omgerekend naar gewicht, toont de maximale waarde bij zuigelingen van 1-2 jaar, waarna deze evenredig afneemt met de rijping van de persoon. De geneesmiddelklaring bij personen jonger dan 8 jaar is de helft van die bij volwassenen. De halfwaardetijd na het bereiken van de Css-waarde is gemiddeld ongeveer 25,9 ± 9,6 uur (in de categorie zuigelingen met hiv-1, met een gemiddelde leeftijd van 11 maanden).

Na langdurig gebruik verandert de halfwaardetijd van het geneesmiddel in de terminale fase afhankelijk van de leeftijd en heeft de volgende indicatoren:

• baby’s van 2-12 maanden – 32 uur;
• kinderen van 1-4 jaar – 21 uur;
• kinderen van 4-8 jaar – 18 uur;
• ouder dan 8 jaar – 28 uur.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Dosering en toediening

Na orale toediening van 0,2 g van het geneesmiddel eenmaal daags door een volwassene gedurende de eerste 2 weken (introductiefase), wordt de dosis verhoogd tot 0,2 g met 2 doses per dag per dag (in combinatie met ten minste 2 antiretrovirale geneesmiddelen).

Kinderen van 2 maanden tot 8 jaar moeten gedurende de eerste 2 weken 4 mg/kg van de stof eenmaal daags innemen, en daarna tweemaal daags 7 mg/kg. Kinderen ouder dan 8 jaar krijgen gedurende de eerste 2 weken 4 mg/kg eenmaal daags voorgeschreven, en daarna tweemaal daags 4 mg/kg.

Mensen van alle leeftijden mogen maximaal 0,4 gram van het medicijn per dag innemen.

Bij personen bij wie tijdens de introductieperiode van 2 weken met het medicijn huiduitslag ontstaat, mag de dosering pas worden verhoogd als de huiduitslag volledig is verdwenen.

Om de overdracht van HIV van een zwangere vrouw op haar kind te voorkomen, is het noodzakelijk om tijdens de bevalling eenmalig 0,2 gram van de stof in te nemen en vervolgens gedurende de volgende 72 uur vanaf de geboorte eenmalig 2 mg/kg van het geneesmiddel oraal aan de pasgeborene toe te dienen.

Bij matige veranderingen in de leverfunctiewaarden (behalve GGT) dient de behandeling met nevirapine te worden gestaakt totdat deze waarden weer op het oorspronkelijke niveau liggen. Daarna wordt het geneesmiddel gebruikt in een dosering van 0,2 g per dag. Een verdere dosisverhoging (0,2 g 2 maal daags) dient zeer voorzichtig te worden uitgevoerd, na een lange periode van monitoring van de toestand van de patiënt. Indien de leverwaarden opnieuw veranderen, dient de behandeling definitief te worden gestaakt.

Bij personen die het geneesmiddel langer dan 7 dagen niet hebben ingenomen, dient de behandeling te worden hervat. Men begint met een dosis van 0,2 g per dag gedurende 2 weken en verhoogt deze vervolgens tot tweemaal dezelfde dosis per dag.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Gebruik Nevirapine tijdens zwangerschap

Er zijn geen adequate klinische tests uitgevoerd naar de veiligheid van het geneesmiddel tijdens de zwangerschap, die strikt gecontroleerd zouden worden. Er zijn aanwijzingen dat de stof gemakkelijk de placenta passeert. Nevirapine mag alleen aan zwangere vrouwen worden voorgeschreven in situaties waarin het waarschijnlijker is dat het de vrouw ten goede komt dan dat het de foetus schaadt.

Het geneesmiddel wordt uitgescheiden in de moedermelk. Als u het tijdens de borstvoeding wilt gebruiken, moet u daarom eerst stoppen met het geven van borstvoeding.

Het middel is veilig en therapeutisch effectief gebleken als profylactisch middel om de overdracht van HIV-1 van een zwangere vrouw op haar kind te voorkomen. Het kan oraal worden toegediend tijdens de bevalling in een enkele dosis van 0,2 g, en in een enkele dosis van 2 mg/kg aan een pasgeborene binnen 72 uur na de geboorte.

Tijdens de behandeling is het noodzakelijk om barrière-anticonceptiemiddelen te gebruiken.

Experimenten met dieren hebben geen teratogene eigenschappen van het geneesmiddel aangetoond. Een afname van de vruchtbaarheid bij vrouwelijke ratten werd aangetoond na gebruik van het geneesmiddel in doses waarbij het actieve bestanddeel in de bloedbaan terechtkomt (deze werden bepaald aan de hand van de AUC-waarde, die ongeveer gelijk is aan de waarde die accumuleert bij toediening van de aanbevolen therapeutische doses van het geneesmiddel).

Contra

Het gebruik van dit medicijn is gecontra-indiceerd indien u er een intolerantie voor heeft.

[ 21 ]

Bijwerkingen Nevirapine

Het innemen van capsules kan leiden tot het ontstaan van een aantal bijwerkingen:

• Aandoeningen van dermatologische aard: erythemateuze maculopapuleuze huiduitslag, waarbij soms jeuk optreedt (meestal op het gezicht, de romp of de ledematen). Vaak verschijnen dergelijke uitslagjes al binnen de eerste 28 dagen van de behandeling;
• Allergische letsels: myalgie of artralgie, koorts en lymfadenopathie kunnen optreden, met de volgende symptomen (eosinofilie, hepatitis of granulocytopenie, evenals nierfunctiestoornissen en manifestaties die wijzen op schade aan andere inwendige organen). Urticaria, anafylactische symptomen, het syndroom van Stevens-Johnson, Quincke-oedeem en TEN (zelden leidend tot de dood) kunnen zich ook ontwikkelen;
• Spijsverteringsstoornissen: een verhoogde GGT-activiteit wordt vaak waargenomen. Een verhoogde activiteit van totaal bilirubine en alkalische fosfatase met AST en ALT kan worden waargenomen, evenals de ontwikkeling van diarree, buikpijn en braken met misselijkheid. Er zijn incidentele meldingen van het optreden van hepatotoxische symptomen in een ernstig stadium of geelzucht;
• symptomen die verband houden met het hematopoëtische systeem: ontwikkeling van granulocytopenie (vaak bij kinderen);
• problemen met het centrale zenuwstelsel: hoofdpijn en een gevoel van extreme vermoeidheid of slaperigheid.

[ 22 ]

Overdose

Tekenen van intoxicatie worden waargenomen bij gebruik van een dagelijkse dosis van 0,8-6 g van het geneesmiddel gedurende 15 dagen. Deze manifesteren zich in de vorm van allergiesymptomen (zoals angio-oedeem, nodulair erytheem en huiduitslag), longinfiltratie, kortdurende duizeligheid, gewichtsverlies, verhoogde transaminasespiegels en de ontwikkeling van algemene malaiseverschijnselen (zoals hoofdpijn, braken, een gevoel van slaperigheid of vermoeidheid, evenals misselijkheid en koorts).

Er is geen tegengif voor het medicijn. Om de klachten te verhelpen, wordt een maagspoeling uitgevoerd, worden enterosorbentia (zoals actieve kool) voorgeschreven en worden symptomatische procedures uitgevoerd.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Interacties met andere geneesmiddelen

Na gelijktijdig gebruik met het geneesmiddel kan er een daling in de plasmaspiegels van hormonale orale anticonceptiva optreden, waardoor hun therapeutische effectiviteit afneemt.

Combinatie van het geneesmiddel met ketoconazol leidt tot een verlaging van de Cmax en AUC van ketoconazol. Tegelijkertijd verhoogt ketoconazol de plasmawaarden van nevirapine met ongeveer 15-28%. Deze geneesmiddelen kunnen daarom niet gelijktijdig worden gebruikt.

Combinatie met cimetidine leidt tot een verhoging van de minimale plasma-Css-waarden van de stof, vergeleken met gebruik zonder cimetidine.

Erythromycine met ketoconazol kan de processen van de vorming van gehydroxyleerde metabole producten van Nevirapine aanzienlijk verzwakken.

Het geneesmiddel beïnvloedt de farmacokinetische eigenschappen van rifampicine niet, maar leidt tegelijkertijd tot een significante verlaging van de AUC- en Cmin-waarden van het geneesmiddel. Gecombineerd gebruik met rifabutine leidt tot een verlaging van de nevirapinewaarden. Momenteel is er te weinig informatie om te bepalen of de dosering van het geneesmiddel moet worden aangepast wanneer het wordt gecombineerd met rifabutine of rifampicine.

Omdat het geneesmiddel de activiteit van de CYP3A- en CYP2B6-iso-enzymen induceert, kan bij combinatie met geneesmiddelen die een actief metabolisme ondergaan met behulp van de bovengenoemde enzymen, een daling van de plasmaspiegels van deze geneesmiddelen worden waargenomen.

Gecombineerd gebruik van het geneesmiddel met geneesmiddelen die sint-janskruid bevatten, kan leiden tot een daling van de nevirapinespiegel onder de voorgeschreven dosering, waardoor het virologische effect van het geneesmiddel verdwijnt en het virus resistent wordt tegen het geneesmiddel. Een dergelijke combinatie van geneesmiddelen dient daarom te worden afgeschaft.

Het medicijn kan de plasmaspiegels van methadon verlagen. Dit komt door de specifieke eigenschappen van het metabolisme van methadon - nevirapine verhoogt het metabolisme van methadon in de lever. Bij mensen die deze medicijnen gelijktijdig gebruikten, zijn gevallen van narcotische ontwenningsverschijnselen gemeld. Daarom is het bij gebruik van een dergelijke combinatie noodzakelijk om de toestand van de patiënt te controleren en de methadondosis tijdig aan te passen.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Opslag condities

Nevirapine dient bewaard te worden bij een temperatuur van maximaal 30°C.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Houdbaarheid

Nevirapine mag binnen 36 maanden na de datum van afgifte van het geneesmiddel worden gebruikt.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Analogen

Een analoog van het therapeutische medicijn is het medicijn Viramun.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]

Beoordelingen

Nevirapine wordt beschouwd als een effectief medicijn dat zijn therapeutische functie volledig vervult. Mensen die de aanbevelingen van de arts strikt opvolgen, ervaren geen negatieve symptomen en verdragen het medicijn goed.

Volgens artsen is de ernstigste negatieve eigenschap van het medicijn dat het de lever beschadigt. Daarom moet de patiënt zich tijdens de behandeling regelmatig laten onderzoeken en testen. Deze instructies moeten strikt worden opgevolgd om ernstige gevolgen te voorkomen.